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充血性心力衰竭 (congestive heart failure,CHF)是指心脏病发展到一定程度,即使充分发挥代偿能力仍然不能泵出足够的血液以应机体所需而产生的一种综合征,临床表现多为疲劳、水肿、呼吸困难和运动耐力下降等。引起CHF 的病因有多种,主要与缺血性心脏病、高血压、心肌肥厚、特发性扩张性心肌病、慢性心脏瓣膜病或先天性心脏病等有关。

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心力衰竭的病理生理机制和药物作用的环节编辑本段回目录

影响CHF发生和发展的因素有多种, 包括机体神经激素的激活、心脏重构(cardiac remodeling)、还氧化应激和自由基的产生、细胞因子的激活和细胞凋亡、心脏各种受体的下调和/或上调以及细胞内信号转导通路的异常等,其中最重要的是机体神经激素的激活和cardiac remodeling。以上所有因素都可以成为治疗药物的靶点。

一、交感神经激活和b受体信号转导的变化

在CHF发展的早期阶段,由于心肌功能损伤,导致心脏和全身的交感神经系统激活,可以触发多种病理生理学过程,包括心率加快、心肌缺血和心脏的重构等。

人们还发现,CHF的心肌细胞的b 受体信号转导系统亦发生了变化。主要表现有:b1受体密度下降,由70%~80%降为50%;b2和a受体密度上升,由20%~30%升为50%;与b1/b2受体偶联的兴奋性G蛋白(Gs蛋白)、腺苷酸环化酶以及细胞内的cAMP浓度则均降低。CHF时,b受体激酶(bARK1)活性升高,增加b1受体的磷酸化而使b受体脱敏感。通常,激活的b1受体通过蛋白激酶A (PKA)使受磷蛋白(phospholamban)磷酸化,增强肌浆网对Ca2+的再摄取。若b1受体下调则使受磷蛋白脱磷酸化,抑制肌浆网对Ca2+的再摄取和释放,从而影响心肌的收缩和舒张功能。此外,b受体基因的多态性也可能与CHF的快速发展有关。

二、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活

肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (Renin–Angiotensin-Aldosterone System, RAAS) 的激活在CHF的发生发展中起着重要作用。血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,  Ang Ⅱ)不仅具有强血管收缩和生长促进作用,而且参与cardiac remodeling。当心输出量减少和交感神经张力的增强时,肾脏肾素释放增加,进而使angiotensin Ⅱ释放也增加。另外,一些局部器官以旁分泌和自分泌的形式产生angiotensin Ⅱ。产生的angiotensin Ⅱ与其受体结合后产生效应,如促进生长等。AngⅡ有两种受体,即AT1和AT2 ,前者主要与AngⅡ的生长和促进纤维化作用有关,而后者则可能与抗心肌肥厚或抗增殖效应有关。此外,AngⅡ对CHF尚有其他的影响,如增加中枢交感神经张力,促进神经末梢释放NA,促进醛固酮(aldosterone)的分泌等。血管紧张素在CHF发生和发展中的作用以往比较引起重视。

近年来,开始注意到aldosterone对CHF的发展以及心肌的肥厚也会产生重要的影响。最早认为,aldosterone通过水、钠潴留和排钾而影响CHF的病理过程,后来发现它也可以通过其他方式影响CHF的发展,如可以引起心肌和血管的纤维化、直接损伤心肌和血管和损伤压力感受器的功能等。Aldosterone还可能通过激活交感神经和抑制副交感神经的功能和阻止心肌再摄取NA等影响CHF的发展。

心肌纤维化是心肌舒张功能和泵功能障碍的一个重要因素,同时也是诱发心律失常的结构基础,因此纤维化可能与CHF的发展和猝死密切相关。已有研究证实,醛固酮拮抗药(aldosterone antagonist)可以抑制aldosterone的致纤维化作用。最近证明,螺内酯(spironolactone)可以提高严重CHF病人的生存率。

