化学治疗（chemotherapy）是恶性肿瘤治疗的三大传统方法之一。1941年， Huggins和Hodges应用己烯雌酚（diethylstilbestrol）治疗前列腺癌使患者缓解，从而揭开了现代肿瘤化疗的序幕。

抗癌药物的发现传统上是通过用动物肿瘤模型对合成的化学物质和天然产物进行大规模筛选实现的。肿瘤化疗最初二十年（1950～1970）发现的有效药物，大部分作用于DNA分子或其前体，抑制基因产物的合成或引起DNA本身不可修复的损伤。近几年来，主要是对天然产物如紫杉醇（taxanes）等和半合成产物如依托泊苷（etoposide）等进行结构改造，以获得作用更强、毒性更小的抗癌药物。

近二十年来分子生物学的进展，极大地促进了人类对抗恶性肿瘤药物的作用机制、耐药机制的理解，发现了一系列肿瘤化疗新的作用靶点，出现了生物反应调节药、细胞分化诱导药、血管生成抑制药、各种细胞因子、单克隆抗体和基因治疗等肿瘤生物学治疗药物与方法。例如，细胞分化诱导药全反式维甲酸（retinoic acid，RA）可提高急性粒细胞白血病的缓解率，即使在传统化疗失败时也能发挥作用。同类药物13-顺式RA可用于预防头颈部肿瘤患者第二个原发肿瘤的发生。这些基于肿瘤生物学新知识的崭新治疗方法，将使肿瘤的药物治疗发生革命性的变化。

一、抗肿瘤作用的细胞生物学机制

细胞周期（cell cycle）是指亲代细胞有丝分裂结束到下一代有丝分裂结束之间的间隔。有丝分裂后产生的子代细胞，经过长短不等的间隙期，也称DNA合成前期（G1期），进入DNA合成期（S期），完成DNA合成倍增后，再经短暂的休止期，也称DNA合成后期（G2期），细胞又再进入有丝分裂期（M期）。有时细胞周期明显延长，细胞长期处于静止的非增殖状态，称为G0期。G0期细胞与G1期细胞的区别在于前者对正常启动DNA合成的信号缺乏反应。但是，处于G0期的细胞并非死细胞，它们继续合成DNA和蛋白质，还可以完成某一特殊细胞类型的分化功能。这些细胞作为储备细胞，一旦有合适的条件，即可重新进入增殖的细胞群中并补充到组织中。

正常细胞和肿瘤细胞都经历细胞周期。然而，正常组织和肿瘤组织的区别之一，是处于不同细胞周期中的细胞数目不同。处于增殖期的肿瘤细胞在肿瘤全细胞群中的比率称生长比率（growth fraction, GF）。增长迅速的肿瘤GF值较大（接近1），对化疗药物敏感，如急性白血病等；增长缓慢的肿瘤GF值较小（约0.01～0.5），对化疗药物不敏感，如多数实体瘤。体内的肿瘤组织一般早期生长较快，但当肿瘤体积增大到一定程度后，由于缺血、营养不良和血管生成减慢等原因，使其生长变慢。这时通过手术或放射治疗可减轻肿瘤负荷，同时促使剩余的肿瘤细胞重新又进入活跃的增殖状态，也提高了肿瘤对化疗药物的敏感性。

根据各种抗恶性肿瘤药物对各期肿瘤细胞的杀灭作用不同，将抗恶性肿瘤药物分为两大类：

1. 周期特异性药物（cell cycle specific agents, CCSA）　是指仅对增殖期某一期细胞有杀灭作用的药物。如抗代谢药（antimetabolites）、拓扑异构酶抑制药（topoisomerase inhabitors）等主要作用于S期细胞，属于S期特异性药物；长春碱类（vinca alkaloids）、紫杉碱类（taxanes）等主要作用于M期细胞，属于M期特异性药物；博来霉素（bleomycin）等主要作用于G2期细胞，属于G2期特异性药物。

2. 周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents, CCNSA）　是指一般对增殖期细胞杀灭作用较强，对一部分非增殖期细胞也有杀灭作用的药物。如烷化剂（alkylating agents）、铂类化合物（platinum compounds）、丝裂霉素C（mitomycin C）和放线菌素D（dactinomycin D）等。

二、抗肿瘤药物作用的生化机制

1. 干扰核酸生物合成  药物分别在不同环节阻止核酸的生物合成和利用，属于抗代谢药。大多数抗代谢药的化学结构与正常细胞内的某些成分相似。①叶酸拮抗药，可抑制二氢叶酸还原酶，如甲氨喋呤(methotrexate)等；②嘧啶拮抗药，如氟尿嘧啶(fluorouracil)可抑制胸苷酸合成酶，阿糖胞苷(cytarabine)可抑制DNA多聚酶等；③嘌呤拮抗药，可抑制嘌呤核苷酸互变，如巯嘌呤(mercaptopurine)等；④核糖核苷酸还原酶抑制药，如羟基脲(hydroxyurea)等。

2. 干扰蛋白质合成与功能  药物可干扰微管蛋白聚合与解聚间的平衡、干扰核糖体的功能或影响氨基酸供应。①微管蛋白抑制药，如长春碱类（vinca alkaloids）和紫杉碱类（taxanes）等；②干扰核糖体功能的药物，如三尖杉酯碱类（harringtonines）；③影响氨基酸供应的药物，如左旋门冬酰胺酶（L-asparaginase）等。

3. 嵌入DNA干扰转录过程  药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，从而阻止RNA的形成，属于DNA嵌入药。如dactinomycin D和阿霉素（doxorubicin）等蒽环类抗生素。

4. 影响DNA结构与功能  直接破坏DNA的结构或抑制拓扑异构酶活性，从而影响DNA的复制和修复功能。①烷化剂，如氮芥（mechlorethamine）、环磷酰胺（cyclophosphamide）和塞替派（thiotepa）等；②破坏DNA的铂类化合物，如顺铂（cisplatin）；③破坏DNA的抗生素，如bleomycin和mitomycin C；④拓扑异构酶抑制药如喜树碱类（camptothecine）和鬼臼毒素（podophyllotoxin）衍生物。

5. 影响激素平衡  药物通过影响激素平衡从而抑制某些激素依赖性肿瘤。①雌激素类药和雌激素拮抗药；②雄激素类药和雄激素拮抗药；③孕激素类药；④糖皮质激素类药；⑤促性腺激素释放激素抑制药，如亮丙瑞林（leuprolide）、戈舍瑞林（goserelin）等；⑥芳香酶抑制药，如氨鲁米特（aminoglutethimide）、阿那曲唑（anastrazole）等。

