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绒毛膜癌(choriocarcinoma),简称绒癌,是一种高度恶性的滋养细胞肿瘤。其特点是滋养细胞失去了原来绒毛或葡萄胎的结构,散在地侵入子宫肌层,不仅造成局部严重破坏,并可转移至全身其他部位。绝大多数绒癌继发于正常或不正常的妊娠之后,称为“妊娠性绒癌”,主要发生于育龄妇女,是由妊娠滋养细胞恶变所致。少数绒癌发生于未婚或绝经后妇女,甚至男性,此类常和卵巢或睾丸恶性肿瘤(如内胚窦瘤、未成熟畸胎瘤等)同时存在,称为“非妊娠性绒癌”或“原发绒癌”。本节主要叙述妊娠性绒癌。

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流行病学及发病机制编辑本段回目录

绒癌在欧美发病率极为罕见,一般认为每15万次分娩中有一次发病。而在我国及东南亚国家发病率较高,大多数妊娠性绒癌继发于葡萄胎后,研究报道,其先行妊娠为葡萄胎者占57%,继发于流产者占17%,发生于正常妊娠后者占26%,亦有极个别继发于异位妊娠后。
绒癌的发病机制尚不十分清楚。因恶性细胞常有染色体的变异,绒癌的核型分析也多有变异。这些异常包括染色体数目变异、染色体结构部分缺失、插入或重排等。应用限制性片段长度多态性(restriction fragment length polimorphism, RFLP)DNA分析有助于阐明绒癌的发病机制,同时也能区别妊娠性与非妊娠性绒癌。应用RFLP技术,来源于葡萄胎的绒癌仅含有父源性DNA,而来源于正常妊娠的绒癌则含有父源和母源两者的DNA,当只含有母源性DNA时,则可认为是非妊娠性绒癌或原发绒癌。

病理特点编辑本段回目录


绒癌为滋养细胞高度增生并大片侵犯子宫肌层和血管,伴有明显和广泛的出血坏死,常伴有远处转移。显微镜下不见绒毛结构或阴影。

临床表现编辑本段回目录

  (一)前次妊娠史
绒癌可继发于正常或不正常妊娠之后,故前次妊娠史可为葡萄胎、流产、足月产或异位妊娠。前次妊娠后至发病的间隔时间不定,有的妊娠开始即可发生绒癌,无间隔期,亦有报道间隔长达18年者。
  (二)临床症状和体征
常见症状为葡萄胎、流产或足月产后出现阴道持续不规则出血、有时也可出现一段时间正常月经后再闭经,然后发生阴道出血。绒癌出现远处转移后,则因转移部位不同而发生不同的症状,阴道转移瘤破裂可发生阴道大出血;肺转移时,可出现咯血、胸痛及憋气等症状;脑转移时可出现头痛、呕吐、抽搐、偏瘫甚至昏迷等。长期阴道出血者可严重贫血,肿瘤在体内的破坏行为及大量的消耗,使患者极度衰弱,出现恶病质。
妇科检查时可发现阴道有暗红色分泌物,子宫增大,柔软,形状不规则,有时可发现宫旁两侧子宫动脉有明显搏动,并可触及像猫喘样的血流漩涡感,这一征象反映宫旁组织内有转移瘤或动静脉瘘的形成。

诊断要点编辑本段回目录

  (一)凡属产后、流产后,尤其是葡萄胎后阴道持续性不规则出血,子宫复旧不全,且血hCG持续异常,就应考虑绒癌的可能。
  (二)血HCG测定
一般足月产或流产后血hCG应在1个月内转为阴性,葡萄胎完全排出后2个月hCG亦应转阴。如超过上述时间仍未正常,或一度正常后又转为阳性,应除外胎盘残留、不全流产或残余葡萄胎后,考虑是否有绒癌的可能。
  (三)上述临床病史的情况下,胸部X线检查发现肺部转移阴影或出现其他脏器转移者应疑为绒癌。
  (四)盆腔动脉造影有异常表现者
绒癌患者盆腔动脉造影常见的表现有:①子宫动脉扩张、扭曲,子宫肌壁血管丰富,病灶部位出现多血管区;②子宫肌层出现动静脉瘘;③造影剂大量溢出血管外,形成边缘整齐均匀的“肿瘤湖”征象;④造影剂滞留,呈头发团样充盈,又称肿瘤着色。
  (五)彩色多普勒超声显像
由于滋养细胞肿瘤具有极强的亲血管特点,一旦病灶侵蚀子宫肌层,彩超检查常可发现广泛的肌层内肿瘤血管浸润及低阻性血流频谱。该技术不仅对早期确定滋养细胞疾病的性质,而且对判断化疗效果及预测病变转归均有十分重要的意义。
  (六)绒癌的病理诊断标准
在子宫肌层或其他切除的器官可见有大片坏死和出血,在其周围可见大片生长活跃的滋养细胞,并且肉眼及镜下均找不到绒毛结构,并以此作为鉴别绒癌与侵蚀性葡萄胎的标准。
  (七)在得不到子宫或其他转移器官的标本供病理检查时,临床上可根据以下两点初步鉴别绒癌和侵蚀性葡萄胎:
1.根据末次妊娠性质:凡是继发于流产或足月产后发生恶变的,临床诊断为绒癌。
2.根据葡萄胎排出的时间:凡葡萄胎排出后在1年之内者诊断为侵蚀性葡萄胎,超过1年者,均诊断为绒癌。