三、心脏重构

心脏重构(cardiac remodeling)是心脏损伤或在血液动力学的应激反应时,由于分子和基因表达的变化,导致心脏的大小、形状和功能发生变化。 20世纪50~80年代认为CHF的发生发展机制主要是血液动力学异常。80年代后期发现慢性CHF时神经激素的激活对心肌有直接毒性作用,从而促进CHF的恶化和发展。90年代以后逐渐明确了cardiac remodeling是CHF发生发展的基本机制。

神经激素-细胞因子系统的长期、慢性激活促进了心肌重构,加重心肌损伤和心功能恶化,后者又进一步激活神经激素-细胞因子等,如此形成恶性循环。

针对以上CHF发病的病理机制,现在临床上使用的药物主要包括:①正性肌力药,如强心苷;拟交感神经药,如多巴酚丁胺(dobutamine);磷酸二酯酶抑制剂,如氨力农(amrinone)和米力农(milrinone);②血管扩张药(Vasodilators);③b- 受体阻断药(b-blockers);④血管紧张素转化酶抑制药(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)或AngⅡ受体阻断药(AngⅡ receptor blockers   );⑤醛固酮拮抗药(Aldosterone antagonists);⑥利尿药(Diuretics)等。其作用环节如图25-1所示。

正性肌力药编辑本段回目录

强心苷 Cardiac glycosides

Cardiac glycosides是具有强心作用的苷类,主要从植物中提得,如:洋地黄、康毗毒毛旋花以及铃兰等。cardiac glycosides是治疗CHF的基本药物,尤其是对于中、重度CHF的治疗。虽然有一些新型正性肌力药和血管扩张药问世并用于治疗CHF。但目前尚无资料证明,cardiac glycosides是否能提高病人的生存率。Cardiac glycosides按来源分为一级和二级。植物中原有的为一级心苷,如毛花苷丙(cedilanid);提取过程中经水解而得的为二级心苷,如地高辛(digoxin)、洋地黄毒苷(digitoxin)等。

Cardiac glycosides是由苷元和糖(sugar residues)结合而成;苷元含有一个甾核(steroid nucleus)和一个不饱和内酯环(lactone ring),是发挥正性肌力作用的基本结构(Fig.25-2)。糖的种类除葡萄糖外都是稀有糖,如洋地黄毒糖,是正性肌力的辅助成分,能增加苷元的水溶性,延长苷元的作用时间。各种cardiac glycosides的作用性质基本相同,只是因化学结构上的某些取代基不同,而有作用强弱、快慢和久暂之分。

【药理作用】Cardiac glycosides制剂治疗心功能不全主要基于下面的作用:

1.正性肌力作用(positive inotropic effect,加强心收缩力的作用)治疗量强心苷可选择性作用于心肌,使其收缩力加强,心输出量增多。主要特点是:①加快心肌纤维缩短速度,使心室收缩期缩短(心电图上表现为Q-T间期缩短),舒张期相对延长,从而增加心肌供血和回心血量;②心肌收缩力加强,心排血量增加,心室残余血量减少,心室容积缩小,室壁张力降低而使CHF患者的心肌耗氧量降低。

正性肌力的作用机理, 目前普遍认为是cardiac glycosides能增加心肌细胞内游离Ca2+浓度,始发因素是抑制了心肌细胞膜上的Na+/K+-ATP酶,现在已经证实心肌细胞膜上的Na+/K+-ATP酶就是cardiac glycosides的受体。由于抑制了心肌细胞膜上的Na+/K+-ATP酶,细胞内Na+ 增多,进而通过Na+/ Ca2+交换使心肌细胞内游离Ca2+增多、心肌收缩力增加。

2.负性频率作用(negative chronotropic effect,减慢心率的作用) cardiac glycosides可使心功能不全患者过快的心率明显减慢(心电图表现:P-P间期延长),因此进一步延长心室舒张期,并降低心肌耗氧量。是前述正性肌力作用的结果,由于心肌收缩力加强,心输出量增加,反射性兴奋迷走神经而使心率减慢。

