糖尿病（diabetes mellitus）是由遗传和环境等因素引起insulin绝对或相对不足，引起糖、脂肪、蛋白质代谢异常，而以慢性高血糖为主要表现的一组临床综合征。临床表现为高血糖、糖尿、多饮，慢性并发症有血管和神经等病变，急性并发症有糖尿病酮症酸中毒、非酮症高渗性高血糖性昏迷等。糖尿病的发病率随着人民生活水平的提高、人口老龄化等呈逐渐升高趋势，已成为发达国家发病率和死亡率最高的疾病之一．糖尿病临床可分类为：

1. Ⅰ型糖尿病  多为胰岛B细胞发生细胞介导的自身免疫性损伤而引起。胰岛B细胞破坏，引起insulin绝对缺乏。多见于青少年，大多发病较快，病情较重，症状明显且严重，呈酮症酸中毒倾向。必须用insulin治疗。

2. Ⅱ型糖尿病  病因复杂，与遗传因素有关。病人有insulin抵抗和insulin分泌缺陷，血浆insulin水平可正常或升高。多见于成年肥胖者，发病缓慢，病情相对较轻，肥胖患者发病后也会体重减轻，在感染等应激条件下可诱发酮症酸中毒，很少自发性发生。该型糖尿病不需依赖insulin治疗，多数经严格控制饮食体育锻炼或用口服降血糖药可控制病情，少数无效者可用insulin治疗。

3.其他特殊类型糖尿病  所有继发性糖尿病及病因未明确的糖尿病等。

糖尿病的治疗应采用综合治疗原则，其核心是针对高血糖，同时防治并发症。在饮食疗法和运动疗法的基础上应用降血糖药物，目的是使患者的血糖控制在正常或接近正常范围，纠正代谢紊乱，防止或减少并发症。

Insulin是由胰岛B细胞分泌的一种分子量为56kD的酸性蛋白质，由含21个氨基酸残基的A链和含30个氨基酸残基的B链通过二硫键相连。Insulin以结晶形式存在于B细胞内，正常成人胰腺约含有8mg  insulin。

【药理作用】

1．代谢作用

（1）糖代谢：使血糖的利用增加而来源减少，降低血糖。可促进细胞膜对葡萄糖的转运，增加外周组织对糖的摄取；诱导葡萄糖激酶、丙酮酸脱氢酶等，加速葡萄糖的酵解和氧化；促进糖原的合成和贮存，同时又抑制糖原分解和异生。

（2）脂肪代谢：促进脂肪合成并抑制其分解，从而减少游离脂肪酸和酮体生成。抑制脂肪酶，使脂肪分解减慢，促进脂肪酸进入细胞，增加脂肪合成酶活性，促进脂肪合成及储存。

（3）蛋白质代谢：可增加氨基酸的转运，促进蛋白质的合成，同时又抑制蛋白质的分解。

（4）钾离子转运：促进K+内流，增高细胞内K+浓度。

2．促生长作用  Insulin的结构与insulin样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）相似，已从人血中分离出IGF-1和IGF-2。各组织中均有IGF-1受体，insulin可与IGF-1受体结合，发挥促生长作用。Insulin的促生长作用与促进蛋白质、脂肪及核酸等合成有关。

【作用机制】  Insulin与insulin受体结合而发挥作用。Insulin受体是由两个135kD的α亚单位和两个90kD的β亚单位组成的大分子蛋白复合物。α亚单位由719个氨基酸残基组成，位于胞膜外，含insulin结合部位；β亚单位为跨膜蛋白，由620个氨基酸残基组成，具有酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase,TPK）活性，可以催化至少4种底物磷酸化。这些底物称为胰岛素受体底物（insulin receptor substrates, IRS）。当insulin与其受体α亚单位结合后，激活了β亚单位的TPK活性，引起受体β亚单位自身及胞内IRS的酪氨酸残基磷酸化，如Try-IRS-1变为磷酸化的Try-IRS-1 (P-Try-IRS-1)而启动了磷酸化级联反应（phosphorylation cascade）。活化的insulin受体激酶还可通过G蛋白激活特定的磷脂酶C，产生第二信使如三磷酸肌醇（IP3）等发挥生物效应。同时，insulin可使葡萄糖转运蛋白（glucose transporter）从细胞内重新分布到细胞膜，而加速葡萄糖的转运。

