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疟疾(malaria)是由雌按蚊传播的疟原虫(Plasmodium)所引起的疾病。寄生于人类的疟原虫有4种:即间日疟原虫(Plasmodium vivax)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、和卵形疟原虫(Plasmodium ovale),分别引起间日疟、三日疟、恶性疟和卵形疟。抗疟药(antimalarial drugs)是防治疟疾的重要手段。现有抗疟药中尚无一种能对疟原虫生活史(life cycle of the Plasmodium)的各个环节都有杀灭作用,因此,必须了解各种抗疟药对疟原虫生活史的不同环节的作用,才能根据不同目的正确选用药物。

目录

疟原虫生活史和抗疟药的作用环节编辑本段回目录

疟原虫生活史可分为人体内的无性生殖阶段和雌按蚊体内的有性生殖阶段。

(一)人体内的无性生殖阶段

1. 红细胞外期(exo-erythrocytic cycle):当感染疟原虫的雌按蚊叮咬人时,其唾液内的子孢子(sporozoites)进入人体血液中,随即侵入肝细胞发育、繁殖,形成大量裂殖体(schizonts)。间日疟原虫和卵形疟原虫的子孢子在遗传学上有两种类型,即速发型子孢子(tachysporozoites, TS)和迟发型子孢子(bradysporozoites, BS)。两种类型的子孢子同时进入肝实质后,TS继续发育完成红细胞外期的裂殖体增殖,而BS视虫株的不同,经过一段或长或短的休眠期后,才完成红细胞外期的裂殖体增殖。经休眠期的子孢子被称之为休眠子(hypnozoites),是疟疾复发的根源。恶性疟原虫和三日疟原虫无休眠子,故都不引起复发。此期发生在进入红细胞前,是疟疾的潜伏期,不产生临床症状。

2. 红细胞内期(erythrocytic cycle):红细胞外期形成的裂殖体破裂,释放出大量裂殖子(merozoites)。大部分裂殖子进入血循环,侵入红细胞,经滋养体(trophozoite)发育成裂殖体,最后破坏红细胞,释放出大量裂殖子及其代谢产物,以及红细胞破坏产生的大量变性蛋白,刺激机体,引起寒战、高热、大汗及贫血、脾肿大等症状,即疟疾发作。从红细胞所释放的裂殖子又可侵入其他红细胞,如此反复循环,引起临床症状反复发作。红细胞内的裂殖体繁殖3~4代后,其中部分裂殖子进入红细胞后不再进行增殖,而是发育为雌性或雄性配子体(gametocyte)。成熟的配子体出现在末梢血液中,对人体不产生症状,但若被按蚊吸入胃后则可继续发育进入有性生殖阶段,若不被吸入蚊体,则在人体内经30d~60d即衰老变性而被消灭。所以成熟的配子体可感染雌按蚊,成为疟疾流行传播的根源。

(二)雌按蚊体内的有性生殖阶段

当雌按蚊吸病人或带虫者血液后,雌、雄配子体随血液进入蚊胃发育成雌、雄配子(gamete)。雄配子钻入雌配子体内,受精形成合子(zygote)。合子变长,能动,成为动合子(ookinete)。动合子穿过胃壁(gut wall),在胃弹性纤维膜下形成卵囊(oocyst)。卵囊长大,囊内的核和胞质反复分裂进行孢子增殖(sporogony),生成成千上万的子孢子。子孢子随卵囊破裂释出或由囊壁上的微孔逸出,随血液淋巴集中于按蚊的唾液腺(salivary gland)。一只蚊子的唾液腺内含有的子孢子数可多达20万个,此时按蚊具有传染性。

主要用于控制症状的药物编辑本段回目录

氯喹  Chloroquine

Chloroquine是人工合成的4-氨基喹啉衍生物。

【药理作用与应用】

1. 抗疟作用  对间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫以及敏感的恶性疟原虫的红细胞内期裂殖体有杀灭作用,能有效控制疟疾症状的发作,其特点为作用快、强和持久,而且能在红细胞内尤其在被疟原虫入侵的红细胞内浓集,有利于杀灭疟原虫。Chloroquine是用于控制各型疟疾症状的首选药,通常用药后24~48 h内临床症状消退,48h~72h后血中疟原虫消失;也用于预防性抑制症状发作,在进入疫区前1周和离开疫区后4周期间,每周服药一次即可。对间日疟原虫、三日疟原虫和卵形疟原虫的配子体有效,有助于防止疟疾传播,但对恶性疟原虫的配子体无效。对红细胞外期疟原虫无作用,不能用于病因性预防,也不能根治间日疟和卵形疟。