上述两种作用及作用特点是cardiac glycosides治疗心功能不全的重要依据,也是区别于某些拟交感神经类正性肌力药的主要方面。

3.负性传导(negative conduction,减慢房室结传导) Cardiac glycosides对心脏传导组织的影响是复杂的。心脏的不同部位对cardiac glycosides的反应不同,不同剂量的cardiac glycosides其作用也有差异。但对房室结,cardiac glycosides可因兴奋迷走神经而减慢Ca2+内流,使传导减慢(心电图表现为P-R间期延长)。大剂量的cardiac glycosides可直接减慢房室结和浦肯野纤维的传导速度。此外,cardiac glycosides还能延长房室结的有效不应期。这些作用对治疗心房纤颤和心房扑动都具有重要意义。

4.其它 Cardiac glycosides对CHF患者还有利尿作用及扩张血管的作用。其利尿作用主要是通过增加肾血流量和肾小球滤过功能所致。

【体内过程】 不同的cardiac glycosides制剂,其体内过程不同,主要与他们的极性或脂溶性有关。Cardiac glycosides的极性取决于甾核上的极性基团—羟基的数目。如只有一个羟基的digitoxin极性最低,脂溶性最高,因此其口服吸收率、血浆蛋白结合率和被肝代谢程度都较高,而且很少以原型从肾脏排泄。毒毛花苷K(strophanthin K)的甾核上有多个羟基,极性最高,脂溶性最低,所以口服后生物利用度最低,故亦常采用静脉给药的方式。具有两个羟基的digoxin,其体内过程特点居于二者之间。digoxin口服吸收率存在较大的个体差异,主要与制剂的制备过程有关(生物利用度的差异)。因此,用药时应注意选择同一来源的制剂。另外,digoxin主要销出途径是肾小球滤过和肾小管分泌,约60% ~90%以原形从尿中排出,肾功能不全、老人肾功能减退者易发生digoxin蓄积中毒,但肝功能降低的患者可以安全使用。

【临床应用】

1.CHF  Cardiac glycosides治疗CHF的疗效可因不同情况而有差异。对伴有心房纤颤或心室率快的心功能不全疗效最好。对风湿性、高血压性心脏病以及慢性冠心病尤其是心脏已扩大者引起的心功能不全,疗效也好。 对甲亢、严重贫血和维生素B1缺乏症诱发的心功能不全,因能量产生障碍,cardiac glycosides的疗效较差。 对心肌炎等心肌严重损伤以及肺心病所致的心功能不全,疗效也差且易致中毒。因为缺氧的心肌,除能量代谢障碍外,还可因儿茶酚胺(catecholamine, CA)释放增加,提高浦肯野纤维的兴奋性。对伴有机械阻塞性病变,如缩窄性心包炎,重度二尖瓣狭窄等也比较差,甚至无效或有害。因为此时心脏的舒张或血液充盈受限,cardiac glycosides难以使之改善。

2.某些心律失常

(1)心房纤颤、心房扑动  房颤的主要危害在于使心室率过快,心室充盈不足,不能有效地泵出血液,cardiac glycosides可通过抑制房室结传导而减慢心室率,从而缓解心功能不全的症状,但对大多数病人并不能制止房颤。心房扑动的冲动虽然较房颤为少,但易传入心室,故心室率较快且难以控制,cardiac glycosides通过缩短心房肌的有效不应期,使房扑转变为房颤,然后再通过负性传导作用,减慢心室率,此时若停用cardiac glycosides,部分病人可恢复窦性心律。

(2)阵发性室上性心动过速  Cardiac glycosides还可以通过增强迷走神经的功能降低心房肌的自律性而终止阵发性室上性心动过速的发作。                                            

【不良反应】  安全范围小。对药物的敏感性个体差异大,中毒症状与CHF症状不易鉴别。因此,毒性反应发生率高,约有20%的用药者发生不同程度的毒性反应。

1.毒性反应

(1)胃肠道反应:厌食,恶心、呕吐、腹痛和腹泻等。恶心、呕吐是由于强心苷兴奋了延髓的催吐化学感受区。需注意与CHF引起的胃肠道症状相鉴别,常为中毒先兆。

(2)神经系统反应:可有头痛、头晕、疲倦、失眠,谵妄等。此外,还可见视觉异常如黄视、绿视、视物模糊等,可能与cardiac glycosides分布于视网膜有关。视觉异常亦为中毒先兆,也是停药的指征之一。