 Insulin与其受体的亲和力受某些激素类药物影响，如hydrocortisone等可降低亲和力，生长激素（growth hormone）则能轻度增加亲和力。另外，当血中insulin水平升高时，如肥胖和胰岛素瘤等，可发生insulin受体下调现象，这可能是限制靶细胞对过量insulin起反应的内在机制。

【体内过程】  Insulin易被消化酶破坏，口服无效，需注射给药，皮下注射吸收快。血浆蛋白结合率低于10%，主要经肝、肾灭活，经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被肾insulin酶直接水解。t1/2为9～10min，作用可维持数小时。严重肝、肾功能不良者影响其灭活。

为延长insulin的作用时间，可制成中效及长效制剂。由于insulin含酸性氨基酸较多，加入碱性蛋白质（如精蛋白）和锌，可使其等电点接近体液pH值，降低其溶解度，提高稳定性。该类制剂经皮下及肌内注射后，在注射部位发生沉淀，再缓慢释放、吸收，作用维持时间延长。所有中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射。

【临床应用】

1．糖尿病  对insulin缺乏的各型糖尿病均有效。主要用于以下情况： ①Ⅰ型糖尿病；②经饮食和口服降血糖药治疗未获良好控制的Ⅱ型糖尿病；③糖尿病酮症酸中毒、高渗性高血糖昏迷和乳酸性酸中毒伴高血糖时；④合并重症感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手术的各型糖尿病；⑤全胰腺切除引起的继发性糖尿病。

根据糖尿病的病情选择insulin剂型。①急需用insulin者如糖尿病酮症酸中毒、糖尿病昏迷病人、糖尿病伴严重感染或大手术前后等需用短效insulin；②幼年糖尿病病人可先选用短效insulin，剂量试定后可改用中效insulin；③稳定型糖尿病患者可先选用短效insulin，剂量试定后可改用中效或长效insulin；亦可直接选用中效或长效insulin。

Insulin的用量受病情轻重、饮食、运动等因素影响，用药方案应个体化。根据每日尿糖总量或血糖超过正常标准的总量来调整用量，逐步调整至餐前尿糖+～±为宜。

2．细胞内缺钾  临床上将葡萄糖(glucose)、insulin、氯化钾（KCl)联合组成GIK，可促进钾内流，纠正细胞内缺钾，提供能量，防治心肌梗死时的心律失常。

【不良反应】

1．低血糖  最为常见，多为insulin用量过大或未按时进食所致。当血糖降至一定程度时，病人可出现饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等症状，严重者可出现低血糖休克，如不及时抢救可引起死亡。为了预防低血糖的严重后果，应教会病人熟知其前兆或轻微症状，随身携带糖类食品，以随时准备进食。发生低血糖后，一般轻者可口服糖水，重者应立即静脉注射50%葡萄糖注射液20ml～40ml进行救治。需特别注意，有些老年病人，发生低血糖时往往缺乏典型症状，迅速表现为昏迷，称为“无警觉性低血糖昏迷”。

2．过敏反应  多数为使用牛insulin所致，它可刺激机体产生IgE等相应抗体而引发过敏反应。过敏反应一般轻微而短暂，如荨麻疹、血管神经性水肿，偶见过敏性休克。必要时用H1受体阻断药和glucocorticoid治疗，可换用高纯度insulin或人insulin。

3．Insulin耐受性  糖尿病患者应用超过常用量的insulin后未出现明显的低血糖反应，即发生insulin耐受，通常将患者每日用量超过200U时称为insulin耐受现象。急性耐受性可由创伤、感染、手术、情绪激动等引起，可能与血中具有抗insulin作用的肾上腺皮质激素增多有关。处理方法是清除诱因，并加大insulin用量。慢性耐受性可能与体内产生抗insulin抗体或靶细胞膜上insulin受体数量减少有关。处理方法是可换用高纯度insulin或人insulin，并适当调整剂量。