一、 抗代谢药

（一）叶酸拮抗药

甲氨蝶呤  Methotrexate

【药理作用与机制】　Methotrexate （MTX）的化学结构与叶酸相似，通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶（dihydrofolate reductase，DHFR），阻断二氢叶酸（dihydrofolate, FH2）还原成四氢叶酸（tetrahydrofolate, FH4），从而使N5，N10-甲烯四氢叶酸（N5，N10-Methylene-FH4）减少。N5，N10-甲烯四氢叶酸是体内的重要辅酶形式，起着传递一碳单位的作用。而四氢叶酸是嘧啶、嘌呤生物合成的必需物质，所以当细胞内的N5，N10-甲烯四氢叶酸耗竭，最终减少了DNA、RNA和蛋白质的生物合成，致使细胞死亡。另外，MTX在细胞内可形成多聚谷氨酸盐形式，增加了它的体积及所带的负电荷数目，使MTX长期滞留于特定细胞内。因此，有该反应能力的细胞（如淋巴母细胞）可能对MTX的杀细胞作用更敏感。

【体内过程】　小剂量口服吸收较好。当剂量超过30mg，其口服吸收率下降且有明显的个体差异，可以采用肌内注射或静脉注射给药。给药后药物可分布于肠道上皮、肝脏、肾脏、皮肤、腹水及胸膜渗出物等。由于MTX不能通过血脑屏障，可通过鞘内注射给药来杀灭CNS内的肿瘤细胞。MTX主要以原形经肾排泄，既可通过肾小球滤过也可通过肾小管的主动分泌。较大剂量给予MTX时，7%～30%的药物在肝醛氧化酶作用下生成7-羟基甲氨蝶呤，随尿排出。

【临床应用】　主要与其他化疗药物联合用于治疗急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、头颈部癌和膀胱癌，也可用于CNS白血病。小剂量应用可治疗一些非癌性疾病如银屑病、类风湿性关节炎等。此外，尚可用于同种骨髓移植和器官移植。

【不良反应】

1. 常见副作用　骨髓抑制（白细胞和血小板减少）、胃肠道毒性（口腔炎、胃炎、腹泻等）、脱发、皮疹和红斑等。多数不良反应可以通过醛氢叶酸（leucovorin,甲酰四氢叶酸）预防或逆转，因为leucovorin在细胞内转化为N5，N10-甲烯四氢叶酸，而且更易被正常细胞摄取。

2. 肾毒性　大剂量应用MTX时应注意碱化和水化尿液，同时监测血药浓度以避免严重的肾损害。

3. 肝毒性　大多数病人表现为可逆的血清转氨酶升高。少数病人由于小剂量长期应用，可能引起肝纤维化和肝硬化。注意监测肝功能。

4. 肺毒性　应用MTX的儿童可能出现咳嗽、呼吸困难、发热及紫绀。Ｘ光片见浸润性阴影。停药可逆转。

5. CNS毒性　由鞘内注射导致。表现为亚急性脑脊膜激惹征、颈项强直、头疼和发热等，极少数病人出现癫痫、脑病和截瘫。

6. 禁忌症　MTX有堕胎作用，孕妇禁用。

（二）嘧啶拮抗药

氟尿嘧啶  Fluorouracil

【药理作用与机制】　Fluorouracil（5-FU）本身无抗肿瘤活性，需在体内转化为一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷（FdUMP）才能发挥作用。FdUMP与胸苷酸合成酶（thymidylate synthase）及N5，N10-甲烯四氢叶酸结合形成三重复合物，游离的胸苷酸合成酶减少，使脱氧尿苷酸（dUMP）不能生成脱氧胸苷酸（dTMP），因而DNA合成减少。5-FU可与大量leucovorin同时应用，以期形成最大量的三重复合物，并阻止FdUMP从复合物上解离。此外，FdUMP可以伪代谢物掺入RNA分子中，影响RNA及蛋白质的合成及功能，最终使细胞死亡。　

【体内过程】　口服吸收差，多采用静脉注射给药。该药能较好穿透入各种组织，包括CNS。5-FU经肝脏代谢，一部分转化为二氢氟尿嘧啶和尿素从尿中排出，一部分转化为CO2从肺中呼出。可采用肝动脉内注射或腹膜内注射给药以获得较高的局部药物浓度，减少全身毒性反应。

【临床应用】　主要用于治疗实体瘤，如结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌及头颈部癌等。局部应用治疗皮肤过度角化症和表皮基底细胞癌。

【不良反应】　常见不良反应有恶心、呕吐、腹泻、厌食、胃肠道及口腔黏膜溃疡、脱发、骨髓抑制（冲击性给药时）。长期全身给药可见“手足综合征”，表现为手掌和足底部红斑及脱屑。肝动脉内注射给药的不良反应是短暂的肝毒性，偶而引起胆管硬化。

阿糖胞苷  Cytarabine

【药理作用与机制】　Cytarabine（Ara-C）在细胞内脱氧胞苷激酶（deoxycytidine kinase）作用下转化为三磷酸胞苷（ara-CTP）。Ara-CTP可以抑制DNA多聚酶（DNA polymerase），也可直接以伪代谢物形式掺入DNA分子，终止核苷酸链的延长。它还抑制胞嘧啶核苷酸还原成脱氧胞嘧啶核苷酸。

【体内过程】　由于ara-C易在肠道粘膜胞苷脱氨酶（cytidine deaminase）的作用下生成无细胞毒性的阿糖尿苷（ara-U），故不作口服。静脉给药后，ara-U快速分布于体内各组织。但是它不能在CNS中达到有效浓度，治疗CNS白血病时需要进行鞘内注射。Ara-C可在各组织中进一步氧化脱氨形成ara-U，两者都经肾脏排泄。

【临床应用】　Ara-C主要与硫鸟嘌呤（tioguanine，6-TG）及DNR联合用于治疗急性非淋巴细胞白血病，对成人的急性非淋巴细胞性白血病特别有效。　

【不良反应】　主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻和严重的骨髓抑制。偶见肝功能障碍。大剂量应用或鞘内注射可引起癫痫或精神状态改变。

吉西他滨  Gemcitabine

Gemcitabine的化学结构与ara-C相似，在体内也需经脱氨及磷酸化作用而获得活性。其作用机制也与ara-C类似，不同的是终止DNA链延长的作用不如ara-C而t1/2较长。用于治疗非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体瘤。不良反应较少，主要为骨髓抑制，此外，可出现恶心、呕吐、口腔溃疡、血栓静脉炎和肝功能受损,也可见短暂的肝脏转氨酶升高、低血压、支气管哮喘和皮疹。