(3)心脏反应:是cardiac glycosides最危险的毒性反应,主要表现为各种类型的心律失常。①快速型心律失常:主要表现为室性早搏,二联律,三联律和房性、房室结性、室性心动过速,甚至危及生命的室颤。可能因为中毒量cardiac glycosides高度抑制Na+/K+-ATP酶,细胞内严重失钾而使最大舒张电位负值变小,自律性提高;另外,cardiac glycosides尚可引起迟后去极(是心肌细胞在完全复极之后所产生的异常去极反应),导致心律失常。频发室性早搏,二联律,三联律即为停药指征,应立即停药以免发展成为更为严重的室性心动过速和室颤。②房室传导阻滞,cardiac glycosides可引起不同程度的传导阻滞,也是因为cardiac glycosides高度抑制Na+/K+-ATP酶,细胞内失钾,静息膜电位负值变小,从而使动作电位0相斜率降低,传导阻滞。③窦性心动过缓:因cardiac glycosides降低窦房结的自律性而引起,若心率低于60次/min,为停药指征。

2.Cardiac glycosides中毒的预防

应充分认识到cardiac glycosides的治疗安全范围是相当窄的,而且一旦中毒可能造成致命的危害,故要高度警惕及避免发生cardiac glycosides中毒。为预防cardiac glycosides的中毒,应注意:①剂量个体化。病人耐受cardiac glycosides药物的个体差异极大,应根据病人的具体情况随时调整用药剂量;② 开始用药后,每天除应观察CHF症状改善的情况外,还应密切观察是否有中毒的先兆出现:如出现恶心、呕吐、视觉异常。心室率低于60次/min及频发性室性早博、二联律和三联律应立即停药。但要注意,儿童则以房性心律失常为最可靠的中毒征兆。而恶心、呕吐和视觉异常的中毒症状却很少见。③必要时监测血药浓度。 Digoxin血药浓度在3 ng/ml或digitoxin在45 ng/m1以上,可以判定为中毒;④注意避免各种促发cardiac glycosides中毒的因素。

3.Cardiac glycosides中毒的治疗

轻度中毒者,若及时停用cardiac glycosides及排钾利尿药,中毒症状可自行消失。严重者,可采取如下措施:

对出现快速型心律失常者可给予下列药物:① 氯化钾(potassium chloride):口服,1 g/次,4 h一次,重症者可将氯化钾1.5~3.0 g,溶于5%的葡萄糖液500~1000 mL中,以1 mL/min的速度静滴。实验证明,钾离子能与cardiac glycosides竞争心肌细胞膜的Na十/K+-ATP酶,减少cardiac glycosides与酶的结合,从而减轻毒性的发生和发展。 注意由于钾离子能抑制传导,对并发传导阻滞的cardiac glycosides中毒不能用钾盐。同时注意,补钾不可过量;②苯妥英钠(phenytoin sodium):对治疗频发室性早搏、二联律、三联律及室性心动过速有明显疗效。phenytoin sodium能使与cardiac glycosides结合的Na十/K+-ATP酶解离下来,恢复该酶的活性是其特点;③利多卡因(lidocaine):可用于治疗cardiac glycosides引起的重症室性心动过速和心室纤颤。

对cardiac glycosides引起的心动过缓和房室传导阻滞,可应用M受体阻断药阿托品(atropine)治疗。

此外,近年己成功地应用digoxin 抗体治疗cardiac glycosides中毒。

【禁忌症】下述情况禁用cardiac glycosides:房室传导阻滞,室性心律失常,病态窦房结综合征和预激综合征,梗阻性心肌病,主动脉瘤,严重的心肌衰竭性CHF。

【给药方法】

(1)全效量法:是经典的给药方法。即先在短期内给予能充分发挥效应,而不致中毒的最大耐受剂量,使达“洋地黄化”,即全效量。然后再给予维持量,以补充每日排出的药量而维持疗效。