4．脂肪萎缩  Insulin注射部位皮下脂肪萎缩，改用高纯度insulin可减少该反应。

【药物相互作用】  Thiazides、furosemide、diazoxide等可抑制内源性insulin分泌；glucocorticoid、estrogen、oral contraceptives、thyroid hormone、adrenaline、phenytoin sodium等均可降低insulin的作用；同化激素、androgen、单胺氧化酶抑制剂等可增强insulin的降血糖作用；磺胺类、抗凝血药、methotrexate、水杨酸盐等可与insulin竞争与血浆蛋白结合，而增强insulin的作用；β受体阻断剂能阻断低血糖时的代偿性升血糖反应，且可掩盖心率加快等早期低血糖症状，应避免合用。

Insulin需注射给药，长期应用非常不便。人工合成的口服降血糖药口服有效，使用方便，成为治疗2型糖尿病的主要药物。

一、磺酰脲类

磺酰脲类（sulfonylureas）的共同结构是苯磺酰脲，只是两端侧链结构不同。第一代磺酰脲类包括：甲苯磺丁脲（tolbutamide, D860）、氯磺丙脲（chlorpropamide）;第二代磺酰脲类包括：格列本脲（glibenclamide）、格列吡嗪（glipizide）、格列齐特（gliclazide）、格列波脲（glibornuride）、格列喹酮（gliquidone）、格列美脲（glimepiride）等。第二代较第一代的降血糖活性大数十倍至上百倍。比较其构效关系，第一代药物多在R2侧链有变化，若在苯环R1侧链接一有芳香环的碳酰胺基，即成为第二代药物，降血糖作用大大增加。若以双环氮杂环取代R2侧链，则不仅有降血糖作用，还具有抑制血小板聚集和甘油三脂合成等作用，如gliclazide。本类常用药物的化学结构见表 37-1。

【药理作用与机制】

1．降血糖作用  对正常人及胰岛功能尚存的糖尿病病人均有降血糖作用，但对严重糖尿病病人或完全切除胰腺的糖尿病病人则无效。其作用机制至少包括以下三个方面。

（1）促进insulin释放  通过刺激胰岛B细胞释放insulin而发挥作用，用药后可见血中insulin增多，反复用药可见B细胞增生。胰岛B细胞膜含有磺酰脲受体及与之相偶联的ATP敏感的钾通道以及电压依赖性的钙通道。当sulfonylureas药物与其受体结合后，可阻滞ATP敏感的钾通道而阻滞钾外流，使细胞膜去极化，开放电压依赖性钙通道，胞内钙浓度增加，触发胞吐作用及insulin的释放。

（2）增强insulin作用  长期应用本类药物治疗的糖尿病病人，当血中insulin已恢复至给药前水平时，其降血糖作用仍存在，说明降血糖作用还有胰岛外作用机制。本类药物可抑制insulin代谢，提高靶细胞对insulin的敏感性，增强insulin受体的数目和亲和力，而增强insulin的作用。

（3）抑制胰高血糖素分泌  长期应用本类药物治疗的病人，血清胰高血糖素水平降低。可能是由于insulin和生长抑素释放增加，而间接抑制了胰高血糖素的分泌。

2．抗利尿作用  Chlorpropamide、glibenclamide通过促进抗利尿激素分泌并增强其作用，而发挥抗利尿作用，可用于尿崩症。

3．影响凝血功能  Gliclazide和glibornuride有抑制血小板粘附、刺激纤溶酶原合成和恢复纤溶酶活性的作用，还能降低微血管对血管活性胺类的敏感性。这可能对预防或减轻糖尿病病人微血管并发症有一定作用。

【体内过程】  本类药物口服后吸收较好，除clorpropamide外大多数药物吸收收较快，约经2～6h血药浓度达峰值。吸收后与血浆蛋白结合率较高，glimepiride血浆蛋白结合率可达99.5%。多数药物经肝代谢成无活性代谢产物，经肾排出。Chlorpropamide大部分以原形经肾排出，易在体内蓄积而致低血糖，因此老年人及肾功能不良者慎用。本类药物除chlorpropamide t1/2较长外，多数消除较快。