（三）嘌呤拮抗药

巯嘌呤  Mercaptopurine

【药理作用与机制】　Mercaptopurine （6-MP）须在次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT）的作用下生成巯嘌呤核苷酸（MPRP），即硫代次黄嘌呤核苷酸才能发挥其效应。硫代次黄嘌呤核苷酸可竞争性抑制次黄嘌呤核苷酸（IMP）转变为腺苷酸（AMP）和鸟苷酸（GMP），并和腺苷酸一样可以负反馈抑制嘌呤的从头合成。硫代次黄嘌呤核苷酸脱氢生成硫代鸟嘌呤核苷酸，后者可逐步磷酸化成三磷酸盐，进而掺入RNA分子；生成脱氧核苷酸类似物可掺入DNA分子。

【体内过程】　口服吸收不稳定且个体差异大，在肝脏有首过效应,但仍采取口服给药。给药后，除脑脊液外，广泛分布于全身各组织。6-MP在肝代谢为甲基巯嘌呤或通过黄嘌呤氧化酶催化为巯基尿酸。由于别嘌醇（allopurinol）为黄嘌呤氧化酶抑制剂，当与6-MP合用时，注意调整6-MP的用量，避免药物蓄积使毒性反应加重。原形药物及其代谢产物经肾排泄。

【临床应用】　主要用于急性淋巴细胞白血病缓解期的维持治疗。

【不良反应】　常见不良反应有胃肠道毒性和骨髓抑制。也可见肝毒性。

硫鸟嘌呤  Tioguanine

Tioguanine（6-TG）经HGPRT转化为具活性的硫鸟嘌呤核苷酸，可抑制嘌呤的生物合成，也可掺入RNA和DNA分子。6-TG经肝代谢。由于黄嘌呤氧化酶不是关键酶，所以与allopurinol合用时不必减量。主要与DNR及ara-C联合治疗急性非淋巴细胞白血病。6-TG的胃肠道毒性比6-MP低，其他不良反应与6-MP相似。

氟达拉滨  Fludarabine

Fludarabine（FDB）是一个腺苷类似物。其作用机制是掺入DNA和RNA分子中，减少它们的合成，干扰其功能。用于取代苯丁酸氮芥（chlorambucil）治疗慢性淋巴细胞性白血病，也可有效对抗毛细胞白血病。由于FDB可被肠道菌群分解为毒性代谢产物，不能口服，应静脉给药。部分药物由尿排出。不良反应除了恶心、呕吐、脱发及骨髓抑制外，尚有发热，浮肿和严重的神经毒性。

（四）核糖核苷酸还原酶抑制药

羟基脲  Hydroxyurea

Hydroxyurea（HU）抑制核糖核苷酸还原酶（ribonucleotide reductase），使二磷酸核苷（NDP）不能转化为二磷酸脱氧核苷（dNDP），从而抑制DNA合成。口服吸收完全，主要以原形经肾排泄。用于治疗慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症等骨髓增殖性疾病，也可用于黑色素瘤等。主要不良反应为骨髓抑制，其他不良反应较少发生。

二、  干扰蛋白质合成与功能的药物

（一）微管蛋白抑制药

微管是存在于所有真核细胞细胞质中由微管蛋白装配成的长管状细胞器结构，是细胞质骨架体系的成分之一，对于维持细胞正常形态和有丝分裂期染色体的形成具有非常重要的作用。微管蛋白抑制药（tubulin inhibitors）通过干扰影响微管聚合与解聚间的平衡，阻碍细胞的有丝分裂，从而起到影响细胞增殖的作用。

1. 长春碱类药物

长春碱类药物（vinca alkaloids）是从长春花植物叶子中提取的生物碱，均为不对称二聚化合物。化学结构上的微小差异，导致它们抗瘤谱和毒性反应的不同。

长春碱和长春新碱   Vinblastine and Vincristine

【药理作用与机制】　Vinblastine（VLB）和Vincristine（VCR）可与微管蛋白结合，抑制微管蛋白装配成纺锤体，使细胞停止于有丝分裂中期，无法进行复制，而发挥其细胞毒性作用。

【体内过程】　静脉注射给药后，快速分布于各组织。经肝脏P-450酶系统代谢，从粪便排出。肝药酶抑制药如erythromycin、ketoconazole、cimetidine等与长春碱类一同使用可增加它们的毒性。

【临床应用】　一般与其他化疗药物联合应用。VLB用于治疗睾丸癌、膀胱癌、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤。VCR用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病、肾母细胞瘤、尤文氏软组织肉瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤及其他快速增殖的肿瘤。

【不良反应】　VLB的主要不良反应是骨髓抑制，表现为白细胞减少。VCR的主要不良反应是神经毒性。最初的症状为指端和脚趾的感觉异常，腱反射消失；长期应用可出现足下垂、共济失调；大剂量使用还可出现自主神经（ANS）障碍，如顽固性便秘和麻痹性肠梗阻。两药共有的不良反应有胃肠道反应、脱发及注射外渗时的局部毒性，如静脉炎、蜂窝织炎等。

长春瑞滨去甲长春碱  Vinorelbine

Vinorelbine（VRL）是一个新型的半合成长春碱类药物，作用机制同VLB和VCR。虽然可以采用口服制剂，但其口服生物利用度个体差异较大。给药后亦经肝药酶代谢，肝药酶抑制药可增加其毒性。主要经胆道系统排泄。另外，由于它非选择性抑制抗HIV药zidovudine的体内代谢，当用于治疗艾滋病相关的卡波氏肉瘤时，会增加zidovudine的毒性。与其他药物联合治疗非小细胞肺癌，显示出较高活性。不良反应有白细胞减少、轻微的感觉神经障碍、胃肠道反应和局部毒性等。

2. 紫杉碱类药物

第一个发现的紫杉碱类药物（taxanes）是紫杉醇，最初从紫杉属植物的树皮中提取。目前应用的该类药物多为紫杉属植物针叶中的前体成分经化学修饰半合成而来。

紫杉醇  Paclitaxel

【药理作用与机制】　Paclitaxel（taxol）与β-微管蛋白结合，稳定微管结构而抑制其解聚，持续阻滞细胞从有丝分裂中期转向后期，使细胞停止于G２-M期。

【体内过程】　静脉注射给药后，大多数药物与血浆蛋白结合，主要经肝P-450酶系统代谢，由胆道排泄。少数药物以原形由尿液排出。

【临床应用】　广泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、头颈部癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食管癌等上皮性肿瘤。