全效量法又分为速给法及缓给法两种。速给法:适用于病情紧急,两周内未用过cardiac glycosides者,在24 h内达全效量。缓给法:适用于病情不急的病例;于3 d~4 d内达全效量。达全效量后,每日应使用一定剂量以维持疗效。Digoxin和digitoxin均能口服,作用持久,适用于作维持给药。

(2)每日维持量法:近年来证明,对病情不急或两周内用过cardiac glycosides者,不必先给全效量,而是每日给维持量,经4~5个半衰期也能在体内达到稳态血药浓度而发挥疗效。通常采用地高辛 0.25~0.375mg/d,经6d~7d可达稳态血药浓度。Digitoxin因半衰期太长而不适用。此法优点是明显降低毒性发生率,但不适用于急性病例的治疗。

(二)拟交感神经药

cardiac glycosides治疗CHF虽已有200多年历史,但是其安全范围窄且正性肌力效应有限,对于一些难治性CHF不能充分发挥作用。因此,促使人们去寻找更为安全而有效的正性肌力药物。拟交感神经药(sympathomimetics)即为其中一类,本类药物虽能短期改善CHF患者的血流动力学,但长期观察并不能提高病人的生存率。这类药物的共同特点是:通过兴奋心脏的β1和β2受体以及血管平滑肌上的β2和DA受体,分别产生正性肌力和血管扩张作用。

常用制剂有多巴胺(DA)、多巴酚丁胺(dobutamine),以及新的选择性DA1受体激动药如异波帕胺(ibopamine)等。

应用时必须注意以下几点:①其安全性和有效性尚待观察,不适用于CHF的常规治疗,较轻的CHF多不使用;②与cardiac glycosides不同,此类药物的不同制剂其血液动力学效应有很大差异,故宜在血液动力学监护下用药;③有诱发心律失常和心绞痛的潜在危险,是其最大的缺点;④长时间应用,可因β受体向下调节而产生耐受性,使疗效降低。

(三)磷酸二酯酶抑制剂

磷酸二酯酶抑制药 (phosphodiesterase inhibitors)的代表药为氨力农(amrinone)和米力农(milrinone)。它们均为双吡啶类衍生物,兼具正性肌力和血管扩张作用。作用机制一般认为是抑制了磷酸二酯酶Ⅲ,该酶催化cAMP的降解,抑制了磷酸二酯酶Ⅲ则可使细胞内cAMP的浓度增加,激活cAMP依赖的蛋白激酶,开放电压依赖的Ca2+通道,使Ca2+内流增加,内流的Ca2+促进肌浆网释放Ca2+,Ca2+与收缩蛋白相互作用,产生正性肌力效应。 cAMP也提高肌球蛋白ATP酶的活性和收缩性。心肌收缩后,cAMP也刺激肌浆网摄取钙。因此,cAMP 可以直接调节正常心肌的收缩性和舒张性,产生正性肌力和正性松弛性的作用。平滑肌细胞内cAMP增加的结果,则可能刺激肌浆网摄钙而使血管平滑肌松弛,血管扩张。

这类药物在治疗急性心功能不全时有效,但现有资料证明它们对严重CHF的治疗并无很好的疗效,反而对其生存有害。其减少生存率的机制尚不清楚,可能与其促进心律失常的发生有关。

氨力农(amrinone)  CHF病人应用本药后,可使心输出量增加,左室充盈压及外周血管阻力降低,心功能改善,但不引起心率和血压的明显改变。长期应用,不良反应发生率高,以恶心、呕吐等胃肠道反应较为常见,此外也可发生血小板减少及肝脏损害,尤以口服用药多见。但静注给药可能产生严重心律失常。

米力农(milrinone) 是氨力农的第二代产品。作用比氨力农更强,约为氨力农的15~20倍,与氨力农有相似的作用和血液动力学效应,而且口服给药无严重不良反应。因其对病人的生存有不利影响,故不主张长期用药。