【临床应用】

1．糖尿病  用于胰岛功能尚未完全丧失且经饮食控制无效的糖尿病病人。近期疗效可达70%～80%，对每日需用insulin 40U以上的病例多无效。与insulin或biguanides药物合用有协同作用。对insulin产生耐受性的病人加用本类药物可刺激内源性insulin分泌，增强insulin的作用。用tolbutamide无效病人，改用chlorpropamide、glibenclamide等仍有效。应注意，起初治疗有效的病例，经6～12个月后约有10%～15%病人突然丧失疗效，原因未明。对继发性失效者可加用biguanides或α-葡萄糖苷酶抑制剂等作联合治疗，大多数病人最终需用insulin治疗。

应根据病人及药物特点选择sulfonylureas药物。一般中年的轻、中度糖尿病宜选用tolbutamide或glibenclamide；老年轻、中度糖尿病宜选用主要经胆汁排泄的glipizide或gliquidone；第二代sulfonylureas降血糖作用强、不良反应少，其中gliclazide等还具有降低血小板的粘附性及改善微循环作用，故最适用于糖尿病伴有心、脑血管并发症的老年病人。

2．尿崩症  Chlorpropamide有效，用量0.1 g/d～0.3 g/d，可明显减少尿量。

【不良反应】  较安全，不良反应较少，第二代sulfonylureas药物不良反应发生率较第一代为低。

1．胃肠道反应  较常见，恶心、呕吐、胃痛、厌食和腹泻，多与剂量有关，减少剂量或继续服药可消失。偶见肝损伤和胆汁淤积性黄疸，应注意肝功能。

2．低血糖  虽不多见，也应提高警惕。Chlorpropamide和glibenclamide可引起持久性低血糖，处理不当可引起不可逆损伤或死亡，老年患者和肝肾功能不良者更易发生。由于低血糖往往持续较久，须反复注射葡萄糖解救。

3．其他  少数病人可出现皮疹或红斑等过敏反应，嗜睡、眩晕、共济失调等中枢神经系统反应，以及白细胞和血小板减少、溶血性贫血等血液系统反应。

【药物相互作用】  Sulfonylureas药物蛋白结合率高，可与phenylbutozone、sodium salicylate、indomethacin、penicillin、dicoumarol等发生竞争，使游离药物浓度升高而诱发低血糖反应；此外，chlorpromazine、glucocorticoids、噻嗪类利尿药、口服避孕药均可降低其降血糖作用；肝药酶诱导剂和抑制剂也可影响本类药物的作用；其他从肾小管分泌排泄的有机酸类可与chlorpropamide竞争而增强其降血糖作用。

二、双胍类

双胍类（biguanides）化学结构由一双胍核加侧链所构成。临床应用的有甲福明（metformin,二甲双胍）和苯乙福明（phenformin,苯乙双胍）。

【体内过程】  口服易吸收。Metformin吸收快，不与血浆蛋白结合，几乎全部以原形经肾排出, t1/2约2～3h，肾功能损害者及老年人慎用。Phenformin生物利用度约50%～70%，2～4h血药浓度达高峰，蛋白结合率约20%，1/3在肝内代谢，其余以原形经肾排出，t1/2约3h，作用可持续4～6h。

【药理作用】  Biguanides能明显降低糖尿病病人血糖水平，但对正常人血糖无影响。其作用机制与sulfonylureas不同，不是刺激胰岛B细胞分泌insulin，而是由于促进组织对葡萄糖的摄取，减少葡萄糖经肠道吸收，增加肌肉组织中糖的无氧酵解，减少肝内糖异生，抑制胰高血糖素的释放等。此外，biguanides还能降低高血脂病人的低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、甘油三酯和胆固醇，可能延缓糖尿病病人血管并发症的发生。

【临床作用】  主要用于轻、中度2型糖尿病病人，尤其是有insulin耐受的肥胖病人。也可与insulin和/或sulfonylureas合用于中、重度病人，以增强疗效，减少insulin用量。Metformin较phenformin常用。

【不良反应】  常见的不良反应有恶心、呕吐、腹泻，口中有金属味等。还可抑制维生素B12经肠道吸收，产生巨幼红细胞性贫血。Phenformin的不良反应发生率较高，易引起乳酸性酸中毒，应用时应严格掌握适应证并限制剂量，每日剂量不得超过75mg，对有肝、肾功能不良，慢性心功能不全和尿酮体阳性者等应禁用。

