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外周血中泌乳素(prolactin, PRL)水平高于880~1 000 mIU/L或30g/L(即30ng/ml) 时称为高泌乳素血症(hyperprolactinemia )。多数合并继发闭经或偶见原发闭经与泌乳及高泌乳素血症者称为闭经泌乳综合征,是临床常见的一类特异的闭经患者。

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PRL的合成、分泌与调节 编辑本段回目录

垂体前叶的泌乳素细胞(lactotroph)是合成与分泌PRL的细胞。人的垂体泌乳素细胞占垂体细胞总数的40~50%,且主要聚集在腺垂体的后侧翼。在妊娠晚期,垂体比正常增大二倍,主要是泌乳素细胞增大及数目增多,准备产后泌乳。人泌乳素(hPRL)基因位于第六对染色体上。蜕膜细胞也能合成PRL(human placental lactogen,hPL)羊水中含大量PRL,在妊娠中期第17~25周之间达峰值。蜕膜化的子宫内膜也能合成PRL。
PRL的分泌受神经内分泌调节。吸吮引起PRL分泌是一种典型的神经内分泌反射。垂体PRL的合成和释放是在一种复杂的下丘脑双重调节系统之下,涉及抑制PRL的抑制因子(prolactin inhibiting factor,PIF)及剌激PRL的释放因子(prolactin releasing factors,PRF)。泌乳素细胞分泌PRL的调节主要受下丘脑传入垂体的抑制(PIF)和剌激(PRF)之间的平衡以及周围激素的控制。平时是在抑制状态下保持正常泌乳素水平,当解除抑制时,泌乳素即升高,或分泌增多时出现高泌乳素血症。

  (一)泌乳素抑制因子    
1. PRL的合成与分泌主要受PIF控制。下丘脑多巴胺(dopamine,DA)作为主要的PIF。
2. PRL分泌增加即能抑制PRL释放,这种反馈调节是专一的。
3. r-氨基丁酸(r-aminobutyric acid,GABA): 垂体泌乳素细胞存在特异的GABA受体。许多事实证明GABA抑制PRL分泌,但GABA抑制PRL的作用远不如DA。
  (二)泌乳素释放因子(PRF)
1. 促甲状腺激素释放激素(thyrotropin releasing hormone,TRH)
2. 血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide ,VIP)与催产素(oxytocin)  
3. 血管紧张素II(angiotensin II,AII)
4. 神经递质亦剌激PRL释放如①血清素(serotonin,5羟色胺)②内源性类阿片物质(endogenous opioids)③组胺(histamine)
5. 短环路反馈控制(自动调节)
6. PRL释放的旁分泌与自分泌控制
7. 其他激素
(1) 糖皮质激素: 地塞米松抑制PRL基因转录。糖皮质激素对PRL分泌呈负调节,干扰糖皮质激素受体的DNA结合区从而减少PRL基因转录。糖皮质激素的这种作用可以部分解释伴有的肾上腺皮质机能亢进功能状态下的低泌乳素血症。
(2) 维生素D:慢性肾衰出现的高泌乳素血症可用维生素D3治疗。
(3) 雌激素: 雌激素能促进垂体合成并释放PRL。呈剂量-时间依赖关系。
(4) 孕激素: 通过诱导GnRH释放影响泌乳素。
三、 生理情况下的PRL分泌
    PRL呈脉冲式分泌,有昼夜变化,一天内以上午9点到11点的血浓度最低。人的PRL代谢廓清率与体表面积有关,平均为40~50ml/min.m2,无性别差异。每天PRL分泌量约350g,半衰期50~60分钟。
PRL是控制乳汁分泌的主要激素。乳汁产生与多种激素有关,在生长激素与皮质激素的协同作用下,雌激素促使乳腺腺管发育,而乳腺腺泡的发育则有赖雌、孕激素与PRL。乳蛋白(酪蛋白与乳白蛋白)与脂肪的合成主要由PRL调节,生长激素、胰岛素及皮质醇起促进作用。产后三个月,PRL水平降至正常值上限。而吸吮乳头可剌激PRL(分子量23 000)周期性释放以维持泌乳,并为下一次哺乳作准备。

