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苯氧酸类

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氯贝特(氯贝丁酯,clofibrate)又名安妥明(atromid-s)是最早应用的苯氧酸(fibric acid)衍化物,降脂作用明显,但不良反应多而严重。新的苯氧酸类药效强毒性低,有吉非贝齐(gemfibrozil),苯扎贝特(bezafibrate)、非诺贝特(fenofibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)等。

【药理作用】口服后,能明显降低病人血浆TG、VLDL、IDL含量,而使HDL升高。对LDL作用与患者血浆中TG水平有关。对单纯高甘油三酯血症患者的LDL无影响,但对单纯高胆固醇血症患者的LDL可下降15%。此外,本类药物也有抗血小板聚集、抗凝血和降低血浆粘度,增加纤溶酶活性等作用。

降低血浆TG、VLDL、IDL作用与增加脂蛋白脂酶活性,促进TG代谢有关,也与减少VLDL在肝脏中合成与分泌有关。升高HDL作用是降低VLDL的结果。正常时VLDL中的甘油三酯与HDL中的胆固醇酯有相互交换作用。VLDL减少,使交换减弱,胆固醇酯留于HDL中,使HDL升高。

【体内过程】口服吸收迅速而完全,数小时即达血药浓度高峰,水解后放出有活性的酸基,能与血浆蛋白结合。部分有肝肠循环,主要以葡萄糖醛酸结合物形式从肾脏排出。

【临床应用】本类药物以降TG、VLDL及IDL为主,所以临床应用于Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高血脂症。尤其对家族性Ⅲ型高血脂症效果更好。也可用于消退黄色瘤。对HDL-c下降的轻度高胆固醇血症也有较好疗效。

【不良反应】苯氧酸类药物不良反应较轻。有轻度腹痛、腹泻、恶心等胃肠道反应。偶有皮疹、脱发、视物模糊、血象异常等。

HMG-CoA还原酶抑制剂

HMG-CoA(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A,3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A)还原酶抑制剂最早是从霉菌培养液中提取,有美伐他汀(mevastatin)、乐伐他汀(lovastatin)、以后又有美伐他汀的羟基化、甲基化衍生物普伐他汀(pravastatin)、塞伐他汀(simvastatin)。美伐他汀药效弱而不良反应多,未用于临床。

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【药理作用】能明显降低血浆TC和LDL-c.患者每天服用本类药物10~40mg,血浆TC与LDL-c可下降20%~40%。如与胆汁酸结合树脂合用,作用更强,也使VLDL明显下降,对TG作用较弱,可使HDL-c上升。能抑制肝脏合成胆固醇的限速酶HMG-CoA还原酶活性,从而阻断HMG-CoA向甲基二羟戊酸转化,使肝内胆固醇合成减少。由于肝内胆固醇含量下降,可解除对LDL受体基因抑制,使LDL受体合成增加,从而使血浆中LDL、IDL大量被摄入肝脏,使血浆LDL-c、IDL-c降低,由于肝脏胆固醇减少,使VLDL合成减少。降LDL-c作用以乐伐他汀最强,普伐他汀最弱。

【体内过程】乐伐他汀和塞伐他汀口服后在肝脏将内酯环打开才转化成活性物质。用药后1.3~2.4小时血药浓度达到高峰。原药和代谢活性物质与血浆蛋白结合率为95%左右。大部分药物分布于肝脏,随胆汁排出。

【临床应用】对原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、Ⅲ型高脂蛋白血症,以及糖尿病性、肾性高脂血症均为首选药物。对纯合子家族性高胆固醇血症无降低LDL-c功效,但可使VLDL下降。

【不良反应】本类药物不良反应轻。约10%患者有轻度胃肠症状、头痛或皮疹。少数患者有血清转氨酶、碱性磷酸酶、肌磷酸激酶升高和肌肉触痛。超大剂量乐伐他汀可引起狗白内障,临床应用尚未发现,但应注意。

表25-2 常用调血脂药对血脂水平的影响

药 物 剂量(日) 效应
TC LDL-c TG HDL-c
胆汁酸结合树脂 24~30g ↓20% ↓20%~25% 无或↑ ↑3%~5%
烟酸 4g ↓25% ↓25% ↓20%~50% ↑15%~30%
吉非贝齐 1200mg ↓15% ↓10%~15% ↓20%~50% ↑20%
HMC-CoA还原酶抑制剂 10~40mg ↓15%~30% ↓20%~40% ↓10%~25% ↑2%~12%

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