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标签: 老年痴呆 阿尔茨海默病

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随着人类平均寿命的增加,老年性痴呆症已经成为威胁人类晚年生活质量的主要疾病之一,其发病率呈逐年上升的趋势。老年性痴呆症中有约70%为阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)。AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病,主要病理特征是大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血管沉淀物和神经原纤维缠结。由于至今AD的病因仍未得以阐明,无法研制出特效的治疗药物,因此对AD的治疗一直是临床的一个十分棘手的问题。近年来随着人们对老年神经生理、生化、药理等方面研究的不断深入,使得AD的药物治疗学开始有了一些进展,逐渐发现了一些供临床选用的药物。由于人们普遍认为AD的主要原因是胆碱能不足,因而胆碱能加强剂是目前的主要研究对象。

目录

AChE抑制剂编辑本段回目录

他克林 Tacrine

Tacrine是可逆性中枢乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂,是目前治疗AD最有效的药物,已在多个国家上市。tacrine既可抑制血浆中的AChE ,又可抑制组织的AChE。给啮齿类动物一次鞘内注射本品10mg/kg,可使其 AChE活性降低70%。具有高度脂溶性,极易透过血脑屏障。除了具有抑制 AChE作用外,tacrine还可直接作用于胆碱能毒蕈碱型受体及烟碱型受体,且对毒蕈碱型受体的亲和力是对烟碱型受体亲和力的100倍,治疗量的本品还可与30%以上的毒蕈碱型受体结合。此外,tacrine还可促进乙酰胆碱(ACh)的释放,该作用可被非选择性毒蕈碱型受体拮抗剂阿托品所抑制。目前认为本品促进ACh释放可能是通过毒蕈碱M1受体起作用。临床研究发现,AD患者用本品治疗后,脑脊液中高香草酸(HVA)、5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)及生长抑素的浓度升高,推测tacrine部分或间接地通过了多巴胺能、血清素能及生长抑素能神经系统而发挥临床作用。因此,tacrine对AD患者的治疗作用机制是多方面共同作用的结果。

Tacrine的主要不良反应是肝毒性,尤其是引起转氨酶ALT水平升高,多数患者于停药3周内可恢复。某些病例随剂量减少,ALT也可恢复正常。tacrine引起ALT升高的机制目前尚不清楚,一般认为是本品的代谢产物介导的毒性所致。其他不良反应包括尿频、流涎、多汗、眩晕和皮疹等。

石杉碱甲 Huperzine A

Huperzine A也称哈伯因、双益平等,是中国学者从天然植物中提取的一种生物碱,是一种高选择性胆碱酯酶抑制剂,90年代初被卫生部批准为治疗早老性痴呆症的新药。石杉碱甲具有显著的改善记忆和认知功能的作用,药理与临床研究均表明,它明显优于国外同类治疗药物,可用于各型AD的治疗。

Exelon

Exelon 是新型AChE抑制剂,目前已获准在欧洲、亚洲以及南美洲的一些国家上市。能选择性抑制大脑皮层和海马中的 AChE活性,而对纹状体、脑桥/髓质以及心脏中的 AChE活性抑制效应很弱。本品具有安全、耐受性好、几无毒性等优点,且无外周活性,对伴有心脏、肝脏以及肾脏等疾病的AD患者具有独特的疗效。Exelon改善认知能力的效果显著,如记忆力、注意力和方位感的改善。

不良反应较少且轻微,最常见的是恶心、呕吐、眩晕和腹泻等症状,服药2-3周后大多可自行消失。因此,本品是目前该类药中唯一对日常生活中的认知行动及综合能力有显著疗效的 AChE抑制剂。

加兰他敏 Galantamine

Galantamine,主要用于治疗轻、中度AD,临床有效率为60%左右,其疗效与tacrine相似,但没有肝毒性。Galantamine对神经元的 AChE有高度选择性,抑制神经元及红细胞AChE 的能力要比抑制血液丁酰胆碱酯酶的能力强50倍,是AChE 的竞争性抑制剂。在胆碱能高度不足的区域(如突触后区域)活性最大,不与蛋白质结合,也不受进食和同时服药的影响。因此,本品目前在许多国家被推荐为治疗AD的首选药物。

Donepezil

Donepezil是脑内AChE的可逆性抑制剂,使脑内ACh量增加,补充脑细胞功能。与tacrine相比,本品效果更强,选择性更高,且无肝毒性。服用本品的绝大多数患者,红细胞AChE的抑制率大于60%。临床研究显示本品的耐受性良好,适合于大多数轻、中度AD患者的治疗。