Chloroquine的作用是与被感染红细胞产生的铁卟啉结合形成复合物,蓄积于感染红细胞内,导致疟原虫和感染红细胞膜的损伤;还可以通过喹啉环与疟原虫DNA中的鸟嘌呤、胞嘧啶结合,插入DNA双螺旋之间,影响DNA复制,并使RNA断裂,从而抑制疟原虫的分裂增殖;此外,chloroquine为弱碱性药物,大量进入疟原虫体内,使其细胞液的pH值增大,形成对蛋白质分解不利的环境,使疟原虫分解和利用血红蛋白的能力降低,导致必需氨基酸缺乏。恶性疟原虫对chloroquine耐药性的发生,是由于多药耐药基因的扩增或点突变,引起该基因编码的ATP酶的生成或功能增强,促进药物从虫体排出,减少作用靶位的药物浓度。钙通道阻滞药能抑制疟原虫排出药物,可部分恢复chloroquine的敏感性。

2. 抗阿米巴原虫作用  对肠外阿米巴原虫滋养体有强大杀灭作用,用于治疗肠外阿米巴病。

3. 免疫抑制作用  大剂量chloroquine能抑制免疫反应,可治疗自身免疫性疾病,如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。

【体内过程】  口服吸收快而完全,3~5h血药浓度达高峰。Chloroquine广泛分布于肝、脾、肾、肺等组织,脑和脊髓相对较少,其表观分布容积很大。在红细胞内浓度比血浆浓度高10~20倍,而感染疟原虫的红细胞内浓度又比正常红细胞内高出约25倍。大部分药物经肝代谢,10%~25%以原形药经肾排泄。由于chloroquine在体内代谢和排泄缓慢,作用持久,t1/2为数天至数周。用氯化铵酸化尿液可加速药物从尿中排出。

【不良反应】  治疗量chloroquine可引起恶心、呕吐、腹泻及头昏、头痛、皮肤瘙痒、皮疹等反应,停药后可消失。长期大剂量用药可引起视力模糊、白细胞减少、心律失常等,严重者可因急性中毒呼吸衰竭而致死。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏患者可产生溶血和精神症状。有致畸作用,孕妇忌用。

奎宁 Quinine

Quinine是金鸡纳树皮中所含的一种生物碱,是最早应用的抗疟药,曾是治疗疟疾的主要药物,现已不作为首选药。但是由于chloroquine的耐药性问题日趋严重,quinine又重新受到重视。

【药理作用与应用】  Quinine的抗疟机制与chloroquine相似。对各种疟原虫的红内期裂殖体都有杀灭作用,能控制临床症状,但疗效不及chloroquine。对红外期疟原虫无明显作用。对间日疟原虫和三日疟原虫的配子体有效,但对恶性疟原虫的配子体无效。Quinine作用较弱而毒性较大,对一般疟疾控制症状已不作首选药,而主要用于治疗耐chloroquine或耐其他药的恶性疟。因其生效快,对脑型或其他重型疟疾不能口服给药时,可选二盐酸奎宁稀释后缓慢静脉滴注治疗,有利于昏迷病人的抢救。

Quinine还具有微弱的解热镇痛、CNS以及心脏抑制作用。对妊娠子宫有微弱的兴奋作用,能加强子宫的节律性收缩,但不引起强直性收缩,孕妇禁用,月经期慎用。

【体内过程】  口服后在肠内迅速吸收,l~3h血药浓度达高峰,t1/2为10~12h。分布广泛,血浆中的quinine大部分和白蛋白结合(约70%~80%),脑脊液中含量较低,红细胞内浓度较高。80%的药物在肝中氧化而失效,代谢产物和少部分(5%)原形药经肾排出,24h内几乎全部排泄,故连续给药无蓄积性。

【不良反应】

1. 金鸡纳反应  轻者表现为恶心、呕吐、头痛、耳鸣、视力和听力下降等,多因用药过量所致,一般停药后可恢复。个别具有高敏性者,应用很小剂量即可产生上述反应。剂量过大可损害视神经,引起复视或弱视。

2. 过敏反应  可引起皮疹、哮喘、血管神经性水肿等过敏反应。个别特异质病人和少数恶性疟患者,尤其是缺乏G-6-PD者,小剂量quinine即可致严重的急性溶血(所谓黑尿热),表现为寒战、高热、黑尿(血红蛋白尿)、极度贫血等,甚至死亡。

3. 心血管反应  静脉注射过快可导致心脏抑制,血压急剧下降, 呼吸浅慢,并有高烧、谵妄等,多死于呼吸抑制,致死量约为8g。故禁用静脉注射,在静脉滴注时也需严密观察病人心脏和血压变化。

4. 其他  能刺激胰岛B细胞,引起高胰岛素血症和低血糖。

甲氟喹 Mefloquine

Mefloquine和quinine都属喹啉-甲醇衍生物。Mefloquine能有效杀灭红细胞内期裂殖体,特别是对成熟的滋养体和裂殖体有强效杀灭作用。对红细胞外期疟原虫和配子体无效。主要用于耐chloroquine或对多种药物耐药的恶性疟,与磺胺多辛(sulfadoxine)和乙胺嘧啶(pyrimethamine)合用,可增强疗效、延缓耐药性的发生。也用于预防性抑制症状发作,每两周用药一次。Mefloquine的抗疟机制未明,许多方面与chloroquine相似,但不能嵌入DNA中。口服给药,生效较慢,但t1/2较长(约30d)。常见不良反应有恶心、呕吐、腹痛、腹泻,与给药剂量有关。半数患者可出现神经精神症状,如头痛、眩晕、共济失调、视力或听力障碍、忧虑、失眠、幻觉等,与血药浓度无关。