【不良反应】

1. 急性超敏反应　Paclitaxel不溶于水，其注射剂的助溶剂可诱导组胺释放而引起急性超敏反应。典型表现有低血压、支气管痉挛伴呼吸困难和风疹。可以用dexamethasone和一种H１受体拮抗药如diphenhydramine及一种H２受体拮抗药如cimetidine或famotidine预防性治疗。

2. 中性粒细胞减少　为主要毒性反应，可用粒细胞集落刺激因子预防。

3. 心脏毒性　可出现短暂的无症状的心动过缓，勿需停药。也可出现严重的传导阻滞、心脏缺血和梗死。

4. 其他　外周神经感觉障碍，最初表现为肢体远端的麻木和麻痹。也出现脱发，但恶心和腹泻较少见。

紫杉特尔  Taxotere

Taxotere又称多西紫杉醇（docetaxel），其作用机制和体内过程与paclitaxel相似。作为一线药物治疗转移性乳腺癌有较好疗效，也可用于治疗卵巢癌、头颈部癌和非小细胞肺癌。易溶于水，较少发生急性超敏反应。可引起外周神经感觉障碍，恶心、呕吐等胃肠道症状。

雌莫司汀  Estramustine

Estramustine是人工将一个estradiol分子和一个mechlorethamine分子结合在一起的化合物。Estramustine的作用机制与estradiol和mechlorethamine均不同，它是与微管相关蛋白（microtubule- associated proteins, MAP）结合，并使MAP从微管蛋白上解离，从而抑制微管的装配和解聚，使细胞停滞于分裂中期。口服给药，吸收率约为75%。代谢产物estradiol和mechlorethamine可见于胆汁、粪便和尿液。用于治疗转移性前列腺癌，特别是激素抗拒性前列腺癌。不良反应为恶心，有时出现顽固性呕吐。其他较少见的不良反应有男子乳腺发育、乳头软化和/或分子结构中甾体部分的盐皮质激素效应使充血性心力衰竭加剧。

（二）干扰核糖体功能的药物

三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱  Harringtonine and Homoharringtonine

Harringtonine（HRT）和Homoharringtonine（HHRT）是从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取的三尖杉酯碱类药（harringtonines）。可抑制真核细胞蛋白质合成的起始阶段，使核糖体分解，释出新生肽链。主要用于急性粒细胞白血病，对单核细胞白血病也有效。不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应，偶有脱发。大剂量应用可引起血压下降、心悸，部分病例有心肌损害。应作静脉缓慢滴注，不作静脉推注和肌肉注射。

（三）影响氨基酸供应的药物

左旋门冬酰胺酶  L-asparaginase

某些肿瘤细胞，主要包括淋巴细胞白血病细胞等，自身不能合成生长必需的门冬酰胺，必须依赖于摄取人体血液中的门冬酰胺。L-asparaginase（L-ASP）催化门冬酰胺水解为门冬氨酸和氨，使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺而抑制它们的生长。正常细胞能自身合成门冬酰胺，故影响较小。静脉或肌内注射给药，用于淋巴系统的恶性肿瘤，尤其是急性淋巴细胞性白血病和T细胞性淋巴瘤。主要不良反应是超敏反应，多见于第二次给药后。表现为荨麻疹、低血压、喉痉挛、心跳停止等。由于L-ASP可短暂抑制正常组织的蛋白质合成，如白蛋白和凝血因子的合成，可出现低蛋白血症和出血等。

三、嵌入DNA干扰转录过程的药物

放线菌素D  Dactinomycin D

Dactinomycin D又称更生霉素，分子中含有一个苯氧环结构，通过它连接两个等位的环状肽链。此肽链可与DNA分子的脱氧鸟嘌呤发挥特异性相互作用，使dactinomycin D嵌入DNA双螺旋的小沟中，与DNA形成复合体，阻碍RNA多聚酶的功能，抑制RNA的合成，特别是mRNA的合成。属于周期非特异性药物。一次静脉注射给药后，很快从血浆消除，多数药物以原形经胆汁和尿液排出。抗瘤谱较窄，用于肾母细胞瘤、绒毛膜上皮癌、横纹肌肉瘤和神经母细胞瘤等。常见不良反应有恶心、呕吐、口腔炎和胃炎等，骨髓抑制较明显，偶见脱发和严重的皮肤毒性。注射时药物外渗可引起蜂窝组织炎和疼痛。

蒽环类药  Anthracyclines

常用蒽环类药有蒽环类抗生素（anthracycline antibiotics）如柔红比星（daunorubicin, 柔红霉素, daunomycin, DNR）、多柔比星（doxorubicin, DOX, 阿霉素, adriamycin, ADM）、表柔比星（epirubicin, EPI）和伊达柔比星（idarubicin, 去甲氧柔红霉素, demethoxydaunorubicin, IDA）以及人工合成的米托蒽醌（mitoxatrone）。

【药理作用与机制】

1. 嵌入DNA分子　非特异性插入相邻碱基对之间，与核糖-磷酸骨架结合，导致DNA分子局部解螺旋，并可干扰拓扑异构酶Ⅱ重新连接断裂的DNA双链，从而阻碍DNA和RNA的生物合成。

2. 与细胞膜结合　该作用影响了与磷脂酰肌醇激活偶联的细胞运输过程。

3. 脂质过氧化作用产生氧自由基　细胞色素P-450还原酶（cytochrome P-450 reductase）催化蒽环类药代谢的同时，使氧分子变为超氧离子和过氧化氢，它们可以使DNA单链断裂。富含超氧化物歧化酶（SOD）或谷胱甘肽过氧化物酶的组织可免受超氧离子的损伤，但肿瘤组织和心脏一般较少含有SOD。另外，心肌组织也缺乏过氧化氢酶，不能分解过氧化氢。

【体内过程】　Daunorubicin和doxorubicin口服将在胃肠道灭活，需静脉给药。可以与血浆蛋白结合并广泛分布于各组织，但不能进入CNS。经肝脏代谢，主要由胆道排泄，也可经肾排泄。Epirubicin独特之处是它较易在肝脏进行葡萄糖醛酸化作用，从而失活。Idarubicin的脂溶性较高。

【临床应用】　Daunorubicin主要用于急性淋巴细胞性白血病和急性粒细胞性白血病等。Doxorubicin具广谱抗肿瘤活性。用于血液系统恶性肿瘤，特别是急性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤，也用于乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、膀胱癌、头颈部癌等实体瘤。Epirubicin的应用与doxorubicin相似。Idarubicin用于成人非淋巴细胞白血病，如急性粒细胞白血病的一线治疗，以及急性淋巴细胞白血病的二线治疗。Mitoxatrone用于急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌等。

