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抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

标签: 胆碱酯酶

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乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,Ach E简称胆碱酯酶)有两种,即真性胆碱酯酶和假性胆碱酯酶,二者均可代谢Ach。抗胆碱酯酶药对此二者均有抑制作用。真性胆碱酯酶主要存在于胆碱能神经末梢的突触间隙和胆碱能神经元内及红细胞内;假性胆碱酯酶分布广泛,对Ach的特异性较低,也可以水解其它胆碱酯类。

本类药与Ach一样能和Ach E结合,且较牢固,使酶失去活性。因此,Ach堆积,激动胆碱受体而产生M和N样作用。本类药与Ach E结合后水解的速度不同,故又分为两类,一类为易逆性抗胆碱酯酶药如新斯的明,另一类为难逆性抗胆碱酯酶药如有机磷酸酯类。

目录

易逆性抗胆碱酯酶药编辑本段回目录

新斯的明(neostigmine, prostigmine)

新斯的明为人工合成药物。

【体内过程】  化学结构中有季铵基团,脂溶性低。口服吸收少而不规则。不易透过血脑屏障,故无中枢作用。滴眼不易透过角膜,故对眼的作用较弱。

【作用机制】  新斯的明能与胆碱酯酶结合,其步骤与乙酰胆碱相似。首先是新斯的明与胆碱酯酶结合成复合物;其次是复合物裂解生成3-羟苯三甲铵和二甲胺基甲酰化胆碱酯酶,后者的水解速度较乙酰化胆碱酯酶的水解速度为慢,故酶被抑制的时间较长;最后是二甲胺基甲酰化胆碱酯酶被水解,分离出二甲胺基甲酸,胆碱酯酶活性得以恢复。

【药理作用】  新斯的明可逆性抑制Ach E,使Ach蓄积而产生M、N样作用。

1、对骨骼肌的兴奋作用最强,因为新斯的明除抑制Ach E外,还能直接激动运动终板的N2受体;促进神经末梢释放Ach。

2、对胃肠道及膀胱平滑肌有较强的兴奋作用。

3、对心血管、腺体、眼及支气管平滑肌作用较弱。

【临床应用】

1、重症肌无力  本病表现为骨骼肌进行性无力,眼睑下垂,肢体无力,咀嚼和吞咽困难,严重者可出现呼吸困难,其原因为神经-肌肉间兴奋传递功能障碍,现认为该病是一种自身免疫性疾病,多数病人血清中有抗乙酰胆碱受体的抗体。皮下注射新斯的明15分钟起效,作用约持续2~4小时。过量可致病情加重而出现“胆碱能危象”,可能为:①Ach循环利用障碍所致;②运动终板处Ach大量积聚,突触后骨骼肌持续去极化所致。

2、腹气胀和尿潴留  新斯的明兴奋肠平滑肌和逼尿肌,用于术后腹胀及尿潴留。

3、阵发性室上性心动过速  在采取压迫眼球或颈动脉窦,兴奋迷走神经无效时,可用新斯的明,通过其拟胆碱作用使心率减慢。

4、非去极化型肌松药和阿托品过量中毒  用于非去极化型骨骼肌松驰药如筒箭毒碱过量时的解毒。但禁用于去极化型骨骼肌松驰药如琥珀胆碱过量的中毒。因为琥珀胆碱被血浆的假性胆碱酯酶水解而失活,新斯的明抑制血浆的假性胆碱酯酶,故可加强、延长琥珀胆碱的作用。

【不良反应】  治疗量副作用较小。过量可产生恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤动和肌无力加重等,后者是由于药物严重抑制胆碱酯酶,使神经肌肉接头处有大量乙酰胆碱堆积,导致骨骼肌持久去极化而阻断神经冲动的正常传递。此时应停用新斯的明,用M受体阻断药阿托品和胆碱酯酶复活药作对抗性治疗。

禁用于机械性肠梗阻、尿路阻塞和支气管哮喘。 

毒扁豆碱(physostigmine, 依色林 eserin)

毒扁豆碱是从非洲的毒扁豆种子中提出的生物碱,已能合成。

【体内过程】  滴眼可穿透角膜进入前房发挥降眼压作用。脂溶性较高,口服和注射均易吸收,可穿透血脑屏障而产生中枢神经系统作用。

【药理作用】

1、眼  缩瞳、调节痉挛、降低眼内压,作用强而持久(1~2天)。 可致眼胀痛,局部刺激可致结膜充血。

2、全身反应  广泛、复杂、剧烈。由于其全身作用选择性差,一般不作全身给药。

3、对中枢及骨骼肌的作用  小剂量兴奋,大量抑制。

【临床应用】

1、常用0.05%溶液滴眼治疗青光眼,降低眼内压作用强而久。但由于眼内平滑肌痉挛可致头痛、眼发炎等。

2、用于中药洋金花麻醉的催醒及阿托品等抗胆碱药中毒的抢救。 

易逆性胆碱酯酶抑制药还有:

吡斯的明(pyridostigmine):作用较新斯的明稍弱,但维持时间较长,用于治疗重症肌无力、手术后腹气胀和尿潴留。

依酚氯铵(edrophonium,tensilon,腾喜龙):对神经肌肉接头选择性较高,作用快而短暂,适用于重症肌无力的鉴别诊断、非去极化型肌松药过量中毒急救,副作用较小。

安贝氯铵(ambenonium,酶抑宁):抗胆碱酯酶和兴奋骨骼肌作用都较新斯的明强,作用维持时间也较长,适用于重症肌无力、腹气胀等。

石杉碱甲(huperzineA):本品是我国学者从中草药千重塔中提取的生物碱,抗胆碱酯酶作用强度与新斯的明相似,但作用维持时间较长,治疗重症肌无力,疗效优于新斯的明。试用于阿茨海默病,有一定疗效。不良反应与新斯的明相似,但较轻。

加兰他敏(galanthamine):为一种从石蒜科植物中提取生物碱,其作用与neostigmine类似,但较持久。其效价约为physostigmine的1/10。临床上主要用于治疗重症肌无力、脊髓灰白质炎后遗症等,也可用于治疗竞争性(非除极化)神经肌肉阻滞药过量中毒。本品也可用于阿尔茨海默病的治疗。其不良反应同neostigmine,但较轻,可用atropine对抗。

有机磷酸酯类及胆碱酯酶复活药编辑本段回目录

一、有机磷酸酯中毒

有机磷酸酯类包括甲拌磷(3911)、内吸磷(1059)、对硫磷(1605)、敌敌畏、敌百虫、乐果、马拉硫磷等农药。用作战争化学毒气的塔朋、沙林、索曼也属于本类毒物,但其毒性更大。

一般有机磷酸酯类易挥发,酯溶性高,可经呼吸道、消化道粘膜甚至完整的皮肤吸收。前两种途径进入人体时,吸收迅速而完全。在农药使用过程中,主要是通过皮肤吸收中毒,6~12h血中浓度达最高峰,并分布于全身各器官,以肝脏含量最高,其次是肾、肺、脾等,肌肉及脑的含量最低。在体内迅速进行生物转化,主要是通过氧化或水解。一般讲,氧化后毒性增加,如对硫磷在肝脏内氧化成对氧磷,毒性增强。水解后毒性降低,如敌百虫迅速水解成三氯乙醛,毒性明显下降。体内磷酸酯酶和酰胺酶能水解某些有机磷酸酯类。有机磷酸酯类与Ach E的结合比易递性抗胆碱酯酶药更牢固,使Ach E变成磷酰化Ach E而失活。Ach大量堆积而产生M和N样作用有机磷酸酯类大部分经肾排泄,小量从粪便排出。

【中毒机理】  有机磷酸酯类进入人体后,其亲电子性的磷原子与AChE的酯解部位丝氨酸羧基上具有亲核性的氧原子形成共价键结合,生成难以水解的磷酰化AChE,使AChE失去水解ACh的能力,导致乙酰胆碱在体内堆积而引起一系列中毒症状。如未经及时抢救使酶复活,则磷酰化AChE的磷酰化基团上的一个烷基或烷氧基断裂,生成更加稳定的单烷基或单烷氧基磷酰化AChE,此时即使应用AChE复活药亦不能恢复酶的活性,这种现象称为“老化”。一旦AChE出现老化,必须等新生AChE形成,才能恢复水解ACh的能力。此恢复过程约需15d~30d。因此一旦中毒,应迅速-抢救,在磷酰化AChE老化之前,用肟类AChE复活药,以使AChE复活.

【中毒症状】

1、急性中毒 症状复杂多样,轻度以M样症状为主,中度者可同时出现M样和N样症状。严重者除M样和N样症状外,还会有显著的CNS症状。

(1)M样症状

①瞳孔缩小 当眼部接触毒物蒸汽或雾剂后,眼部症状可首先出现,多数有瞳孔缩小(严重中毒时几乎全部出现)、眼球疼痛、睫状肌痉挛、眼眉疼痛。但随着症状加重,由于交感神经节的兴奋作用,缩瞳作用可能并不明显。

②消化系统紊乱 当毒物由胃肠道摄入时,则胃肠道症状可首先出现,由于胃肠道受到直接刺激,可引起厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。