三、胰岛素增敏药

胰岛素抵抗（insulin resistance）是导致Ⅱ型糖尿病的主要原因，insulin增敏药（insulin sensitiser）可降低机体insulin抵抗性，使insulin能正常发挥作用。主要为噻唑烷二酮（thiazolidinedione）的衍生物，包括罗格列酮（rosiglitazone）、环格列酮（ciglitazone）、吡格列酮（pioglitazone）、恩格列酮（englitazone）等。

【药理作用】 

1.降血糖作用  本类药物主要通过改善insulin抵抗性，降低血中高血糖和甘油三酯水平，增加肌肉及脂肪组织对insulin的敏感性而发挥降血糖作用。

本类药物改善insulin抵抗及降血糖的机制尚未完全阐明，可能主要通过竞争性激活过氧化物酶增殖活化受体γ（peroxisome proliferator activated receptor-gamma,PPARγ），调节insulin反应性基因的转录。PPARγ激活后通过以下途径改善insulin抵抗：①增加脂肪细胞数量，并提高和改善其对insulin的敏感性；②增加外周组织葡萄糖转运蛋白的合成，促进肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取和转运；③增强insulin的信号传递，主要通过增加insulin受体数量并抑制高血糖对酪氨酸蛋白激酶的毒性作用；④降低肿瘤坏死因子α（TNF-α）的表达，减少TNF-α通过干扰insulin受体酪氨酸磷酸化等作用而引起insulin抵抗；⑤改善胰岛B细胞功能，如可增加胰岛的面积、密度和胰岛中insulin的含量，抑制B细胞的衰退等。

2.改善脂肪代谢紊乱  能激活外周组织游离脂肪酸代谢的调控基因，纠正insulin抵抗病人的脂质代谢异常，显著降低血浆中游离脂肪酸、甘油三酯水平，增加高密度脂蛋白（HDL）水平，增强低密度脂蛋白（LDL）对氧化修饰的抵抗力。

【临床作用】  主要用于其他降血糖药疗效不佳的Ⅱ型糖尿病，尤其是有insulin抵抗者。可单独应用，也可与sulfonylureas或insulin联合应用。

【不良反应】  不良反应少, 低血糖发生率低。副作用主要有嗜睡、水肿、头痛、胃肠道刺激症状等。

四、葡萄糖苷酶抑制药

目前用于临床的有阿卡波糖（acarbose）、伏格列波糖（voglibose）、米格列醇（miglitol）等。

【体内过程】  口服后很少吸收，约50%由肠道排出，35%在肠道内代谢，代谢物可被吸收并经肾排泄。

【药理作用】  本类药物不增加insulin分泌，其降血糖机制主要是通过抑制小肠中各种α-葡萄糖苷酶，阻止1，4-糖苷键水解，使淀粉和蔗糖等进而分解为葡萄糖的速度减慢，吸收延缓，而使餐后血糖降低。其中抑制淀粉酶的作用最强，其次是蔗糖酶和麦芽糖酶等，对乳糖酶无影响，对乳糖的消化吸收无影响。由于淀粉等的消化只被延缓，并未完全阻断，长期应用并无热量损失。

【临床作用】  由于降血糖作用较弱，主要用于轻、中度2型糖尿病病人，尤其适用于老年患者。对应用sulfonylureas或insulin疗效不佳者，加用本类药物可明显降低餐后血糖，使血糖波动减小，减少sulfonylureas或insulin用量。

【不良反应】  由于吸收很少，几无全身不良反应。主要引起胃肠道症状，表现有腹胀、嗳气、肛门排气增多，甚有腹泻或便秘, 多不影响治疗。胃肠道溃疡病人慎用。

Acarbose单用不引起低血糖，但可加强insulin或其他口服降血糖药的作用而导致低血糖，此时口服糖块等因吸收延缓而难迅速奏效，需补充葡萄糖解救。

五、  其他类

瑞格列奈（repaglinide）是苯甲酸类衍生物，是新型的非sulfonylureas口服降糖药。它通过刺激胰岛分泌insulin而发挥作用。其降血糖作用为glibenclamide的3～5倍。口服吸收迅速，15min起效，30min血药浓度达峰值。在肝内代谢，t1/2为1h。用于Ⅱ型糖尿病病人。可餐前服用，能降低餐后血糖。