【不良反应】　心脏毒性是不可逆的最严重的不良反应。可发生急性毒性反应，表现为心律失常、传导异常、“心包炎-心肌炎综合征”和急性心力衰竭，也可发生慢性毒性反应。需监测心功能，一旦心功能下降，必须停药。其他不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应和脱发等。Daunorubicin的心脏毒性和骨髓抑制最为严重，epirubicin的不良反应均比doxorubicin轻，idarubicin骨髓抑制严重，有时可见心脏毒性。Mitoxatrone较少发生心脏毒性，可见骨髓抑制和胃肠道反应。

四、影响DNA结构与功能的药物

（一）烷化剂

烷化剂（alkylating agents）是指在体内能形成正碳离子的亲电子基团，以攻击生物大分子的负电子位点的物质。可分为双功能基团烷化剂和单功能基团烷化剂。双功能基团烷化剂分子上有两个烷化基团，可与细胞内各种功能基团，如蛋白质分子上的巯基、氨基、羟基和羧基发生烷化反应。细胞毒性作用主要是由于DNA受到烷化作用，DNA分子上最容易发生烷化的部位是鸟嘌呤碱基的N-7。DNA分子双链或单链上鸟嘌呤N-7的烷化可引起DNA链内、链间或分子间的交叉联结，阻碍DNA的复制，并使细胞的有丝分裂受到破坏。也可引起碱基脱失或DNA链的断裂，或复制时碱基配对错误。单功能基团烷化剂分子上仅有一个烷化基团，不能使DNA链交叉联结，所以双功能基团烷化剂比单功能基团烷化剂抗癌作用更强。烷化剂为周期非特异性药物，对快速增殖的细胞杀灭作用更强。烷化剂有致突变和致癌作用，长期应用可引起第二种恶性肿瘤如急性白血病的发生，另一种长期毒性反应为不育。

1．氮芥类

氮芥  Mechlorethamine

Mechlorethamine（nitrogen mustard）的化学性质非常不稳定，必须在静脉注射前配置成水溶液。给药后迅速离开血液，主要分布于肺、小肠、脾、肾、肌肉中，脑中最少。分布无选择性，首先接触的组织摄取药物最多。在体内经胆碱的摄取过程进入细胞，形成活性中间产物而发挥烷化作用。常见不良反应有严重的恶心和呕吐、骨髓抑制及脱发。由于该药是一个发疱药，静脉注射时外渗会引起严重的组织损伤，应立即在同一部位注射硫代硫酸钠（sodium thiosulfate）。主要用于MOPP方案（mechlorethamine、vincristine、procarbacine和prednisone）治疗霍奇金病，对一些实体瘤也有效。

环磷酰胺和异环磷酰胺  Cyclophosphamide and Ifosfamide

Cyclophosphamide（CTX）和ifosfamide（IFO）与其他氮芥类药物（nitrogen mustards）的不同之处在于他们在肝细胞色素P-450酶系统的作用下分别转化为活性代谢产物磷酰胺氮芥和异磷酰胺氮芥才能发挥细胞毒性作用。

两药都具有较广的抗瘤谱，可以用于淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌和小细胞肺癌等。对CTX耐药的病人，IFO仍有效。另外，CTX可作为免疫抑制药用于自身免疫性疾病如肾病综合征、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和器官移植的排斥反应等。口服给药较好，经肝代谢后，小部分药物和代谢产物主要由尿排出。不良反应除恶心、呕吐、腹泻和脱发外，最主要的毒性反应为骨髓抑制（表现为白细胞减少）和出血性膀胱炎。IFO的骨髓抑制程度较轻，但可引起较严重的出血性膀胱炎甚至膀胱纤维化，这是由于代谢产物丙烯醛和一氯醋酸蓄积于膀胱而产生。分次给药和采用利尿药可减轻膀胱毒性，同时应用美司纳（mesna）即巯乙磺酸钠（sodium 2-mercaptoethane sulfonate），使代谢产物失活。大剂量CTX可引起肺毒性如肺纤维化和心脏毒性如急性出血性心肌炎等。大剂量使用IFO也可出现CNS毒性，表现为精神状态的改变、小脑功能障碍甚至癫痫。

美法仑  Melphalan

Melphalan即左旋苯丙氨酸氮芥（L-phenylalanine mustard），可以口服或静脉给药。用于淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌和多发性骨髓瘤。常规剂量口服给药，病人能较好耐受，主要不良反应是骨髓抑制和脱发。长期使用可见肺纤维化，大剂量应用可引起严重的胃肠道毒性反应及深度骨髓抑制。

苯丁酸氮芥  Chlorambucil

Chlorambucil口服吸收稳定。主要抑制淋巴系统，用于慢性淋巴细胞性白血病和低度恶性的非霍奇金淋巴瘤。即使大剂量应用也较少发生恶心和呕吐。毒性反应有骨髓抑制，长期使用偶见肺纤维化和肝功能损害。

2. 亚硝脲类

本类药物包括：卡莫司汀（carmustine）、洛莫司汀（lomustine）和司莫司汀（semustine）。                        

Carmustine即氯乙亚硝脲（chlorethylnitrosamine, BCNU），lomustine即环己亚硝脲（cyclohexynitrosamine, CCNU），semustine即甲环亚硝脲（methylcy clohexylnitrosamine, MeCCNU），均是脂溶性高的亚硝脲类药物（nitrosoureas）。口服给药吸收较好，易透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，与血浆中浓度相平行。用于脑部原发肿瘤（星形胶质细胞瘤和室管膜瘤等）、脑转移瘤和脑膜白血病。与其他药物合用治疗淋巴瘤和某些实体瘤。不良反应为延迟性骨髓抑制，消化道反应和肝肾毒性。

3.乙烯亚胺类和烷基磺酸酯类

塞替派  Thiotepa

Thiotepa是一个乙烯亚胺类（ethylenimines）烷化剂。具有脂溶性，可进入脑脊液达到较高的浓度。可以口服或静脉给药，由于无刺激作用，也可以膀胱内、腔内、动脉内或肌内注射给药。主要用于腔内注射治疗癌性渗出物，局部灌注治疗浅表膀胱癌，对乳腺癌、卵巢癌、肺癌和血液系统恶性肿瘤等也有效。不良反应有骨髓抑制、粘膜炎、皮疹和CNS毒性。

