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酶活性降低引起的遗传性酶病

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1.酶活性降低的原因基因突变引起酶活性降低的可能原因包括:①结构基因突变;其结果致使酶动力学特性改变(表现为酶与底物亲和力降低,与抑制物的亲和力增高)和酶的稳定性降低(表现为酶降解速率加快);②调节基因突变:酶合成速率减慢;③影响翻译后修饰和加工。

典型代谢途径示意图


图表-21 典型代谢途径示意图

S1:底物;S2、S3:中间产物; P:终产物;E1-2、E2-3:不同代谢环节的酶;

E3-P:形成终产物的酶;E6-7:旁路代谢的酶;S6、S7:

旁路代谢产物;---旁路代谢途径;---反馈抑制

2,酶活性降低的发病机理 人类体内一般代射过程如图4-21所示:代谢底物(S1)进入细胞后,底物(S1)在一系列酶(E+1-2。E2-3,E3-P)催化下经过一系列中间产物(S2、S3),最后形成代谢终产物(P),同时代谢产物(P)可对一定的酶(如E1-2酶)起反馈抑制作用。另外,在正常代谢过程中还可能存在代谢旁路(S2→S6→S7……)。当控制酶蛋白合成的基因发生突变时,正常代谢受阻,可能通过不同发病环节引起不良后果。

(1)酶缺乏致代谢中间产物堆积和排出引起的疾病:当E2-3缺乏时,中间产物S2不能转变为S3,它在血和尿中的浓度增加,如果中间产物是无毒的,可由肾排出或通过其它方式降解,则不会严重危害人体。如尿黑酸尿平患者,因酪氨酸代谢中间产物(尿黑酸)堆积,可大量由尿排出,对人体无影响。但如果中间产物具有毒性,则将会引起症状。

半乳糖血症可作为实例,半乳糖血症(galactosemia)表现为婴儿哺乳后呕吐、腹泻,对乳类不能耐受,继而出现肝硬化、白内障、智力发育不全等症状。乳类含有乳糖,它经消化道乳糖酶分解产生葡萄糖及半乳糖,半乳糖通过一系列酶促反应产生葡萄糖而被组织利用(图4-22)。

半乳糖代谢途径


图4-22 半乳糖代谢途径(虚线表示年长以后才发展起来的代偿途径)

①半乳糖激酶;②半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶;③半乳糖尿苷-2-磷酸-4-异构酶;④磷酸葡萄糖变位酶;⑤-磷酸尿苷半乳糖(或葡萄糖)焦磷酸化酶;⑥醛糖还原酶

典型的半乳糖血症患者由于半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶(galactose-1-phosphate uridy1 transferase,简称转移酶)缺乏(图4-22②),致使半乳糖-1-磷酸(Gal-1-P)及半乳糖积聚在血中,部分随尿排出。Gal-1-P在肝的积聚可引起肝功能损害,甚至肝硬化;在脑的积聚引起智力障碍;血中半乳糖升高可使葡萄糖释出减少,出现低血糖症。半乳糖在醛糖还原酶作用下产生半乳糖,能改变晶状的渗透压,使水分进入,影响晶状体代谢而致白内障。

患者都是隐性纯合子(gg),杂合子表型正常,转移酶活性约为50%,活性低于10%可出现典型症状。

另一类半乳糖血症为半乳糖激酶(galactokinase)缺乏所引起,症状较轻,主要表现为青年型白内障,血中半乳糖增高,但无肝及脑损害。

转移酶基因(GALL)定位于9p13,半乳糖激酶基因(GALK)定位于17q21-q22。两病均为常染色体隐性遗传。

(2)酶缺乏致代谢底物堆积引起的疾病:当一系列生化反应可逆时,一处的阻断常导致代谢底物(S1)贮积。贮积的物质如果溶解度高,则在血和尿中浓度增高;若溶解度低时,则在组织中贮积引起疾病。

糖原贮积症(glycogenstorage liseaee,GSD)是一组由糖原合成和降解酶缺陷引起的疾病,至少有12种类型。糖原贮积症主要累及肝或肌肉,但有的也可伴有心、肾和神经系统的损害。不同类型之间其严重性和预后都不全相同。例如,von Girke病(Ⅰ型)症状非常严重,而Hers病(Ⅵ型)较轻。此类疾病发病机理可用von Gierke病为例说明。本病是由于肝内葡萄糖6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase,G6Pase)缺乏引起。肝糖原在一系列酶的作用下生成葡萄糖,这个反应的各个步骤都是可逆的,其主要步骤如下:

肝糖原在一系列酶的作用下生成葡萄糖的步骤


患者由于G6Pase缺乏,所以G6P不能转变为葡萄糖供组织利用,通过可逆反应而合成过多的肝糖原,引起患儿肝肿大。当不进食时极易发生低血糖。由于动用脂肪可以出现酮血症。G6P通过无氧酵解,生成大量乳酸,导致酸中毒。所以患者的肝大伴低血糖,发育不良,消瘦,身体矮小,常有出血倾向。肝活检见糖原含量增加。

本病呈染色体隐性遗传。患者G6P酶完全缺乏,多数患者父母表型正常,但G6P酶活性为中间值。同胞中可出现患者。

(3)酶缺乏致代谢终产物缺乏引起的疾病:这是一类由E2-3酶缺乏,致所有产物(包括终产物P)缺乏引起的疾病.白化病就是实例.白化病(albinism)分全身型及局部型.全身型常见,患者皮肤呈白色,毛发银白或淡黄色,虹膜及瞳孔呈淡红色,视网膜无色素,羞明,眼球震颤等,本病发病率约1/10000-1/20000,呈常染色体隐性遗传.

正常人黑色素由黑素细胞合成,这些细胞中有特殊的细胞器-黑素小体(melanosome),其中有含铜的酚氧化酶,即酪氨酸酶(tyrosinase),它可将酪氨酸转变成黑色素(图4-23).白化病人有黑素细胞,但酪氨酸酶缺乏,使黑色素不能形成,病人因缺黑色素而白化.白化病存在遗传异质性.已知白化病至少有7种不同类型.酪氨酸酶基因(TYR)定位于11q14-q22.

属于此类的例子尚有遗传性甲状腺肿,它是由于偶联酶、脱碘酶或碘过氧化酶缺乏导致甲状腺素生成减少引起的,患者身材矮小,智力低下,面貌丑陋.

(4)酶缺乏致旁路产物增多引起的疾病:当酶的缺乏导致主要代谢途径受阻断时,过量的前体物S2通过另一旁路代谢引起某些副产物的堆积.如果增多的旁路产物是无毒的,则可排出体外不致危害人体,但如果旁路产物或其分解产物有毒,则可危害机体引起疾病.

苯现氨酸代谢及有关的遗传性酶病的发病机理


图4-23 苯现氨酸代谢及有关的遗传性酶病的发病机理

苯酮尿症(phenylketouria,PKU)可作为实例。本病以智能发育不全为主要特征,呈常染色体隐性遗传,群体发病率约1/16000,由苯丙氨酸羟化酶(phenylalaninehydroxylase,PAH)遗传性缺乏引起。现已知苯丙氨酸羟化酶基因定位于12q24.1,此基因全长约90kb,含13个外显子,在中国人中已发现10余种点突变,这是造成酶活性缺乏的原因。

典型PKU患儿出生时,外貌正常,约至3-4个月时,渐出现智能发育不全,患儿步伐小,姿似猿猴,肌张力增高,易激动,甚至惊厥,90%以上患者毛发发黄,肤白,甚至虹膜呈黄色(白种人呈蓝色)。此外,患儿尿和汗有一种特殊的腐臭。

正常人苯丙氨酸在体内主要通过PAH的作用转变成为酪氨酸,继而生成黑色素(图4-23)。PAH主要存在于肝中,它的作用需要辅因子四氢生物蝶啶(BH4),如果PAH缺乏(活性<1/10)可阻断苯丙氨酸转化为酪氨酸,即产生典型的苯酮尿症。酶活性部分缺乏,可导致轻度高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia)。

典型PKU患者,由于肝内PAH几乎完全缺如,致血清苯丙氨酸增高(正常人1-3mg%,患者可达50-100mg%)。过多的苯丙氨酸通过转氨酶作用生成苯丙酮酸,再经氧化.脱羧产生苯乳酸.苯乙酸等异常产物,由尿和汗液排出,致患儿的尿和汗呈特殊的腐臭。可能由于旁路产物抑制了脑组织内L-谷氨酸羧酶,使谷氨酸脱羧基生成γ-氨基丁酸减少,而后者对脑细胞的发育及功能起重要作用。也有人认为苯现氨酸和旁路产物可影响5-羟色胺的生成,而影响脑功能。由于正常产物酪氨酸是黑色素前体,所以酪酸不足加之旁路产物可以抑制酷氨酸酶,使患者皮肤毛发及眼血管膜色素减少,因而色泽都较浅。

