钙通道阻滞药(calcium channel blockers)又称钙拮抗药(calcium antagonists)，是一类能选择性地阻滞Ca2+经电压依赖性钙通道流入细胞内，降低细胞内Ca2+浓度的药物。临床上常用的钙通道阻滞药主要包括苯烷胺类(如维拉帕米verapamil等)、二氢吡啶类(如硝苯地平nifedipine等)和地尔硫卓类(如地尔硫卓diltiazem等)。维拉帕米是最早发现的钙通道阻滞药。1967年德国Fleckenstein等发现维拉帕米对心脏的作用与溶液中去掉Ca2+后作用相似，能降低心脏的收缩性，而不影响膜电位的变化和幅度，故称之为钙拮抗药。自此大量的钙通道阻滞药便开始应用于临床。

一、细胞内Ca2+的作用与来源

在体内Ca2+广泛参与组织细胞的生物反应，总结一下主要有以下几个方面：

①肌肉（包括骨骼肌、心肌、各种平滑肌）的收缩。

②自律性细胞的自律性动作电位的形成。

③各种腺体的分泌。

④血小板的聚集、释放、收缩、胞排。

⑤肥大细胞的释放反应（脱颗粒）；多型核白细胞的运动、溶酶体酶的释放。

⑥神经递质的释放。

⑦大多组织在受损伤时，细胞内Ca2+增加，这种状态叫做Ca2+超载或Ca2+超负荷，Ca2+超负荷进一步加重细胞的损伤。

许多组织细胞要产生生物反应需要胞浆内的游离Ca2+浓度升高到一定水平，由于这些钙离子可使细胞激动，故又称激动钙(activator calcium)。细胞静息时，细胞浆内游离Ca2+ 的浓度小于１μmol／L，细胞外液约为1.5mmol／L。激动钙的来源主要有三：①经电位依赖性慢通道(potential dependent calcium channel, PDC)跨膜内流；②经受体操纵性钙通道(receptor-operated calcium channel, ROC)内流；③从细胞内贮存或结合部位释放。此三种来源常相互影响。细胞外高钾使细胞膜去极化，主要通过打开PDC，使细胞外钙离子经PDC跨膜内流，进而引起生物效应。生物活性物质，如去甲肾上腺素、组织胺、五羟色胺等可打开ROC，同时也可以通过改变细胞膜电位，继而打开PDC。经PDC和ROC 进入细胞的钙离子可通过钙引起的钙释放机制(CICR)促进细胞内钙的释放。

激动钙须和“钙结合蛋白”结合，然后经过一系列过程，最终使细胞出现生物效应。因此，凡是能阻止细胞内激动钙增加或妨碍激动钙与细胞内“钙结合蛋白”结合的药物，都可认为具有钙拮抗作用。经典的狭义的钙拮抗药是指能选择性阻滞钙离子经电位依赖性通道跨膜内流的药物，其代表药物有硝苯地平、维拉帕米和地尔硫卓。

二、钙通道的类型和结构

受体调控的钙通道(ROC，RECEPTOR OPERATED CALCIUM CHANNEL)

电压依赖的钙通道(VDC,voltage dependent calcium channel),根据其电导值及动力学特性的不同又分为L-、N-、T-、P-、Q-、R-型。心血管系统以L-、T-型为主。钙拮抗药主要作用于L-型。

L-型钙通道由α1、α2、β、γ、δ五个亚单位组成。其中α1为功能亚单位，有四个重复结构域(domain),每域含6个跨膜片段，分别为S1-S6。S4为钙通道的电压敏感区S5-S6之间形成小孔供Ca2+通透。

三、钙拮抗药的基本概念与作用机制

钙拮抗药(calcium antagonists)是六十年代发展起来的具有重要理论意义和实用价值的一类新药。起初，钙拮抗药狭义指那些选择性阻滞Ca2+经电位依赖性慢通道跨细胞膜内流的药物，其代表药物有维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓等。尽管它们的化学结构不同，但均能阻滞细胞外钙离子经细胞膜上的慢通道（因经此通道进入细胞内的离子绝大多数情况下是钙离子，故又称钙通道）进入细胞。随着研究的不断深入，钙拮抗药概念渐渐扩大，人们喜欢把能抑制Ca2+跨膜内流的药物时髦地冠以钙拮抗药的名称。钙拮抗药一般指对细胞内的Ca2+所引发的生物效应无明显抑制作用，也不显著影响细胞内钙离子释放的药物，而是选择性阻滞细胞膜钙通道，阻抑细胞外Ca2+内流，减少细胞内可利用Ca2+而发挥作用，属钙利用提起拮抗药。因此，本类药物又被叫做钙通道阻断药(calcium channel blockers)、钙内流阻滞药(calcium entry blockers)、钙内流抑制药(calcium entry inhibitors)。