血管扩张药编辑本段回目录

20世纪70年代初期,创用血管扩张药(vasodilators)联合治疗CHF。应用血管扩张药减轻CHF时由于神经-内分泌反应引起的水、钠潴留和周围血管收缩,并降低心室前、后负荷,在CHF的治疗中有一定的重要性。它们能明显改善难治性CHF的治疗效果和预后,本身很少直接产生正性肌力作用。

常用的血管扩张药包括:硝酸酯类(nitrates),以舒张小静脉为主;肼屈嗪(hydralazine)和钙拮抗药(calcium antagonist),以舒张小动脉为主;哌唑嗪(prazosin)和硝普钠(sodium nitroprusside), 它们均衡型地舒张小动脉和小静脉。 现在认为,不应将血管紧张素转化酶抑制药(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)以及AT1受体拮抗药归类于血管扩张药。

【药理作用】 血管扩张药通过各自不同的作用机制,打断神经内分泌反应引起的恶性循环,扩张小静脉或小动脉而产生疗效。①扩张小动脉,使外周血管阻力即心脏后负荷降低而增加心输出量。适用于心输出量明显减少而又外周阻力升高者;②扩张小静脉,使回心血量减少,降低左室舒张末压而减轻心脏前负荷。适用于肺静脉压明显升高,肺淤血症状明显的病人;③均衡性扩张血管,可改善上述两种症状。适应于心输出量低而肺静脉压高,有肺淤血的患者;④改善左室舒张期顺应性。CHF时,左室舒张末压的增高大于左室舒张末容积的增高,表明左室舒张末期顺应性降低。血管扩张剂可降低左室舒张末压,使心肌的收缩与舒张更趋于一致。

【注意事项与评价】

1. 不同的血管扩张药对血管的选择性作用不同,作用机制及血液动力学效应亦不尽相同,参见本书相关章节。

2. 需注意经常测量血压,以调整给药剂量。勿使动脉血压下降超过1.3~2.0 kPa(10~15 mmHg),以免影响冠脉血流,使心肌供血减少。

3. Hydralazine和硝酸酯类联合应用可以明显提高生存率。但研究表明,这种联合应用的效果仍然比依那普利差。目前尚无资料显示血管扩张药与ACEI联合应用能够提高疗效、降低死亡率和发病率。在大规模的临床研究中并未发现prazosin对生存率有明显改善的作用。

4.Sodium nitroprusside作用迅速短暂,可迅速降低心室的充盈压和外周阻力,但低血压是一个常见的不良反应,并可反射性的增加交感神经系统张力。如果迅速撤除输注sodium nitroprusside,可能会造成心功能的暂时恶化和反跳。

5. 使用血管扩张药的主要问题是病人易产生快速耐受性,如prazosin在治疗的早期会很快丧失其血管舒张的作用。硝酸酯类治疗CHF的主要问题仍然也是耐受性。联合应用hydralazine也可以减轻对硝酸酯类的耐受。

6.目前仍未能证实钙拮抗药对CHF有良好的治疗效果。短效的二氢吡啶类可能会导致CHF 的恶化。而长效二氢吡啶类如非洛地平(felodipine)不影响死亡率和发病率;但氨氯地平(amlodipine)能改善特发性扩张性心肌病病人的状况。Amlodipine可以降低心肌炎动物模型的细胞因子的活性,这可能是其作用较为突出的原因之一。    

b-受体阻断药编辑本段回目录

大量的研究表明,长期应用b-受体阻断药(b-adrenoceptor antagonists)可以给大多数CHF病人带来益处。b-受体阻断药能降低轻、中度、甚至重度CHF病人的死亡率,而且明显降低各种原因的心血管病人的住院率并改善心功能,尤其明显提高左心室的射血分数。b-受体阻断药中以卡维地洛(carvedilol)最为常用,它可以阻断b1、b2和 a1受体。在美国FDA批准用于临床的只有carvedilol。美国的研究发现,长期使用carvedilol治疗,可以大幅度的降低住院率。