高泌乳素血症病因编辑本段回目录

    高泌乳素血症的发病原因多种多样,范围较广,可分为病理性、药理性和特发性三类。
一、 病理性
 (一)下丘脑疾病
1.肿瘤:颅咽管瘤、第三脑室肿瘤、神经胶质瘤、转移性瘤等
2.浸润性疾病:结节病、结核、组织细胞增多病X
3.颅脑放射治疗后
4.假孕(功能性)
 (二)垂体疾病
1. 垂体泌乳素瘤:微腺瘤、大腺瘤及混合性腺瘤
2. 其他垂体肿瘤:无功能腺瘤、GH瘤、ACTH瘤、脑膜瘤、转移瘤
3. 可能引起垂体柄门脉阻断的其他病:手术或外伤性垂体柄切断、空蝶鞍综合征、结节      病,肉芽肿性、浸润性和炎性病变
 (三)系统性疾病:原发性甲状腺功能减退症、慢性肾衰、肝硬化及乳腺病
 (四)异位分泌:支气管癌、肾上腺样瘤
 (五)神经原性:带状疱疹神经炎、胸壁损伤、乳腺或上腹部手术
二、 药物性
任何干扰DA合成、代谢、重吸收或阻断DA与受体相结合的药物均可使PRL分泌增多。抗精神病药物可阻断垂体泌乳素细胞的DA受体,抑制DA对PRL释放的抑制。用抗精神病药物治疗一周后,PRL即可升高,但停止治疗后,PRL在2~3天内即恢复正常。长期应用镇静药氯丙嗪、酚塞嗪、奋乃静及止吐剂灭吐灵等,可使下丘脑DA含量降低,导致PRL分泌、释放增多。胃动力药吗丁啉是较强的DA受体拮抗剂。抗高血压药利血平,-甲基多巴可消耗神经组织中的DA,使PRL升高。患者在应用上述药物及类似药物时,发生泌乳是比较常见的并发症。
雌激素能促进垂体合成与释放PRL。口服避孕药能否导致高泌乳素血症与泌乳的问题,文献中意见不一,可能与应用时间长短有关。一般认为口服避孕药中雌激素含量较低,不影响PRL水平。
1. 直接作用于垂体泌乳素细胞:雌激素
2. 神经安定、抑制性药物及抗抑郁药:氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇、丙咪嗪等
3. DA受体或H2受体阻断剂:吩噻嗪类、氟哌丁苯、灭吐灵、哌双咪酮、西米替丁等
4. 中枢神经系统DA消耗剂:利血平、甲基多巴、单胺氧化酶抑制剂
5. 抑制DA代谢:阿片制剂
三、特发性
指血中PRL升高而未发现垂体或中枢神经系统病变及其他原因,而患者有泌乳、月经稀少或闭经等症状。有些患者可发生短暂性高PRL血症。如:甲状腺功能低减、肾功能衰竭、异位分泌、胸壁疾病或乳腺慢性剌激亦均可有短暂性高泌乳素血症。
    又如多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)患者约30%伴有高泌乳素血症,可能由长期持续的雌激素水平剌激垂体泌乳素细胞分泌PRL。
短暂性高泌乳素血症:短暂性高泌乳素血症是最轻型的高泌乳素血症,可使黄体功能不全而导致不育。患者的基础PRL水平较高且有夜间一过性高泌乳素血症。可能因中枢下丘脑-垂体或周围乳房及卵巢的受体对PRL的敏感性增强。生理水平的PRL对正常的黄体功能是必须的,而过高的PRL抑制了孕酮与雌二醇的合成。若血清PRL超过100ng/ml,则卵泡将闭锁。
特发性高泌乳素血症:特发性高泌乳素血症指血中PRL升高而未发现垂体或中枢神经系统病变,也未发现PRL分泌增加的其他原因,而患者可有泌乳、月经稀发或闭经等症状。有报道特发性高泌乳素血症约占高泌乳素血症患者总数三分之一以上,长期随诊结果,1/3患者自然恢复,约10~15%在2~6年内发展为垂体微腺瘤。引起特发性高泌乳素血症的另一原因是PRL分子的异型结构。