青蒿素 Artemisinin

Artemisinin为一新型抗疟药,能快速有效杀灭各种红细胞内期疟原虫,48h内疟原虫从血中消失。该药较其他抗疟药起效快,可能是作用于疟原虫红细胞内期裂殖体增殖中的环形体和早期滋养体,而其他大多数抗疟药作用于后期滋养体。Artemisinin被疟原虫体内的铁催化,其结构中的过氧基团环分裂产生自由基,自由基与疟原虫蛋白络合形成共价键,使疟原虫蛋白失去功能,从而虫体死亡。主要用于耐chloroquine或对多种药物耐药的的恶性疟,包括脑型疟的抢救。与quinine合用抗疟作用相加,与mefloquine合用具协同作用。Artemisinin具有吸收迅速、起效快、分布广、排泄快的特点。由于有效血药浓度维持时间短,杀灭疟原虫不彻底,如果连续给药少于3~5d,病人呈现高复发率(>45%)。与primaquine合用可降低复发率。Artemisinin也可诱发耐药性,但比chloroquine慢。本药脂溶性高,易通过血脑屏障。Artemisinin毒性很低,偶见恶心、呕吐、腹痛、腹泻及血清转氨酶轻度升高等,可自行消退。

此外,将artemisinin进行结构改造,得到蒿甲醚(artemether)和青蒿琥酯(artesunate),前者脂溶性高,后者水溶性好,均可用于抗疟治疗。上述3种青蒿素类的活性代谢产物双氢青蒿素(dihydroartemisinin)已作为抗疟药物使用,且疗效好,复发率低(2%),不良反应少见。

主要用于阻止复发和传播的药物编辑本段回目录

伯氨喹Primaquine

【药理作用与应用】  Primaquine是人工合成的8-氨基喹啉类衍生物,对间日疟原虫和卵形疟原虫红细胞外期的BS有较强的杀灭作用,临床上用来根治间日疟和卵形疟,与血液裂殖体杀灭药如chloroquine合用可清除这些疟原虫并减少耐药株的产生。能杀灭各种疟原虫的配子体,阻止疟疾传播。Primaquine的抗疟机制可能是抑制原虫线粒体的氧化作用,使虫体摄氧量减少,严重破坏其糖代谢和氧化过程。Primaquine对红细胞内期的疟原虫作用弱,特别对恶性疟原虫的红细胞内期完全无效,因此不能用于控制症状。

【体内过程】  口服吸收快,2h内血药浓度达高峰,分布广泛,以肝中浓度较高。药物在体内代谢完全,代谢产物由尿中排出,t1/2为3~6h。由于该药在体内代谢和排泄都较快,作用时间短,必须按时服药。

【不良反应】  本药毒性较大,治疗量可致头晕、恶心、呕吐、紫绀和腹痛等,停药后可恢复。少数特异质病人可发生急性溶血性贫血或高铁血红蛋白血症,是由于这些病人的红细胞内缺乏G-6-PD的遗传性生化缺陷所致。若有溶血(尿变红或变黑)或贫血现象应停药,对药物有溶血史者禁用。血红蛋白和红细胞数明显下降是停药指征。

主要用于病因性预防的药物编辑本段回目录

乙胺嘧啶Pyrimethamine

【药理作用与应用】  Pyrimethamine是人工合成的非喹啉类抗疟药,能杀灭各种疟原虫红细胞外期TS发育繁殖而成的裂殖体,是用于病因性预防的首选药。作用持久,服药一次可维持一周以上,对红细胞内期未成熟的裂殖体有抑制作用,但对已成熟的裂殖体无效,因此用药时若疟原虫在红细胞内期已发展到成熟裂殖体阶段,则不能控制该次临床发作,必须待下个裂殖体增殖周期时才起作用,所以控制症状方面奏效慢。对配子体无明显作用,但含药的血液被吸入蚊体后,能阻止疟原虫在蚊体内的发育即孢子增殖,也能起到阻止传播的作用。服药一次,可在数小时内使敏感的疟原虫配子体对蚊子丧失感染性,此作用可维持数周。

Pyrimethamine的作用机制是抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶,使疟原虫生长繁殖受阻。与磺胺类或砜类药物合用,对疟原虫叶酸代谢起到双重阻断作用,从而产生协同作用,并延缓耐药性的产生。

【体内过程】  口服吸收缓慢而完全,4~6h血药浓度达高峰,主要分布在肾、肺、肝和脾等组织。消除缓慢,代谢产物主要经肾排泄,t1/2为3~5d。

【不良反应】  长期大量服药,可干扰人体的叶酸代谢,引起巨幼红细胞性贫血或白细胞减少症,及时停药可自行恢复。本药带有甜味,易被儿童误作糖果服用而中毒,应严加管理。中毒症状为恶心、呕吐、发热、发绀、惊厥甚至死亡。严重肝肾功能损伤的病人慎用。

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