白消安  Busulfan

Busulfan又称马利兰(myleran）,是一个烷基磺酸酯类（alkylsulfonates）烷化剂。口服给药，吸收较完全。经肝代谢，肾脏排泄。对骨髓有选择性抑制作用，明显抑制粒细胞生成，而对淋巴系统的抑制作用较弱，故适用于慢性粒细胞白血病，可以减轻白细胞的增多和脾肿大。主要不良反应是骨髓抑制，长期应用可致肺纤维化、闭经、睾丸萎缩等。

4. 非典型烷化剂

达卡巴嗪  Dacarbazine

Dacarbazine（DTIC）为三氮烯类（triazenes）化合物。在肝细胞色素P-450酶系统的作用下活化为甲基衍生物。以原形和代谢物形式由尿排出。主要与adriamycin、bleomycin和vinblastine联合（ABVD方案）治疗霍奇金病，也与其他药物联合用于软组织肉瘤和黑色素瘤等。常见副作用为严重的恶心和呕吐，偶见骨髓和肝毒性。静脉注射外渗可引起严重的疼痛和组织坏死。其他不良反应有类流感综合征、面部潮红等。

甲基苄肼  Procarbazine

Procarbazine（PCB）口服给药吸收较好，很快在血浆和脑脊液之间达到平衡。也需经肝细胞色素P-450酶系统转化为活性代谢产物才能发挥作用。主要以氧化代谢物的形式由尿排出。主要用于MOPP方案治疗霍奇金病，也用于非霍奇金淋巴瘤、肺癌和脑肿瘤。恶心和呕吐为常见副作用，但病人能很快耐受。主要毒性反应为骨髓抑制，也可发生CNS毒性如眩晕、共济失调、感觉异常、头痛、失眠和梦魇，多见于同时接受影响精神状态药物治疗的患者。

（二）铂类化合物

顺铂  Cisplatin

Cisplatin,（CDDP）即顺氯氨铂，为第一代铂类化合物（platinum compounds）。是二价铂与两个氯原子和两个氨基结合的重金属化合物。在血浆高氯离子环境中保持无活性状态，进入细胞内将氯解离后，二价铂与DNA分子上的碱基结合，可形成DNA分子链内或链间的交叉联结，也可使蛋白质与DNA分子联结，破坏DNA的结构和功能。静脉给药后，迅速与血浆蛋白结合，分布于肝、肾、膀胱等，只有20%～40%的药物由尿缓慢排出。抗瘤谱较广，对多种实体瘤有较高疗效，如卵巢癌、睾丸癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌和头颈部癌等。与其他药物合用具协同效应，常与vincristine、bleomycin和etoposide等合用。Cisplatin可损伤肾小管引起较严重的肾毒性，必须同时应用利尿药和NaCl溶液进行强力水化。其他不良反应有严重的恶心和呕吐，可用ondansetron或granisetron止吐；神经毒性，表现为外周神经障碍和耳毒性，特别是高频听力丧失；骨髓抑制，长期应用多表现为贫血。

卡铂  Carboplatin

Carboplatin也称碳铂，为第二代铂类化合物。作用与cisplatin相似，并有交叉耐药。用于顽固性卵巢癌以及肺癌、睾丸癌、膀胱癌和头颈部癌等。不良反应主要是骨髓抑制，少有肾毒性，消化道毒性和耳毒性较低。

奥沙利铂  Oxaliplatin

Oxaliplatin也称草酸铂，为第三代铂类化合物。抗癌活性高、抗瘤谱广、与cisplatin无交叉耐药，可抑制某些对cisplatin耐药的肿瘤细胞。静脉注射用于卵巢癌、胃癌、结肠癌和黑色素瘤等。骨髓抑制轻微，无肾毒性，恶心呕吐发生率比cisplatin小，无严重听力损害。突出的不良反应是外周感觉神经异常，随累积剂量增加而增加，停药可恢复。

（三）破坏DNA的抗生素

博来霉素  Bleomycin

Bleomycin（BLM）又称争光霉素，临床应用的BLM是一个由不同的铜螯合糖肽组成的混合物。BLM在体内形成DNA-BLM-Fe2+复合物，经氧化变为Fe3+复合物，释放出的电子与O2发生作用形成过氧化物或过氧化氢基团，它们可攻击DNA分子的磷酸二酯键，使DNA双链或单链断裂。Fe3+复合物通过氧化还原作用又可重新生成Fe２＋复合物。BLM对G２期细胞杀伤作用最强，属于周期特异性药物。可通过静脉内、肌内、皮下和腔内注射多种途径给药。在水解酶（hydrolase）作用下失活，该酶在肝、脾中含量较高，肺中较低，而皮肤组织缺乏。因此，较易发生肺和皮肤毒性反应，且严重程度与给药剂量有关。多数药物以原形经肾小管分泌，由尿排出。主要与其他药物联合用于霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤和睾丸癌。肺毒性是最严重的不良反应，从肺部罗音、咳嗽、渗出发展到纤维化。皮肤反应有红斑、角化过度和溃疡，以皮肤受压区域先受影响，连续应用可发生指甲改变和脱发。发热、寒战等过敏性反应也较常见，很少或不发生骨髓抑制。

丝裂霉素C  Mitomycin C

Mitomycin C（MMC）又称自力霉素，静脉给药，在体内转化为活性分子，具有烷化作用，能使DNA双链交叉联结，也能使部分DNA链断裂。属于周期非特异性药物。用于肝癌、肺癌、胃癌、直肠癌和头颈部癌等。常见不良反应有恶心、呕吐和明显的骨髓抑制，以及肝功能障碍、间质性肺炎和肾毒性（血尿、蛋白尿等）。偶见心脏毒性，停药后2～4周突发心力衰竭，猝然死亡，心脏病患者应注意。注射时药物外渗也可引起严重的组织损伤。

（四）拓扑异构酶抑制药

DNA拓扑异构酶广泛存在于原核及真核生物，至少分为Ⅰ型和Ⅱ型两种。它们对DNA分子的作用是能解链和水解，还能连接磷酸二酯键，保证DNA分子一边解链，一边复制，其作用贯穿在DNA复制的全过程中。拓扑异构酶抑制药（topoisomerase inhabitors）可干扰拓扑酶的作用，破坏DNA结构，并抑制DNA的生物合成，属于S期特异性药物。