治疗方案及原理编辑本段回目录

在发现有效化疗药物之前,一旦诊断为绒癌均采用子宫切除的方法治疗,但疗效极差,除少数病变局限于子宫的患者能存活外,凡有转移者几乎全部难以治愈。自50年代首先证实大剂量甲氨蝶呤能有效治疗恶性滋养细胞肿瘤以及随后发现了一系列有效化疗药物后,其治愈率得到明显提高。并开创了以化疗为主,手术及放疗为辅治疗绒癌的新纪元。
  (一)化学药物治疗
    绒癌曾被认为是人类恶性程度最高的实体瘤之一,在应用有效化疗药物之前,死亡率高达90%以上。直到50年代后期,世界上有3个医疗中心分别不约而同地对恶性滋养细胞肿瘤开展大剂量的药物化疗,并先后获得突破性成果,使得绒癌成为人类第一个通过化疗获得根治的肿瘤。我国的北京协和医院就是这3个医疗中心之一,该院宋鸿钊教授等经过大量的科学研究和艰苦探索,终于找到了有效的化疗药物和科学的给药方法,这就是目前所广泛应用的大剂量化疗方案。

1.常用化疗药物:自50年代后期,找到几种有效的化疗药物后,绒癌的治疗效果才有了明显的提高。国外最早试用成功的是甲氨蝶呤(methotrexate,MTX),我国最早试用成功的是6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)。为解决药物过量的毒副反应及耐药问题,又随后找到了5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)、更生霉素(kengshengmycin,KSM)、消瘤芥(nitrocaphane,AT-1258)等一系列化疗药物。单药或联合应用均可取得明显疗效。用于治疗恶性滋养细胞肿瘤常用化疗药物的作用机制及主要毒副反应。

2.单药化疗:主要用于病灶局限于子宫及低危转移性滋养细胞肿瘤患者。常用的方案如下:①5-氟尿嘧啶:按每天每公斤体重28~30mg,溶于5%葡萄糖500ml,均速静脉点滴8小时,8~10天为1疗程,疗程间隔为2周;②更生霉素:按每天每公斤体重10~13ug,溶于5%葡萄糖500ml,静脉滴注,5天为1疗程,疗程间隔为12~14天;③甲氨蝶呤-四氢叶酸方案:按每天每公斤体重1.0~2.0mg,深部肌肉注射,第1、3、5、7天隔日用药1次。在MTX给药后24小时,第2、4、6、8天按每天每公斤体重0.1~0.2mg肌肉注射四氢叶酸,8天为1个疗程,疗程间隔为12~14天。
3.联合化疗 对肿瘤出现多处转移或WHO预后评分为中高危患者,应采用两种或两种以上的药物联合化疗。以5-氟尿嘧啶为主的联合化疗方案可作为首选联合方案。研究表明,5-氟尿嘧啶联合更生霉素或消瘤芥治疗中、高危患者,完全缓解率可达80%。1984年Bagshawe首先提出了EMA/CO方案(鬼臼乙叉甙、甲氨蝶呤、放线菌素D、环磷酰胺及长春新碱)用于治疗高危及耐药的滋养细胞肿瘤患者,对于高危及耐药患者,采用EMA/CO治疗的完全缓解率可达60%~80%。如果患者对以5-FU为主的联合化疗或EMA/CO发生耐药,亦可采用以顺铂等联合化疗方案治疗,以提高缓解率。
(1)5-FU+KSM方案:5-FU按每天每公斤体重26mg,KSM按每公斤体重6g,分别溶于两瓶5%葡萄糖500ml中,KSM点滴2个小时,5-FU点滴8小时,8天为1个疗程,疗程间隔为3周。
(2)5-FU+AT-1258方案:5-FU用量仍为每天每公斤体重26mg。AT-1258按每天每公斤体重0.6mg,溶于30ml生理盐水中静脉缓慢推注,8天为1个疗程,疗程间隔为3周。
(3)KSM+AT-1258方案 KSM及AT-1258的用量及用法均同上。8天为1个疗程,疗程间隔为3周。
(4)5-FU+KSM+AT-1258+VCR方案:5-Fu,KSM及AT-1258的用量及用法均同上。VCR2.0mg,稀释于30ml生理盐水,在用上述化疗药物前3小时静脉推注,且仅在化疗第1天用该药,5天为1个疗程,疗程间隔为3周。
(5)EMA/CO方案:这一方案由两部分组成,其用法和剂量见表23-4。应用该方案时应注意以下几点:①由于MTX全部由肾排泄,本方案所用MTX量较大,故用药前必须明确肾脏功能良好;②化疗期间应保证每天尿量大于2500ml。同时应保持尿液碱性,可口服小苏打每日4次,每次1g;③如用EMA部分后,副反应太重,则可省去CO部分。间隔10天后可进行下一疗程。
(6)PVB方案:主要用于绒癌耐药患者及原发绒癌合并卵巢生殖细胞肿瘤者。因顺铂易造成肾功能损害,故在给顺铂前要观察尿量,每小时尿量大于100ml方可给药,在顺铂化疗期间还需给病人大量输液水化,以防止肾功能损害。