四、钙拮抗药的分类

钙拮抗药的化学结构迥异，药理作用也不尽相同。随着研究的不断深入，被称为钙拮抗药的药物日益增多，为了合理用药，世界卫生组织把钙拮抗药归纳为选择性和非选择性钙拮抗药两大类；又根据其化学结构和药理作用不同，将钙拮抗药进一步分为六类。

1．钙通道选择性阻滞药

I类  苯烷胺类(phenylalkylamines, PAAs)：维拉帕米(verapamil)、加洛帕米(gallopamil)、噻帕米(tiapamil) 等。

II类  二氢吡啶类(dihydropyridines, DHPs)：硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼群地平(nitrendipine)、氨氯地平(amlodipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)等。

III类  地尔硫卓类(benzothiazepines, BTZs)：地尔硫卓(diltiazem)、克仑硫卓(clentiazem)、二氯夫利(diclofurine)等。

2．钙通道非选择性阻滞药

IV类  氟桂利嗪类：氟桂利嗪(flunarizine)、桂利嗪(cinnarizine)、利多氟嗪(lidoflazine)等。

V类  普尼拉明类：普尼拉明(prenylamine)等。

VI类  其他：哌克昔林(perhexiline)等。

按照药物的研发轨迹及作用特点不同，也可将钙通道阻滞药分为三代：

第一代  代表药有verapamil、nifedipine、diltiazem。其疗效稳定，不良反应少，在抗心律失常、抗高血压及防治心绞痛方面被广泛应用。

第二代  代表药有felodipine、nicardipine、nitrendipine、nimodipine等。该类药物在二氢吡啶结构基础上发展起来，具有高度的选择性，其性质稳定，疗效确切。

第三代  代表药有pranidipine、amlodipine、bepridil等。该类药物除了具有高度的血管选择性外，兼有t1/2长、作用持久的特点。

一、钙拮抗药的作用

Ca2+广泛参与组织细胞的生物反应，钙拮抗药阻滞Ca2+进入细胞内，从而抑制Ca2+所引发的生物反应。因此，钙拮抗药对身体各系统具有广泛的作用。钙拮抗药对心血管系统的作用最突出。其作用主要表现为抑制心脏、扩张血管或对抗血管收缩及松弛其它系统的平滑肌。概况起来讲钙拮抗药的作用有以下几个方面：

(一)对心脏的作用

1．负性肌力作用

(1)Ca2+的作用：在心肌细胞由电兴奋到机械收缩过程中，Ca2+起着耦联者的作用(excitation-contraction coupling)少量Ca2+进入细胞内，引起钙储库释放更多的Ca2+，达到产生收缩所需的水平，引起心肌收缩。

(2)钙拮抗药作用：钙拮抗药阻滞钙通道使细胞外Ca2+内流减少，细胞内结合钙释放减少，心肌细胞内可利用Ca2+浓度下降，心肌收缩力减弱，(直接抑制作用，有剂量依赖性)，造成心输出量减少，心肌耗氧量减少（维拉帕米）。

(3)不利因素：扩张外周血管，使血压下降，引起反射性兴奋交感神经，间接使心肌收缩力加强，部分抵消药物对心肌收缩力的直接作用，甚至过度补偿，呈现正性肌力作用(硝苯地平)。

2．心率和传导性

(1)慢反应细胞：窦房结、房室结，0相、4相除极为Ca2+内流，Ca2+浓度决定其自律性和传导性。

(2)钙拮抗药 通过阻断钙通道，使Ca2+内流减少，窦房结自律性降低，房室结传导速度减慢，从而使心率减慢，心肌耗氧量减少。维拉帕米对结性组织有选择性，是其治疗室上性心动过速的药理学基础。