高泌乳素血症对下丘脑-垂体-卵巢轴功能的影响编辑本段回目录

    目前认为高泌乳素血症可能通过中枢及周围两种调节机制干扰卵巢功能。垂体泌乳素细胞分泌PRL增加,可直接作用于泌乳素细胞或间接通过垂体至下丘脑的短反馈,剌激下丘脑分泌DA而抑制PRL的自身分泌。过多内源性DA抑制下丘脑GnRH的分泌,并激活-内啡肽神经元活性,从而减少GnRH的合成,减弱或消除GnRH的脉冲分泌,使垂体促性腺激素低下,影响了卵泡发育与雌激素分泌,使雌激素的正反馈作用消失,引起无排卵与闭经。
    过高的PRL水平直接作用于卵巢局部的PRL受体,减弱或阻断卵巢对GnRH的反应。不能形成排卵前的雌激素及LH峰,并抑制FSH诱导的雌激素生成及LH诱导的孕激素生成。因此高水平的PRL直接抑制卵泡发育成熟与排卵以及黄素化的颗粒细胞分泌孕酮。服用溴隐亭后,随着血PRL的正常化,卵巢内E2生成增多。垂体对雌激素的正反馈调节反应正常,出现LH峰,恢复了排卵与生育功能。

高泌乳素血症的临床诊断编辑本段回目录

一、 临床表现
  (一)病史
    应认真询问有关高PRL血症的症状如月经异常、泌乳发生的时间,有无不孕及其年限,分娩哺乳史及停止哺乳的时间,发病前有无服用有关药物如氯丙嗪、利血平、马丁啉、避孕药等以及服药的持续时间,有无甲状腺、肾、胸壁、乳房等疾患,工作环境情况,有无头痛、视力改变等症状。
  (二)临床症状
1. 月经失调:包括从月经频发到月经稀少以至于闭经等各种类型的月经失调,其中以闭经为多见。
2. 不育:异常升高的PRL抑制了排卵,轻度升高的PRL可因黄体功能不足而引起流产。
3. 低雌激素状态:由于卵巢功能受抑制,出现潮热、出汗等血管舒缩症状,乳房缩小,阴道干,性功能低下等改变。
4. 泌乳:乳量多少不一。垂体PRL瘤患者血PRL水平升高超过200μg/L者多有泌乳。约半数妇女有升高的PRL,主诉泌乳,半数通过检查方始发现。肿瘤压迫症状:高PRL血症若系下丘脑或垂体肿瘤引起者,可因肿瘤大小而出现不同压迫症状,如头痛,视力下降,激素分泌过度或减低而出现相应的内分泌失调表现。
5. 其他:约20%~30%的高PRL病人伴有多毛,痤疮,可能因PRL剌激肾上腺分泌去氢表雄酮及其硫酸盐所致。少数患者尚可有肥胖。
  (三)体检
    每个妇科内分泌患者检查时应常规挤压乳房。应注意乳房发育情况、有无泌乳、泌乳来自单侧乳房或双侧乳房、乳汁性状及泌乳量。检查泌乳情况时,最好让患者坐位,医生站在患者后面,从乳房根部至乳头向前挤压,观察有无乳汁流出,然后将挤出的液体滴在玻片上,盖上盖玻片,在低倍镜下观察,如见到大小不等的脂肪滴即可诊断泌乳。从乳头排出的清水或黄色液体不作为泌乳。血性分泌物应转乳腺科除外肿瘤或恶变。
    盆腔检查时,要注意生殖器发育,有无萎缩改变或盆腔肿块。
    全身体检要观察视力情况、面貌和肢端有无异常、有无肥胖、高血压、多毛,有无胸壁病变等。
二、 辅助检查
  (一)血PRL水平测定
    采血时间应在上午9~11时,并应在禁食及安静状态下进行。如患者月经较规则,则应在早期卵泡期采血。若血PRL值50ng/L,垂体PRL微腺瘤发生率约25%;当大于200ng/L时,垂体PRL瘤的可能性很大。
  (二)筛选测定
当怀疑有其他种类垂体瘤时,尚需测定生长激素、皮质醇、FSH、LH、TSH等,以排除分泌TSH及促性腺激素的垂体肿瘤、肢端肥大、柯兴综合征等。
  (三)影像学检查
    高分辨CT扫描或磁共振图显像(MRI)已能将3mm的微小腺瘤诊察出来。
  (四)视野检查
    在大腺瘤存在时应作视野检查,目前垂体腺瘤多能早期诊断,故不列为常规。
三、 鉴别诊断
需区分属功能性或有垂体或其它肿瘤。应排除哺乳、应激、药物、胸壁剌激、甲状腺功能低下、肾功衰竭、异位分泌瘤、多囊卵巢综合征等引起的高PRL血症。若为垂体肿瘤,需明确分泌PRL或其他激素肿瘤。了解肿瘤大小、有无空泡蝶鞍及其他颅内病变。对特发性高PRL血症患者要长期随访,其中一部分PRL轻度增高的患者可自然恢复,少数有发展为垂体瘤的可能。