常见的不良反应有恶心、腹泻、疲劳和肌肉痉挛,这些反应轻微、短暂,连续服药2-3周后自行消失。

M受体激动药编辑本段回目录

占诺美林 Xanomeline

Xanomeline是毒蕈碱M1受体选择性激动剂,对M2,M3,M4,M5受体作用很弱,易透过血脑屏障,且皮质和纹状体的摄取率较高,是目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一。服用本品后,AD患者的认知功能和动作行为有明显改善。但因胃肠不适以及心血管方面的不良反应,部分患者中断治疗。

RU 35926  Milameline

本品是非亚型选择性部分毒蕈碱受体激动剂。与其他毒蕈碱受体激动剂相比,本品对M1和M2受体亲和力几乎相同,且只对毒蕈碱受体有亲和力。临床剂量不引起外周胆碱能不良反应,能提高认知能力和中枢胆碱活性。患者口服本品(2mg)后,分布广泛,主要从尿排泄。不良反应有出汗、流涎、恶心、腹泻、低血压、头痛以及尿频。

神经细胞生长因子增强药编辑本段回目录

AIT 082

AIT 082 (neotrofin)主要用于治疗轻、中度老年性痴呆。它通过提高受损害或退化神经元中的神经营养因子水平来增强神经细胞功能。本品能刺激轴突生长,改善神经营养素的合成,改善记忆能力。口服效果好,能快速透过血脑屏障,口服剂量范围大,单独一次高剂量给药能持续7d有效,且未发现明显不良反应。

丙戊茶碱 Propentofylline

Propentofylline是血管和神经保护药,III期临床试验显示了它具有确切的改善痴呆症状的作用且有良好的安全性。能抑制神经元腺苷重摄取以及抑制cAMP分解酶(磷酸二酯酶),对神经起保护作用,从而改善和延缓AD患者的进程。临床试验证实该药不仅对痴呆症状有短期改善作用,且有长期的神经保护作用。常见不良反应有头痛、恶心、腹泻,但持续时间短。

代谢激活药编辑本段回目录

吡拉西坦  Piracetam

Piracetam是GABA的衍生物。大量的研究证据表明,piracetam可直接作用于大脑皮层,具有激活、保护和修复神经细胞的作用,促进学习能力,推迟缺氧性记忆障碍的形成,提高大脑对葡萄糖的利用率和能量储备,改善大脑功能。临床报告该品能显著改善轻、中度AD患者的认知能力,但对重度患者无效。也可用于治疗脑外伤所致记忆障碍。对于衰老、脑血管意外、一氧化氮中毒等原因所致的记忆、思维障碍、中风、偏瘫等均有一定的疗效。

本品对中枢作用选择性高,仅限于脑功能的改善,优点是精神兴奋作用弱、无精神药物的副作用,久用无依赖性。

口服后可分布到全身大部分组织器官,口服后30-40min 达到最大血药浓度,蛋白结合率30%左右,t1/2为4-6h易透过血脑屏障。直接经肾清除,在26-30h内给药量的90%-98%以原型由尿排出。

吡硫醇  Pyritinol

Pyritinol能促进大脑摄取葡萄糖和使紊乱的脑糖代谢恢复正常,增加脑血流量,改善脑电活动,改善脑的功能。正常人服用本品后,脑电图显示中枢神经激活,注意力集中,明显提高记忆力。临床可用于治疗老年性痴呆症以及脑功能障碍如脑损伤后意识障碍、儿童学习能力低下等。

都可喜 Duxil

本品是一种糖衣片,每片含烯丙哌三嗪(almitrine, I)双甲磺酸盐30mg及阿吗碱(raubasine, ajmalicine, II) 10mg。

【药理作用及应用】 本品能增加大脑组织氧供应,有抗缺氧及改善脑代谢和微循环的作用,可改善皮层电活动及精神运动表现和行为,增强脑细胞功能。临床用于老年人智能障碍(如记忆力丧失、智能降低、注意力及集中力减退)、精神行为障碍(如活动能力减弱、个性改变、情感不稳定),亦用于缺血性耳蜗前庭功能障碍。经国内试用3年多以来,认为对脑缺血性头晕,老年性痴呆有一定疗效。

本品偶可引起恶心、昏睡感,大量可引起心动过速、低血压、气促等;孕妇忌用。

盐酸赖氨酸  Lysine hydrochloride

供用品一般为盐酸L-赖氨酸的冲剂或干糖浆。L-赖氨酸是人体8种氨基酸之一,能促进人体发育、增强免疫功能,并有提高中枢神经组织功能的作用。临床上多用于由于赖氨酸缺乏所致发育不良、食欲不振、低蛋白血症、衰弱以及脑动脉硬化、老年性痴呆、记忆力减退、各种颅脑损伤等。高血氯、酸中毒及肾功能不全者需慎用。

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