【药理作用和作用机制】 ①抗交感神经作用 拮抗CHF时过高的交感神经活性、减慢心率、抗心律失常;抑制外周血管收缩;抑制RAAS系统激活;抑制CHF时高浓度的NA对心肌的直接毒性,抑制由于NA过多导致的钙超载、细胞能量消耗以及线粒体损伤,从而避免心肌坏死;②长期应用b受体阻断剂,可以上调b1肾上腺素受体;③非选择性b-受体阻断药,如carvedilol可以阻断突触前膜的b2受体,抑制NA释放;④Carvedilol亦可阻断a1受体。在衰竭的心脏,a1受体是上调的,因而产生血管收缩并刺激心肌肥厚。Carvedilol阻断a1受体,可扩张血管,抑制心脏重构;⑤另外,carvedilol具有强烈的抗氧化作用和抗炎作用。这些特性表明carvedilol比b1-受体选择性阻断药在治疗CHF中更为有益。

【临床应用】  b-受体阻断药适用于各种原因导致的CHF,但疗效最好的为扩张性心肌病或缺血性心肌病导致的CHF。应在患者病情稳定时使用该类药。b-受体阻断药应用的初期可出现短暂的(第3~5周内)心功能恶化,因此,b-受体阻断药的初始剂量很低,从小剂量开始逐渐增加剂量到临床有效剂量。

美托谱洛 (metoprolol):低剂量使用时耐受性良好,由于不阻断b2受体,不导致血管阻力增加。初始剂量为5 mg/d,2~3个月达到目标剂量为100~150 mg/d。

Carvedilol:具有较好的耐受性。初始剂量为3.125 mg/d,2~3个月达到目标剂量为50 mg/d。目前治疗CHF的最理想的剂量还未确定。中国人的合适剂量尚有待临床试验探索。

【不良反应】  b-受体阻断药可使血压降低、心率减慢和暂时的心功能恶化。这些不良反应可以通过采用其他的抗CHF药物或暂时减少b-受体阻断药的剂量来避免。要注意长期用药后不能突然停药,以免出现撤药反应。

有以下情况者,应忌用或慎用b-受体阻断药:①急性CHF。 因为在急性CHF时,交感神经的兴奋是维持心输出量和组织灌注的主要代偿机制;②伴有哮喘、低血压、心动过缓(心率<每分钟60次)、Ⅱ度以上房室传导阻滞者;③纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级为Ⅲ级的不稳定CHF和NYHA为Ⅳ级者不应常规使用。

ACE抑制药和血管紧张素Ⅱ受体拮抗药编辑本段回目录

(一)ACE抑制药

血管紧张素转化酶抑制药(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)最初作为扩血管药用于治疗CHF,后来发现其疗效较其他扩血管药为优,而且作用机制也有特点。现在ACEI已经成为治疗CHF的基础药物或称基石,是标准治疗的主要药物。大规模多中心对照实验证实,ACEI能降低左心室重构的发生率,提高轻、中、重度CHF病人的生存率。 对无症状的左心室功能障碍的病人,ACEI能预防或延迟症状出现。此外,ACEI可以明显提高有症状的CHF的病人运动耐力,提高生活质量。ACEI已被欧洲心脏病学会和美国推荐为治疗左室收缩功能不全的一线治疗药物。所有左心功能不全者,无论是否有CHF症状,均应使用ACEI。

【药理作用与作用机制】 ACE可以将10肽的血管紧张素I(Ang I)转化成为8肽的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)。另外,AngⅡ的产生尚有非ACE依赖途径,一些酶如胰蛋白酶、糜蛋白酶、组织蛋白酶G、激肽释放酶等均可使AngI转化为AngⅡ。ACEI有以下几方面的作用:

1.抑制ACE,减少血液循环中和局部组织中AngⅡ的产生,减轻AngⅡ的不利作用。如血管收缩;促进aldosterone释放,导致水钠的潴留;促进儿茶酚胺的释放,引起血管的增生和心肌的病理性肥厚并刺激心肌细胞的死亡等效应。 

2.增加缓激肽的水平。已证实ACE与激肽酶Ⅱ是同一种物质,后者降解缓激肽和其他的激肽。缓激肽进而通过刺激NO、cGMP、血管活性前列腺素的产生,而发挥扩张血管、拮抗AngⅡ、抑制血管和心肌生长的作用。