1. 拓扑异构酶Ⅰ抑制药

喜树碱和羟喜树碱  Camptothecine and Hydroxycamptothecine

Camptothecine和hydroxycamptothecine是从我国特有的珙桐科乔木喜树的果实和根皮提取出的生物碱。两药均能特异性地与拓扑异构酶Ⅰ结合，形成药物-酶-DNA复合物，使DNA双链合成中断，产生细胞毒性作用。Camptothecine用于胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等。Hydroxycamptothecine用于原发性肝癌、食管癌、胃癌、头颈部癌、膀胱癌和白血病等。不良反应有泌尿系统刺激（尿急、尿频和血尿）、胃肠道反应、骨髓抑制，少数出现脱发。Hydroxycamptothecine不良反应较轻，泌尿系统的副作用明显轻于camptothecine。

依利替康和拓扑替康  Irinotecan and Topotecan

Irinotecan和topotecan为半合成的喜树碱类药（camptothecines）。Irinotecan是一个前药，在体内迅速水解为7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）时才能发挥抑制拓扑异构酶Ⅰ的作用。用于治疗进展型结肠癌和直肠癌。主要不良反应为腹泻、中性粒细胞减少、恶心、呕吐和脱发等。一旦见到腹泻即以洛哌丁胺（loperamide）积极止泻治疗，可大大增加病人的耐受力。Topotecan用于初始化疗或序贯化疗失败的转移性卵巢癌及一线化疗失败的小细胞肺癌病人，对血液系统恶性肿瘤、神经母细胞瘤和横纹肌肉瘤也有效。不良反应为中性粒细胞减少等，腹泻较少见。

2. 拓扑异构酶Ⅱ抑制药

依托泊苷和替尼泊苷 Etoposide and Teniposide

Etoposide（VP-16）即鬼臼乙叉苷和Teniposide（VM-26）即鬼臼甲叉苷是鬼臼毒素（podophyllotoxin）的半合成衍生物。通过与拓扑异构酶Ⅱ结合，使断裂的DNA双链不可重新连接。Etoposide可口服，也可静脉注射给药。与血浆蛋白结合率很高，分布广泛于各组织，但很少进入CNS。部分药物经肝代谢，代谢物从尿和粪便排出。与其他抗癌药联合治疗小细胞肺癌、睾丸癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤和白血病有较显著的临床活性。VM-26用于儿童白血病等。两药的不良反应有骨髓抑制、过敏反应、恶心和呕吐，注射过快可发生低血压。

五、影响体内激素平衡的药物

甾体激素（steroid hormones）如性激素和糖皮质激素是化学结构相似的亲脂性小分子物质。某些肿瘤细胞内也存在相应的激素受体，甾体激素作用于受体能使肿瘤组织退化；也可能在去除了激素的刺激因素后，如给予激素拮抗药和／或手术切除内分泌腺使肿瘤组织退化；或者两种情况兼有。大多数甾体激素类药物和激素拮抗药是通过抑制肿瘤细胞生长而不是杀灭细胞发挥抗肿瘤作用，通常需要长期给药。

（一）雌激素类药和雌激素拮抗药

雌激素类药  Estrogens

如ethinylestradiol或diethylstilbestrol，可用于前列腺癌和绝经五年以上的乳腺癌。大剂量estrogens通过负反馈抑制下丘脑分泌促性腺激素释放激素及垂体分泌黄体生成素，减少睾丸间质细胞androgen的合成和分泌，尚可直接对抗androgen，从而抑制前列腺癌组织的生长。绝经前的乳腺癌患者禁用estrogen类药。

他莫昔芬和托瑞米芬  Tamoxifen and Toremifene

Tamoxifen和toremifene是estrogen受体拮抗药。Tamoxifen的化学结构与diethylstilbestrol类似，可竞争性拮抗estrogen与受体结合，阻断estrogen的作用。Tamoxifen也有微弱的拟estrogen活性。口服给药，部分在肝脏代谢。某些代谢产物发挥阻断estrogen受体的作用，其他代谢产物有激动活性。部分原形药物和代谢产物从胆道排泄，由粪便排出。用于辅助性治疗绝经后伴estrogen受体和/或黄体酮（progesterone）受体阳性的乳腺癌患者，比大剂量estrogen更能耐受，并可以提高转移性乳腺癌患者的生存率。常见不良反应有体温升高、体液潴留、恶心、呕吐、皮疹等。Toremifene与tamoxifen治疗乳腺癌的疗效相似。

（二）雄激素类药和雄激素拮抗药

雄激素类药  Androgens

如testosterone propionate、fluoxymesterone和testosterone enanthate，可抑制垂体分泌促性腺激素，减少卵巢雌激素的合成和分泌，也有抗雌激素作用及对抗催乳素的乳腺癌刺激作用。用于晚期乳腺癌和乳腺癌转移者。很大程度上被无男性化现象的雌激素拮抗药取代。

氟他胺  Flutamide

Flutamide是一个合成的非甾体androgen拮抗药（antiandrogens）。口服给药，经肾排泄。代谢产生的活性羟基衍生物可以与雄激素受体结合，阻断睾酮的作用，用于前列腺癌的治疗。

（三）孕激素类药

一定剂量的孕激素类药（progestins）如megestrol和medroxyprogesterone acetate等，可以抑制垂体分泌促性腺激素，用于姑息性治疗对激素敏感的转移性乳腺癌和绒毛膜上皮癌。某些不能耐受tamoxifen的乳腺癌患者，可改用megestrol。Megestrol还可改善癌性恶病质患者的食欲。

（四）糖皮质激素类药

常用的糖皮质激素类药（glucocorticoids）有hydrocortisone、prednisone、methylprednisolone和dexamethasone。可以抑制淋巴组织，减少淋巴细胞生成，且无骨髓抑制。用于联合细胞毒性药物治疗急、慢性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤，也可减轻癌症并发症如高血钙、脑水肿、发热和疼痛等。

（五）促性腺激素释放激素抑制药

亮丙瑞林和戈舍瑞林  Leuprolide and Goserelin

Leuprolide和goserelin是合成的促性腺激素释放激素的类似物。它们占据垂体的促性腺激素释放激素受体，抑制垂体分泌促卵泡素和黄体生成素，减少卵巢estrogen及睾丸androgen的合成。替代睾丸切除术用于前列腺癌，可以达到相同的缓解率，并能避免estrogen引起的男子乳腺发育、恶心、呕吐、水肿和血栓栓塞性疾病。与flutamide合用可以增强疗效。也可与estrogen拮抗药合用于绝经前激素受体阳性的乳腺癌患者。使用这类药物早期可出现一过性的促性腺激素分泌增加。常见不良反应有体温升高、阳痿等，停药可恢复。可引起动物流产，禁用于妊娠期或准备怀孕的妇女。