高泌乳素血症的治疗编辑本段回目录

对高PRL血症的治疗要根据患者有无垂体肿瘤、是否渴望生育等综合考虑。来妇科内分泌治疗的高泌乳素血症患者以特发性高PRL血症及垂体PRL瘤为多见。垂体泌乳素瘤分大腺瘤>1cm,小腺瘤<1cm,大腺瘤可用药物治疗或有压迫症状者需考虑手术治疗,小腺瘤可用药物治疗,药物降低泌乳素水平后,卵巢雌激素分泌增多即能恢复月经,降低泌乳素水平后若仍不恢复排卵月经,可加用促排卵药物如克罗米芬,不育患者若除高PRL外,无其他不育原因,药物治疗不育疗效可达90%以上,在治疗无排卵不育中疗效最好。
一、药物治疗
(一) 溴隐亭(Bromocriptine,CB154)
    为首选药物,此药可使垂体PRL瘤缩小,使PRL水平降低,缓解临床症状;治疗高PRL血症引起的不育、性功能减退;抑制产后泌乳。从1.25mg/d开始,随晚餐同服,以后逐渐增加剂量,一般每3天增加1.25mg,根据患者病情增至2.5mg/日 3次随餐服用。逐渐增加可避免因副反应而不能坚持用药。副反应常见于开始用药时,约有5%患者对药物难于耐受而出现恶心、呕吐、腹疼等胃肠道反应,剂量较大时可有眩晕、体位性低血压、头痛、瞌睡与便秘等反应。对不能耐受口服药物的患者,可阴道给药,每晚置入阴道2.5mg一片即可,对精子活动无影响,且可避免胃肠道副作用。
  (二)诺果宁(Quinagolide 或CV205-502)
    对PRL的抑制比溴隐亭强35倍以上,且副作用少而轻微。最初3天,25μg/d,以后50μg/d,第7天起75μg/d,然后根据需要逐渐加量,维持量一般为75~150 μg/d ,少数患者可增至1mg/d。每天只需给药一次,睡前顿服。
  (三)甲磺酸硫丙麦角林(Pergolide mesylate)
    最初剂量25μg,晚上服,对微腺瘤,剂量为75μg/d,大腺可增至75μg~150μg/d。本品为治疗帕金森氏病的辅助药物。
  (四)Cabergoline
    目前我国尚无该药供应。高PRL血症患者,每周给药1~2次,每次0.5~2mg。在产后第1天,口服1mg即可抑制泌乳。
  (五)维生素B6
      维生素B6在下丘脑-L多巴转化为多巴胺中起辅酶作用,增加了中枢对PRL的抑制。有报道用量为300mg~600mg/d,分3次口服。
二、手术治疗
手术的适应症是对药物不能耐受或耐药的垂体大腺瘤或肿瘤生长迅速、出现明显压迫症状如视野异常、剧烈头痛、呕吐等,而药物控制不理想者。
三、 放射治疗
放射治疗作为一种补充疗法,适用于对药物治疗效果不满意或经手术治疗后PRL不能下降至正常水平而有残余的瘤组织时或因其他原因不宜手术或拒绝手术的患者。
四、 定期观察
对无垂体影像学异常的高PRL血症患者,且不要求妊娠者,可密切随访。定期检查血PRL水平及CT或MRI。
五、 关于合并妊娠
合并妊娠的垂体腺瘤患者,在妊娠后停药并密切观察,以免使胎儿受药物影响。由于妊娠期PRL生理性升高,妊娠期间测定PRL水平不能作为垂体腺瘤生长的指标。垂体微腺瘤患者治疗妊娠后亦需严密观察。微腺瘤可重新开始溴隐亭治疗,一般均能顺利分娩;大腺瘤患者需住院严密观察,若肿瘤增大,出现压迫症状如出现头痛、视力损害等,需与神经外科协同商议或随时手术处理。                        

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