3.抑制心脏重构。 ACEI抑制心脏的重构和肥厚是其降低CHF病死率的重要原因。AngⅡ作用于AT1受体后,引起细胞增殖和心肌的构型重建。ACEI减少AngⅡ的产生,阻止AngⅡ、NA、和aldosterone的促生长作用,并增强缓激肽抑制心脏重构的作用。

【不良反应】  ACEI的主要不良反应是高血钾症、低血压、咳嗽、肾功能不全。双侧肾动脉狭窄者忌用。 减慢药物静滴的速度和/或剂量,可以减少肾功能不全、高血钾症和低血压的发生率。严重CHF的病人、年老的病人、肾功能障碍或低钠血症的病人、服用大剂量利尿药的病人容易发生低血压和肾功能障碍。此外,干咳是ACEI引起的常见副作用,将近15%的病人因此而停用ACEI。但需注意与CHF时肺充血导致的咳嗽加以区别。

【注意事项】  ACEI治疗CHF的最佳剂量还不清楚。大规模的临床实验结果显示,高剂量的ACEI治疗CHF比低剂量效果好,可以显著的降低住院率和死亡率。

ACEI的治疗应以低剂量开始,逐渐增量至大规模临床实验所使用的最大耐受剂量。达到目标剂量后,应长期维持以继续缓解症状并降低心血管事件的危险性,不应轻易停药。 研究显示,高剂量lisinopril与低剂量比较,患者住院率和死亡率均降低。

(二)血管紧张素Ⅱ受体拮抗药

现有的血管紧张素Ⅱ受体拮抗药(angiotensin II receptor antagonists, ARAs)(见第23章)主要拮抗AT1受体。 对ARAs的血液动力学研究发现,它们可以剂量依赖性地降低左心室充盈压,且对神经激素无明显不良影响。ARAs对CHF病人的射血分数,运动耐力和神经激素影响与ACEI的比较没有明显差别。

通常患者容易耐受ARAs,故很多CHF患者愿意接受ARAs而不用ACEI。目前还不能确定ARAs是否是一个良好的抗CHF药物,但可以作为患者不能耐受ACEI时的替代治疗措施。

醛固酮拮抗药编辑本段回目录

以往常将醛固酮拮抗药(aldosterone antagonists)归类为利尿剂,并作为利尿药使用。1999年有研究者提出了挑战性的证据:一个老药—螺内酯 (spironolactone) 在多项临床实验研究中可使CHF患者的病死率下降,总死亡率与对照组相比,约下降了30%。

【药理作用和作用机制】  Aldosterone是RAAS的一部分,现在发现它是导致左室肥厚和CHF的重要的病理生理机制之一。在心肌细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞中存在大量的aldosterone受体,它们参与心脏重构过程,引起心肌纤维化。此外,还可引起水、钠潴留;使Mg2+和K+丢失,可能诱发心律失常和猝死;减少心肌细胞摄取儿茶酚胺,加强NA致心律失常和心脏重构的作用;降低压力感受器的敏感性,减弱副交感神经活性,增加猝死的危险;它还可以影响Na+通道,增加心肌细胞的兴奋性和收缩性。

Aldosterone的这些作用都能促进心脏功能障碍和CHF的恶化。Spironolactone通过拮抗aldosterone受体,调节上述反应。

【临床应用】  用于各种原因引起的心室收缩功能不良导致的CHF,在用了ACEI、b-受体阻断药和利尿剂后仍有严重症状者,都可给予spironolactone。

大规模的临床研究证实,将近1500例应用ACEI和利尿剂治疗的CHF病人,由于spironolactone对于生存率、住院率和CHF恶化有明显的改善作用,因而提前终止了对spironolactone研究。最近有研究证实,spironolactone可以提高严重CHF病人的生存率。

利尿药编辑本段回目录

利尿药(diuretics)一直是治疗各种程度CHF的第一线药物,主要用于改善症状,其地位是肯定的。

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