(3)不利因素  整体情况下，因扩张血管，使交感神经反射性兴奋，心率加快(硝苯地平)

3、对缺血心肌的保护作用

(1)心肌缺血，因能量代谢障碍，使心肌细胞各项功能减退，钠泵、钙泵抑制，钙的被动转运增强，使细胞内Ca2+浓度过高，激活钙激活的ATP酶、磷酸脂酶、蛋白酶等，细胞内ATP分解过多， 膜结构受损，加重Ca2+转运失常，使细胞内离子环境紊乱，大量Ca2+沉积于线粒体，线粒体结构、功能受损，使ATP合成减少，心肌能源耗竭引起细胞死亡。这种细胞内钙浓度过高称钙超载(calcium overload).

(2)钙拮抗药的保护机制：

A：阻抑心肌细胞外Ca2+内流，打断缺血心肌细胞内钙超载的恶性循环使ATP消耗减少，保护膜的正常结构、线粒体的功能，从而保护缺血心肌。

B：阻抑心肌细胞外Ca2+内流，使心肌收缩力减弱，心率减慢，且可扩张小动脉，降低后负荷，使心肌耗氧量减少。

(3)扩张冠状动脉，促进侧枝循环，增加冠脉血流量，改善缺血心肌供血、供氧，恢复心肌氧的供需平衡。

①减少无氧代谢对ATP的消耗，减少氧自由基产生

②减少蛋白酶、脂解酶、溶酶体酶的释放，保护细胞膜功能

③保护血管内皮细胞，抗血小板聚集。

(4)抗心肌肥厚作用

血管紧张素II、去甲肾上腺素、内皮素I等内源性物质通过Ca2+介导与蛋白激酶C结合后，激活原癌基因c-fos和c-myc，诱发心肌细胞的生长增殖，引起心肌肥厚。钙通道阻滞药能抑制这些内源性物质的促生长作用，防止或逆转左心室肥厚；同时其负性肌力作用可舒张心肌，使左室舒张期顺应性增加，改善心室充盈，增加冠状动脉储备，减少室性心律失常的发生率，维持左室泵功能。

(二)对平滑肌的作用

1. 血管平滑肌

血管的张力和收缩力在很大程度上取决于细胞对Ca2+的利用。血管平滑肌的肌浆网发育较差，血管收缩时所需要的Ca2+主要来自细胞外，故血管平滑肌对钙通道阻滞药的阻滞作用很敏感。各类血管平滑肌细胞膜的通道、膜受体分布不完全相同，对药物的敏感性也不相同。钙通道阻滞药能明显舒张血管，主要舒张动脉血管，包括冠状动脉和肾、脑、肠系膜及肢体动脉，因而可增加冠状动脉流量及侧支循环量，改善心绞痛的症状。对多数静脉血管作用小，对前负荷多无明显影响。由于钙通道阻滞药对钙通道的抑制作用具有电压依赖性，因此对痉挛性收缩的血管扩张作用更强。

2. 其他平滑肌

钙通道阻滞药对支气管平滑肌的松弛作用较为明显，较大剂量时也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。

(三)对动脉粥样硬化的作用

Ca2+作为第二信使，参与动脉粥样硬化的多种病理过程，如平滑肌增生、脂质沉淀和纤维化。钙通道阻滞药能明显减轻Ca2+超载引起的动脉壁损害，抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管顺应性，抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。

(四)对红细胞和血小板的作用

1. 对红细胞膜的稳定作用

红细胞膜的稳定性与Ca2+有密切关系。细胞内Ca2+浓度增加时，红细胞膜脆性增加，在外界因素作用下易发生溶血。钙通道阻滞药抑制Ca2+经电压依赖性钙通道内流，降低细胞内Ca2+浓度，增强红细胞的变形能力，降低血液粘滞度。

2. 对血小板活化的抑制作用

血小板膜含有电压依赖性钙通道，Ca2+是血小板变形、聚集和活性释放的重要介质。钙通道阻滞药抑制Ca2+内流，从而阻止血小板的聚集与活性产物的合成、释放。钙通道阻滞药还能促进膜磷脂的合成，稳定血小板膜。