(5)酶缺乏致反馈抑制减弱引起的疾病:有些代谢过程中,某些代谢产物对整个反应过程具有反馈调节作用。因此,某种酶的遗传性缺陷,使该代谢产物减少,致反馈调节功能失调。自毁容貌综合征可作为实例。处毁容貌综合征亦称Lesch-Nyhan综合征(Lesch-Nyhan syndrome,LNS),是由于遗传性次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransferase,HGPRT)缺乏所引起。本病的特征是智力发育不全、舞蹈样动作和强迫性自残行为,并伴有高尿酸血症、尿酸尿、血尿、尿道结石和痛风。患者可活至20余岁,多死于感染和肾功能衰竭。

LNS呈X连锁隐性遗传,患者均为男性(半合子)。现知HGPRT定位于Xp26-q27.2,其发病率约为1/380000。

正常时,HGPRT的功能是将次黄嘌呤转变为次黄苷酸(((即IMP,肌苷酸),将鸟嘌呤转为鸟苷酸(GMP),鸟苷酸及腺苷酸可以反馈抑制磷酸核糖焦磷酸(PRRR)合成1-氨基-5-磷酸核糖,从而控制IMP的自发合成速度(图4-24)。这一过程,HGPRT的催化起到反馈抑制作用。当HGPRT缺乏时,这一反馈抑制作用减弱或消失,IMP和GMP生成量大为减少,嘌呤合成速度就大大增快,致使患者体液内的尿酸浓度增高,出现高尿酸血症和尿酸尿。经典型患者无HGPRT活性。酶仅部分缺乏时,患者往往出现痛风而无LNS症状。

HGPRT缺乏导致Lesch-Nyhan综合征


图4-24 HGPRT缺乏导致Lesch-Nyhan综合征

5-PR-1-amine:-1氨基-5-磷酸核糖;PRPP-Sym:磷酸核糖焦磷酸全盛酶;虚线:反馈抑制

(6)维生素依赖性遗传病:这是由于基因突变改变了某种酶蛋白,使之与辅酶的相互作用受到损害引起该酶活性降低。这类辅酶多数为维生素,故称为维生素反应性遗传病(vitam-in-responsive hereditary disorders)。例如,在体内,吡多醇-5-磷酸(PLP)是维生素B6的活性形式,它是多种酶蛋白的一种辅酶,因此,某些酶蛋白基因的突变能引起多种遗传性代谢病(图4-25)。例如谷氨酸脱羧酶基因的突变致使酶蛋白和PLP的相互作用受损,将导致γ-氨基丁酸缺乏和痉挛。胱硫醚合成酶基因突变使酶蛋白与PLP的结合部位发生改变而导致胱硫醚尿症。胱硫醚合成酶的缺乏可导致同型胱氨酸尿症。

吡多醇-5-磷酸(PLP)作为多种酶的辅酶形式示意图


图4-25 吡多醇-5-磷酸(PLP)作为多种酶的辅酶形式示意图

(7)多种酶缺陷引起的疾病:有些遗传性代谢缺陷,在某一患者不只一种酶缺陷。例如先天性蔗糖不耐受症(congenital sucrose intolerance),患者其异麦芽糖酶和蔗糖酶都缺乏,而枫糖尿症(maple syrup urine disease)病人体内则同时缺乏缬氨酸脱羧酶.亮氨酸脱羧酥酶和异亮氨酸脱羧酶。这种现象可作如下解释:①有缺陷的几种酶均有一条共用的多肽链,当编码这条多肽链的结构基因发生突变时,就会使凡含有这条共同多肽链的各种酶蛋白结构改变而失活;②由于一个酶,致使由这种催化生成的代谢物缺乏,因此由它诱导的各种酶也相应缺乏;③由于一个调控基因发生突变,关闭了邻近几个结构基因,使这些结构基因控制的酶不能产生。

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