  (二)手术治疗
在进行有效化疗之前,恶性滋养细胞肿瘤的治疗主要为手术切除子宫,但效果极差。自证明大剂量化疗能有效的治疗该肿瘤后,手术就逐步居于治疗的次要地位。然而,在某些情况下,手术治疗仍有十分重要的价值。主要适应症如下:
1. 当原发病灶或转移瘤大出血(如子宫穿孔、肝脾转移瘤破裂出血等),如其他措施无效,常需立即手术切除出血器官,以挽救患者生命。
2. 对年龄较大且无生育要求的患者,为缩短治疗时间,经几个疗程化疗,病情稳定后,可考虑进行子宫切除术。
3. 对于子宫或肺部病灶较大,经多疗程化疗后,血hCG已正常,而病变消退不满意者,亦可考虑手术切除。
4. 对于一些耐药病灶,如果病灶局限(如局限于子宫或局限于一叶肺内),亦可考虑在化疗的同时辅以手术切除。
  (三)放射治疗
在应用有效化疗药物之前,放射治疗也常用以治疗绒癌的肺或阴道转移。然而随着化疗药物治疗的长足进展,放射治疗对该肿瘤的应用价值已日渐局限。但在某些情况下,放射治疗仍有一定的作用,特别是对顽固性耐药病灶的治疗、预防转移灶出血及减轻疼痛等效果尚可。有文献报道,对脑转移及肝转移患者,采用全脑或全肝照射,约有50%的患者可获痊愈。
  (四)选择性动脉插管介入治疗
随着介入性放射技术的不断发展,选择性动脉插管灌注化疗或动脉栓塞治疗已开始应用于滋养细胞肿瘤的治疗。
由动脉内注入化疗药物,药物直接进入肿瘤供血动脉,肿瘤内药物浓度比一般周围静脉给药高得多,从而可明显提高疗效,尤其是对肿瘤细胞增殖周期较快的滋养细胞肿瘤,采用保留动脉插管持续灌注的方法,能有效提高时间依从性抗代谢药物的疗效。特别对需保留生育功能的患者疗效显著。
  (五)选择性动脉栓塞术
可用于治疗滋养细胞肿瘤导致的腹腔内出血或子宫出血。动脉造影能很快明确出血部位,选择性动脉栓塞术可准确地阻断出血部位血供达到止血目的。该手术操作时间短,创伤小,对绒癌子宫出血患者在保守疗法无效时,可考虑进行子宫动脉栓塞术而达到保留生育功能的目的。对肝脾转移瘤破裂大出血患者也是一种有效的应急措施,使某些无法承受手术的患者可能获得治疗机会。

预后编辑本段回目录

自有效化学药物治疗开始后绒癌的预后发生了根本性改变,其死亡率由过去的90%以上逐步下降到10%左右,从而使其最早成为可治愈的癌瘤之一。绒癌的治疗效果虽大为改善,但以下因素仍对其预后起到十分重要的影响:
  (一)患者年龄
年龄大于40岁的预后比小于40岁的差。
  (二)末次妊娠性质
来自于葡萄胎者,其预后好于来自于流产及足月产的患者。
  (三)发病至诊断明确的间隔时间
诊断越早,治疗越及时,预后越好。反之则差。
  (四)血绒毛膜促性腺激素水平 hCG水平越高,说明肿瘤细胞增殖分裂越活跃,侵蚀性强,恶性程度亦高。
  (五)肿瘤病灶大小
无论原发灶或转移灶,直径越大,预后越差。
  (六)转移瘤部位及数目
脑肝转移者预后最差,胃肠道及脾次之,肾转移亦较差。转移瘤数目越多,治疗效果越差。
  (七)曾否进行化疗
接受过化疗者,发生耐药的可能性较大,影响预后。
总之,为进一步提高恶性滋养细胞肿瘤的疗效,改善患者预后,应早期诊断与及时正规的化疗。

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