(五)对内分泌系统的作用

钙通道阻滞药通过阻滞Ca2+内流而减少细胞内Ca2+含量，抑制内分泌腺细胞的兴奋-分泌偶联过程，减少多种内分泌激素的分泌。在较大剂量时，verapamil和gallopamil等减少胰岛b细胞释放胰岛素，抑制垂体后叶分泌缩宫素和加压素，并能阻止垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素、促性腺激素及促甲状腺激素等。

(六)对肾脏的作用

钙通道阻滞药可扩张肾入球小动脉和出球小动脉，有效地降低肾血管阻力，增加肾血流量及肾小球滤过率，并抑制肾小管对水和电解质的重吸收，因而有不同程度的排钠利尿作用。钙通道阻滞药还能抑制肾脏肥厚，特别是抑制肾小球系膜的增生，改善肾微循环。

总之，各钙拮抗药的作用机制大同小异，但对机体的最后效应还有一些各自的特点。二氢吡啶类钙拮抗药的血管扩张作用较强，降血压效果好，体内用药时其心肌抑制作用为反射性交感神经活性增强所抵消，甚至反转；维拉帕米、加洛帕米、地尔硫卓对心脏的抑制作用较强，抗心律失常效果较好；尼莫地平、尼卡地平、氟桂嗪等对脑血管的扩张作用较强，能增加脑血流量。这些为临床选择用药提供了依据。

二、钙拮抗药与受体的关系

钙拮抗药可对抗许多受体的兴奋作用，但一般认为钙拮抗药是通过抑制受体兴奋后的钙内流，而对受体表现出非选择性的对抗作用。下面简单地看一下各受体的作用机理：

α受体兴奋→钠内流（去极化）→钙内流↑→ → →血管平滑肌收缩（兴奋作用）；

Ｍ受体兴奋→钠内流（去极化）→钙内流↑→ → →肠管平滑肌收缩（兴奋作用）；

β1受体兴奋→钙内流↑→ → →心肌收缩力加强、自律性升高（兴奋作用）；

β2受体兴奋→钙外流↑→ → →血管、支气管等平滑肌舒张（抑制作用）。

不难看出，钙拮抗药可对抗前三者，而加强β2受体对平滑肌的舒张作用。

三、临床应用

临床上钙通道阻滞药主要用于防治心血管疾病。近年也试用于其他系统的疾病。尽管三类钙通道阻滞药均能阻断L-型钙通道，常可用于同一治疗目的，但由于它们的药理学特性和组织选择性差异，在实际应用中有所不同。

(一)心血管系统疾病

1. 防治心绞痛  钙通道阻滞药是防治心绞痛的有效药物。其治疗效果与心绞痛的类型和药物种类有关。

(1)变异型心绞痛(variant angina) 变异型心绞痛常在休息时如夜间或早晨发作，是由冠状动脉痉挛所致的血流减少引起。钙通道阻滞药可扩张冠状动脉，增加冠脉流量，改善心绞痛症状。研究表明，nifedipine疗效达63%，verapamil效果与之基本相同。Nicardipine、amlodipine、felodipine和diltiazem也可用于变异型心绞痛。

(2)劳累型心绞痛(exertional angina)也称稳定型心绞痛(stable angina) 休息时并无症状。此型主要的病理基础是冠状动脉粥样硬化引起冠脉狭窄。运动、劳累或情绪激动时心肌氧耗增加，狭窄的冠脉不能满足心肌代谢的需要，导致心肌缺血、缺氧，诱发心绞痛症状。钙通道阻滞药对此型同样有效，可能与它们能增加冠脉流量及降低心肌氧耗有关。但是在某些患者，nifedipine反而能诱发心绞痛。其原因可能是：①反射性交感神经兴奋引起心动过速，增加心肌氧耗；②扩张非缺血区的冠状动脉，引起冠脉“窃流”，导致缺血心肌氧供减少。Verapamil能明显抑制心肌收缩力和心率，diltiazem降低血压和减慢心率作用也较强，两药均可用于此型心绞痛。

(3)不稳定型心绞痛(unstable angina) 此型心绞痛较为严重，昼夜都可发作，由动脉粥样硬化斑块形成或破裂、冠状动脉张力增高所引起。Verapamil和diltiazem疗效较好，nifedipine因降压时反射性加快心率，有增加心肌缺血的危险，故限制其应用或需与β受体阻断药合用。