（六）芳香酶抑制药

氨鲁米特  Aminoglutethimide

Aminoglutethimide抑制芳香酶，使肾上腺皮质额外的雄烯二酮不能转化为estrogen，还可抑制胆固醇转化为孕烯诺龙。口服给药，经肝细胞色素P-450酶系统代谢为无活性产物。该药具诱导肝药酶作用，可加速自身代谢及dexamethasone、 theophylline、digoxin等的代谢。用于姑息性治疗激素受体阳性的复发性晚期乳腺癌和转移性乳腺癌。不良反应有短暂的CNS功能障碍和斑丘疹等。

阿纳曲唑  Anastrozole

Anastrozole是一个高选择性的第三代非甾体类芳香酶抑制药。用于绝经后妇女晚期乳腺癌的治疗。不良反应较少，部分病人出现恶心、虚弱、头痛或体温升高。

一、耐药性

肿瘤细胞对化疗药物的耐药性（resistance）可分为固有性耐药和获得性耐药。某些肿瘤细胞可能天然对药物耐药，即固有性耐药。固有性耐药反映了肿瘤细胞的基因修饰能力，其发生机制可能是药物不能达到使靶点失活的细胞内浓度或者肿瘤细胞缺乏对凋亡机制的反应能力。例如，缺乏p53基因的肿瘤细胞，尽管抗癌药抑制了靶位酶蛋白（如MTX抑制二氢叶酸还原酶），但是这些肿瘤细胞可能不被G1/S期检测点“捕获”而经历凋亡，而是继续进入细胞周期，形成多基因异常的克隆。获得性耐药是指肿瘤细胞经过化疗药物的细胞毒性作用，尤其是长期小剂量给药后获得的耐药性。发生获得性耐药的生物化学机制有许多方面，例如肿瘤细胞对药物摄取减少；药物活化酶的含量或活性降低；药物灭活酶的含量或活性增加；药物作用靶位酶的含量增高或与药物的亲和力降低；肿瘤细胞的DNA修复能力增加；细胞的代谢替代途径的建立和细胞对药物的排出增加等。

目前，日益受到人们关注的是多药耐药性（multidrug resistance, MDR）。MDR是指恶性肿瘤细胞在接触一种抗癌药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗癌药的耐药性。MDR多出现于天然来源的抗癌药物如长春碱类、鬼臼毒素类、紫杉碱类和蒽环类抗生素。MDR的机制之一是细胞膜表面的一种名为P-糖蛋白（P-glycoprotein）的糖蛋白表达增加。P-糖蛋白具有膜转运蛋白的许多结构特征,一旦与药物结合，通过ATP供能，能将药物从胞内泵出胞外，致使抗癌药物在细胞内的浓度不断下降，其细胞毒性作用因此减弱或消失。编码此蛋白的MDR基因在发生MDR的肿瘤细胞内有明显的扩增。表49-1列举了肿瘤细胞产生耐药性的一些机制。

二、抗恶性肿瘤药的联合应用

人们期望的最佳化疗效果是杀灭所有的恶性细胞，即达到根治。但目前可能治愈的恶性肿瘤仅有急性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、睾丸癌和绒毛膜上皮癌等。按照化疗药物杀灭肿瘤细胞遵循“一级动力学”即按比率杀灭的原理，根治性化疗必须由作用机制不同、毒性反应各异、而且单药使用有效的药物组成联合化疗方案，运用足够的剂量和疗程，尽量缩短间隙期，以求完全杀灭体内的肿瘤细胞。其他不能根治的恶性肿瘤也需在局部治疗（手术治疗和放射治疗）的基础上，联合用药以期提高病人的生存率，改善生活质量，延长寿命。联合用药的优点是：①使用毒性反应可以耐受的最大有效剂量，最大程度杀灭细胞；②抗瘤谱扩大；③延缓耐药性的产生。联合用药的一般原则如下：

（一）从细胞增殖动力学考虑

1. 招募（recruitment）作用  即设计细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物的序贯应用方法，驱动更多G0期细胞进入增殖周期，以增加肿瘤细胞杀灭数量。其策略是：①对增长缓慢的实体瘤，可先用细胞周期非特异性药物杀灭增殖期和部分G0期细胞，使瘤体缩小并驱动G0期细胞进入增殖周期，继而用细胞周期特异性的药物杀灭之。②对增长快的肿瘤如急性白血病等，宜先用细胞周期特异性药物杀灭大量处于增殖周期的恶性肿瘤细胞，再用细胞周期非特异性药物杀伤其他各时相的细胞。待G0期细胞进入细胞周期时，再重复上述疗法。

2. 同步化（synchronization）作用  即先用细胞周期特异性药物如hydroxyurea，将肿瘤细胞阻滞于某时相如G1期，待药物作用消失后，肿瘤细胞即同步进入下一时相，再应用作用于后一时相的药物。

（二）从药物作用机制考虑  联合应用作用于不同生化环节的抗恶性肿瘤药物，可使疗效提高。如联合应用methotrexate和mercaptopurine，两药分别作用于同一代谢过程的不同靶点。

（三）从药物毒性考虑

1. 减少毒性的重叠  如大多数抗恶性肿瘤药有抑制骨髓作用，而prednisone和bleomycin等无明显抑制骨髓作用，将他们与其他药物合用，以提高疗效并减少骨髓抑制的发生。

2. 降低药物的毒性  如用mesna可预防cyclophosphamide引起的出血性膀胱炎；用leucovorin可减轻methotrexate的骨髓毒性。

（四）从药物的抗瘤谱考虑  联合应用对同一种肿瘤有效的药物可以增强抗瘤作用。

（五）从药物的药动学特点考虑联合用药

三、抗恶性肿瘤药的毒性反应

目前临床使用的细胞毒抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞和正常细胞尚缺乏理想的选择作用，即药物在杀伤恶性肿瘤细胞的同时，对某些正常的组织也有一定程度的损害。毒性反应限制了药物的使用剂量，同时亦影响了患者的生命质量。抗恶性肿瘤药的毒性反应可分为近期毒性和远期毒性两种。近期毒性又可分为共有的毒性反应和特有的毒性反应。前者出现较早，大多发生于增殖迅速的组织，如骨髓、胃肠道粘膜和毛囊等，因此出现了骨髓抑制、恶心、呕吐、胃炎及脱发等常见不良反应；后者发生较晚，常发生于长期大量用药后，可累及心、肾、肝等重要器官。远期毒性主要见于长期生存的患者，包括第二个原发恶性肿瘤、不育和致畸。