2. 治疗心律失常

钙通道阻滞药治疗室上性心动过速及后除极触发活动所致的心律失常有良好效果。Verapamil和diltiazem主要的抑制部位在窦房结和房室结。根据这一作用特点，主要用于急性和长期控制室上性心动过速，使其转为窦性心律，疗效较好。Verapamil是治疗折返引起的阵发性室上性心动过速的首选药物，它可使90%以上的病例转复为窦性心律。Verapamil在治疗心房颤动、心房扑动时可减慢心室率，少数患者则可转为窦性心律。Diltiazem有和verapamil相似的抗心律失常作用。Nifedipine具有反射性加速心率的作用，不适于治疗心律失常。

钙通道阻滞药治疗室性心律失常一般无效，但可用于治疗冠状动脉痉挛引起的室性心动过速和室颤。

3. 抗高血压

钙通道阻滞药用于高血压的治疗已得到肯定。其降压作用主要是由于舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力所致。降压效果与给药前血压水平有关，给药前血压越高，降压效果越好。与其他血管扩张药相比，钙通道阻滞药有如下优点：①选择性扩张小动脉平滑肌，主要降低外周血管阻力和后负荷，而不减少心输出量；②能扩张重要器官如心、脑、肾的血管，故在降低血压的同时，并不降低这些部位的血流量，反而增加组织血流量，改善器官功能；③可预防和逆转心肌、血管平滑肌肥厚；④对血脂、血糖、尿酸及电解质等无不良影响。

二氢吡啶类药物如nifedipine、nicardipine、nimodipine等扩张外周血管作用较强，用于控制严重高血压。长期用药后，全身外周阻力下降30% ~ 40%，肺循环阻力也下降，后一作用特别适合于高血压的危象并发心源性哮喘患者。Verapamil和diltiazem可用于轻、中度高血压。扩张血管作用强度依次为nifedipine >verapamil>diltiazem。

临床应用时，应根据具体病情选用适当的药物。如对兼有冠心病的患者以选用nifedipine为宜；伴有脑血管病者选用nimodipine；伴有快速型心律失常者最好选用verapamil。这些药物可以单用，也可以与其他药物合用。如与β受体阻断药普萘洛尔合用，可消除nifedipine因扩血管作用所产生的反射性心动过速。也可以与利尿药合用，消除扩血管作用可能引起的水钠潴留，并加强其降压效果。

4. 治疗心肌梗死

对于心电图显示的无Q波的心肌梗死，且b受体阻断药禁用时，早期使用diltiazem和verapamil，可显著减少再次心肌梗死及梗死后难治性心绞痛的发生率。

5. 治疗充血性心力衰竭

因钙通道阻滞药具有负性肌力作用和反射性交感神经兴奋作用，对心力衰竭不利，其应用争议较多。长效钙通道阻滞药amlodipine和felodipine负性肌力作用小，引起的反射性交感神经活化作用小，已在临床应用。目前较为一致的观点是，当充血性心力衰竭合并心绞痛或高血压时，可应用钙通道阻滞药。钙通道阻滞药对心室舒张功能障碍型心力衰竭的疗效较心室收缩功能障碍型的好。

6. 治疗肥厚型心肌病

钙通道阻滞药可减轻高血压引起的左室肥厚，非二氢吡啶类钙通道阻滞药的作用优于二氢吡啶类。Verapamil治疗肥厚性心肌病的疗效确切，可改善运动耐量及舒张功能，减轻心肌缺血，减轻左室流出道狭窄。但因其轻度减轻心脏后负荷，可使左室腔与流出道间压力梯度增高，故不宜用于梗阻型心肌病的治疗。

7. 抗动脉粥样硬化

钙通道阻滞药具有良好的抗动脉粥样硬化作用，能防止新的血管损伤形成，延缓动脉粥样硬化的发展过程。

(二)其他系统疾病

1. 脑血管疾病

Nimodipine、nicardipine和flunarizine等钙通道阻滞药能较显著地舒张脑血管，增加脑血流量，可预防蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛，治疗短暂性脑缺血发作、脑血栓形成及脑栓塞等。

Verapamil、nimodipine和flunarizine等还能有效预防偏头痛，长期用药三个月以上也可用于治疗。

2. 周围血管性疾病

雷诺病(raynaud’s disease)是由寒冷及情绪激动引起的外周血管痉挛性疾病。临床实验表明，nifedipine、diltiazem、felodipine可改善大多数雷诺病患者的症状。在接触寒冷环境前预先舌下含服nifedipine，可防止疾病的发作。

3. 呼吸系统疾病

(1)原发性肺动脉高压  较大剂量的钙通道阻滞药对于低氧血症及血管收缩所致的肺动脉高压有一定作用，可提高心输出量及改善低氧血症。

(2)支气管哮喘  临床实验证实钙通道阻滞药对哮喘的疗效较好，特别是可预防运动性哮喘的发作。与治疗哮喘的拟交感药如b2-肾上腺素受体激动药合用时效果更佳。对其他抗哮喘药物无效的顽固性患者，加用钙通道阻滞药往往可以缩短哮喘发作时间和临界呼吸困难持续时间，重新获得满意的治疗效果。

4. 其他

钙通道阻滞药在体外可舒张子宫肌层，明显抑制自发性或缩宫素诱导的子宫平滑肌收缩，防治早产。与b2-肾上腺素受体激动剂利托君相比，nifedipine具有相同程度的子宫平滑肌抑制作用，但伴随更轻的母体副作用和更低的新生儿发病率。

钙通道阻滞药还可用于防治消化性溃疡、糖尿病肾病等，延缓肾功能衰竭进展，保护移植肾，但疗效有待进一步肯定。

四、不良反应

常见的不良反应有头痛、面部潮红、头晕、脚踝水肿，这些反应在二氢吡啶类药物中更为多见。一般在给药后最初几小时内出现，是由于血药浓度过高或增加过快引起。脚踝水肿为钙通道阻滞药选择性作用于毛细血管前动脉，引起毛细血管内压力升高所致，平躺可减轻，但不能为利尿药所缓解。胃肠道副作用有恶心、食管返流、呕吐。Verapamil还可引起便秘，长期治疗偶尔发生牙龈增生。

严重的不良反应往往始于过量的治疗效应或来自其他作用。如过度的血管扩张作用将会导致低血压。左室收缩功能降低的病人，钙通道阻滞药的负性肌力作用将会恶化心力衰竭。在心脏传导系统疾病的病人，钙通道阻滞药过度的负性频率和负性传导作用会导致心动过缓或心脏停搏。心动过缓和心力衰竭多发生在服用verapamil和diltiazem的患者。

基础血压偏低、左室收缩功能减弱、病窦综合征和房室结传导阻滞的病人慎用。顺行性旁路传导(如Wolff-Parkinson-White综合征)、逆行性折返型心律失常、心房纤颤、室性心动过速和复合性心动过速患者禁用。二氢吡啶类药物禁用于严重动脉粥样硬化病人。

维拉帕米   Verapamil

【药理作用】

1. 对心脏的作用  通过降低窦房结自律性，使窦房结冲动发放频率降低，心率减慢。也能抑制慢反应动作电位速率，使房室结传导减慢，心电图P-R间期延长。过高浓度甚至可使窦房结及房室结的电活动消失。Verapamil与钙通道的结合点位于细胞膜内侧，易进入胞内。在胞内verapamil既能激活磷酸二酯酶，促进钙调素与游离Ca2+的结合，又可直接抑制胞内收缩蛋白功能，所以对心脏的负性肌力作用强。Verapamil对心脏的抑制作用较diltiazem和nifedipine明显。

2. 对血管的作用  verapamil可舒张冠状动脉，增加缺血心脏冠脉流量和冠脉侧枝循环。对外周血管也有舒张作用，降低外周阻力，使血压下降。Verapamil扩血管作用比二氢吡啶类药物弱，其降压作用所引起的反射性交感神经兴奋也较弱。

【体内过程】 口服吸收完全，但由于肝脏的首关消除作用，口服吸收率仅10% ~ 20%，故口服剂量比静脉注射剂量大8 ~ 10倍时方能达到相应的血药浓度。口服后2 h发挥作用(如P-R间期延长)，5 h达高峰。静脉注射后，降压作用在5 min达高峰，10 ~ 20 min消失，而负性传导作用1 ~ 2 min开始起效，10 ~ 20 min达高峰，6 h后仍可测出。主要在肝代谢，经N-烷基断裂及O-去甲基作用产生多种代谢产物，其中主要代谢产物为去甲维拉帕米(norverapamil)，后者对血管的扩张作用为verapamil的20%。70%以上代谢物经肾脏排出，15%经肠道排出，仅3% ~ 4%以原形从肾脏排出。故在严重肾功能衰竭的情况下，verapamil应减量使用。具体药代动力学参数见表21-3。

【临床应用】 可用于①室上性心动过速(首选药)；②心房扑动及心房颤动；③劳累型心绞痛及变异型心绞痛；④轻、中、重度高血压；⑤肥厚型心肌病。

【不良反应】口服耐受良好。常见的不良反应为便秘，其他如头痛、面红、眩晕及瘙痒等，但均少见。静脉注射可能出现的严重不良反应为低血压，特别是在左心衰竭的情况下；其次为房室传导障碍，尤其在窦房结及房室结功能不良的患者，严重者甚至可致室性停搏。病窦综合征、房室传导障碍、心动过缓、洋地黄中毒、低血压、心力衰竭、孕妇等禁用。

硝苯地平  Nifedipine

【药理作用】

1. 对血管的作用  Nifedipine对血管的扩张作用较其对心脏的抑制作用强10倍。它能选择性扩张阻力血管，使心脏后负荷降低，心输出量增加，对静脉影响较小。对高血压患者的降血压作用较血压正常者更显著。还可明显扩张冠状血管，解除冠状动脉痉挛，增加冠状动脉血流量。冠心病患者静脉或舌下给药，可使正常心肌和冠状动脉狭窄区心肌的血流量增加。

2. 对心脏的作用  Nifedipine对离体心脏有轻度负性肌力作用，对房室结抑制作用较弱。全身给药时，由于血管的扩张作用引起反射性交感神经兴奋，使心率加快，心收缩力加强，从而抵消了对心脏的直接抑制作用。

【体内过程】  口服或舌下给药90%以上被吸收，口服吸收率为40%~70%。血浆蛋白结合率90%以上。舌下含服3 min或口服20 min后出现抗高血压作用。舌下含服20 ~ 30 min或口服1 ~ 2 h，血药浓度达高峰，作用时间持续8 ~ 12 h。Nifedipine缓释剂起效缓慢，血药浓度波动小，作用时间延长。主要经肝药酶代谢，代谢产物无药理活性。主要经肾脏排泄。老年人首关消除少，t1/2延长。具体药代动力学参数见表21-3。

【临床应用】  临床可用于①抗高血压：对不同程度的高血压患者均有效；②抗心绞痛：为变异型心绞痛首选药；③抗心力衰竭：防治急性心肌缺血或高血压时出现的急性左心衰竭；④治疗雷诺综合征：可解除血管痉挛，增加肢端供血。⑤其他：可用于肺动脉高压的治疗。

【不良反应】 主要由于过度的扩张血管作用所引起，表现为头痛、低血压、肢端麻木、面部潮红、下肢水肿、眩晕、恶心呕吐等，长期应用时约4.7%的患者因不良反应停药。低血压、肥厚型梗阻性心肌病及严重动脉缩窄者禁用。心力衰竭患者及可能发展为心肌梗死的不稳定型心绞痛发作者应慎用。

尼群地平  Nitrendipine

Nitrendipine对正常人的血管扩张作用比nifedipine强6倍。Nitrendipine亦能抑制醛固酮的分泌，这可能是其降血压的另一机制。其作用时间持久。主要适应症为高血压，有时亦用于心绞痛的治疗。

尼卡地平  Nicardipine

Nicardipine可选择性地作用于冠状动脉和脑血管，其舒张冠状动脉作用比nifedipine强，但对心脏的抑制作用较nifedipine弱。Nicardipine可减少心绞痛发生频率，提高劳累型心绞痛病人的运动耐受力。临床上主要用于治疗高血压、心绞痛、脑血管痉挛及脑缺血。

尼莫地平  Nimodipine

Nimodipine选择性舒张脑血管平滑肌，可明显减轻脑血管痉挛，增加脑血流量，改善脑组织的血液循环。近来资料表明，长期使用nimodipine对大脑的记忆功能有保护及促进作用。Nimodipine亦有明显舒张冠状动脉的作用，甚至较nifedipine强。对外周血管作用小，降压作用不明显。Nimodipine脂溶性好，可有效治疗脑血管痉挛、脑缺血(尤其中风早期使用)及蛛网膜下腔出血。

氨氯地平  Amlodipine

Amlodipine(又称络活喜，norvasc)，它与nifedipine相比，其特点是吸收较慢，起效缓慢，作用时间明显延长。Amlodipine能扩张外周血管和冠状动脉，降低血压，增加冠脉流量，对心脏的抑制作用不明显。由于其消除t1/2为钙通道阻滞药中最长者，血药浓度峰值波动小，产生的反射性交感神经兴奋作用较轻，故少有快速舒张血管引起的副作用。主要用于慢性心力衰竭的长期治疗，也用于治疗左室功能障碍伴有高血压、心绞痛的患者。

尼索地平  Nisoldipine

Nisoldipine为目前已知最强的钙通道阻滞药。可选择性扩张冠状动脉，作用强度较nifedipine强4 ~ 10倍。Nisoldipine可增加整个冠状动脉侧支循环的灌流，使缺血心肌与正常心肌的冠脉流量均增加，并能降低心肌氧耗和降低外周血管阻力，主要用于高血压和心绞痛的治疗。

【药理作用】Diltiazem的电生理效应与verapamil类似，能抑制房室结传导并延长其不应期，其直接减慢心率的作用较强，对病窦综合征患者的心率有明显的抑制作用。其负性肌力作用弱于verapamil。对大的冠状动脉及侧支循环均有舒张作用，增加侧支循环血流量。亦能舒张外周血管，降低血压。用药后平均动脉压下降，但脉压差无明显改变。

【体内过程】 口服吸收迅速且完全，吸收率为45%，给药后30 min血药浓达高峰。在肝脏主要代谢途经为去乙酰化、N-去甲基作用及O-去甲基作用，代谢产物去乙酰地尔硫卓有一定的药理活性。长期使用本药时，应注意调整剂量。

【临床应用】 可用于①抗高血压：适用于轻、中度高血压。②抗心绞痛：对劳累型、变异型心绞痛均有效。可减少心绞痛发作次数，对S-T间期改变的心绞痛病人有保护作用。对心电图无Q波的心肌梗死，能明显减少心脏意外事件的发生。③抗心律失常：用于治疗室上性心动过速、心房颤动和心房扑动。④治疗肥厚型心肌病。

【不良反应】 少见，主要为药疹、便秘、头痛、面红、眩晕、踝部水肿等，多在较高剂量时出现。静注时，可能出现对房室结及心肌的抑制作用。禁忌证同verapamil。

Flunarizine为哌嗪衍生物，脂溶性高，能通过血脑屏障，对脑血管有选择性舒张作用，可解除其痉挛，防治缺血缺氧后Ca2+的蓄积，保护大脑功能。近年广泛用于偏头痛、眩晕、癫痫、间歇性跛行、脑动脉硬化、脑卒中、老年性痴呆症的治疗。Flunarizine不良反应较少，临床报道有嗜睡、头痛、胃痛、口干、恶心及皮疹。治疗剂量的flunarizine对心功能无明显影响，但高于治疗剂量仍有负性频率及负性肌力作用。较严重的不良反应为抑郁症及锥体外系症状，出现时间2天 ~ 10月不等，停药后可恢复。

Prenylamine(又称心可定，segontin)。本药的特点是对心脏的选择性作用明显高于周围血管平滑肌。在阻滞胞膜钙通道的同时，亦可阻滞细胞膜钠通道，具有抑制窦房结及房室结功能的作用。负性肌力作用较弱。临床主要用于心绞痛、心肌梗死、室性早博、室性心动过速等。不良反应有食欲不振、乏力、皮疹等。

Perhexiline(又称心舒宁)阻滞Ca2+内流及舒张冠状动脉的作用均较弱，基本无负性肌力作用。主要用于防治稳定型心绞痛。本药最大缺点为肝功能损害及周围神经损害。用药期间应经常复查肝功能，注意周围神经受损引起的痛、触觉异常等。