③腺体分泌 可见泪腺、鼻腔腺体、唾液腺、支气管和胃肠道腺体分泌增加。严重中毒者口吐白沫,大汗淋漓。

④呼吸困难 胸腔有紧缩感,另外由于支气管平滑肌痉挛和腺体分泌增多,造成呼吸困难。严重时可造成肺水肿。

⑤小便失禁 严重病例,由于膀胱逼尿肌收缩,引起小便失禁。

⑥心血管系统症状 M样作用可引起心率减慢和血压下降。但由于同时还发生N样作用,有时可出现心率加速,血压升高。

(2)N样症状

交感和副交感神经节N受体兴奋的各种表现。

骨骼肌运动终板Nm受体被激动表现为肌束颤动,常先从眼睑、颜面等处小肌肉开始,逐渐波及全身,最后又转为肌无力,并可导致肌肉麻痹,严重时可因呼吸肌麻痹而死。

(3)CNS症状

除了脂溶性极低的毒物外,其它毒物均可通过血脑屏障而产生CNS作用。通常中毒早期以CNS兴奋为主,表现为躁动不安、幻觉、谵妄甚至抽搐、惊厥。后期转为抑制,出现意识模糊、共济失调、反射消失、昏迷等症状。严重中毒晚期,则出现呼吸中枢麻痹所致的呼吸抑制甚至呼吸停止和血管运动中枢抑制引起的血压下降甚或循环衰竭,危及生命。

2、慢性中毒  多发生在生产有机磷酸酯类的工人或长期接触的人员中。其突出表现为血中AChE活性持续明显下降,而临床症状不明显。主要症状有头痛、头晕、视力模糊、思想不集中、记忆力减退、多汗、失眠、易倦、乏力等,类似于神经衰弱征候群。偶尔可见肌束颤动和瞳孔缩小。

二、有机磷酸酯类中毒的抢救:

急性中毒的解救原则:

1、清除毒物,避免继续吸收:一旦发现急性中毒,应立即使患者脱离有毒环境。对于经皮肤吸收中毒者,应用大量温水和肥皂彻底清洗皮肤,必要时洗头。切勿使用热水,以免皮肤血管扩张,加速毒物吸收。经口中毒者,应首先抽出胃内容物,并用2%碳酸氢钠或1%食盐水反复洗胃,然后用硫酸镁导泻。洗胃必须彻底,直到洗出物中无农药味或测不出有机磷化合物为止。敌百虫口服中毒时,不能用碱性溶液洗胃,因敌百虫在碱性溶液中可转化为毒性更强的敌敌畏。对对硫磷中毒忌用高锰酸钾洗胃,否则可氧化成对氧磷而毒性增强。眼部染毒,可用2%碳酸氢钠溶液或0.9%盐水冲洗数分钟。

2、特殊治疗:积极使用解毒药物是抢救成败的关键。因atropine是治疗急性有机磷酸酯类中毒的特异性、高效能解毒药物,因此在消除毒物的同时,必须及早、足量、反复注射atropine,可以缓解症状,挽救生命。atropine的用量必须足以拮抗ACh大量积聚所引起的症状,以达到“阿托品化”,即瞳孔较前散大,不再缩小,颜面潮红、皮肤干燥、肺部湿性罗音显著减少或消失、意识障碍减轻或昏迷患者开始苏醒等。然后减量维持,逐渐延长间隔时间,直至临床症状和体征基本消失后,方可停药。下述用量仅供参考,必须根据临床征候,随时加减。

① 轻度中毒:atropine1mg~2 mg,皮下注射。以后每4~6h皮下注射0.5mg或口服0.3mg~0.6mg。

② 中度中毒:atropine2 mg ~4mg,以后每15~30min静脉注射2 mg ~5mg。atropine化后,每4~6小时皮下注射0.5 mg ~1mg。

③ 重度中毒:atropine5 mg ~10mg,静脉注射,以后每10~30min2~5mg。atropine化后,每2~4h0.5 mg ~1mg。

危重中毒患者,atropine的用量还可酌情增加。如与AChE复活药合用,应减少atropine用量,以防止过量中毒。

3、对症治疗:抢救有机磷酸酯类中毒时,对症治疗也很重要,不可忽视。如缺氧时,给患者吸氧,输液以加速毒物排泄,纠正电解质紊乱,抗休克等。如呼吸停止,应立即施行人工呼吸,此时应用呼吸兴奋药无多大价值。另外因atropine不能使AChE复活,故必须早期合用AChE复活药(见下述)。

慢性中毒:对于有机磷酸酯类慢性中毒,目前尚缺乏有效治疗方法,使用atropine和AChE复活药疗效均不佳。如生产工人或长期接触者,发现AChE活性下降至50%以下时,不待症状出现,即应彻底脱离现场,以免中毒加深。

三、胆碱酯酶复活药

为一类能使已被有机磷酸酯抑制的Ach E恢复活性的药物,常用者有碘解磷定和氯磷定等。

碘解磷定(pyraloxime methoiodide, PAM, 派姆)

【药理作用】Pralidoxime iodide进入体内后,其分子中带正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位以静电引力相结合,结合后使其肟基(=N-OH)趋向磷酰化AChE的磷原子,进而与磷酰基进行共价键结合,生成磷酰化AChE和解磷定的复合物,后者经裂解产生磷酰化解磷定,同时使AChE游离出来,恢复其水解ACh的能力(见图8-1)。此外,Pralidoxime iodide也能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合,形成无毒的磷酰化碘解磷定,由尿排出,从而阻止游离的有机磷酸酯类对AChE继续结合,故对其解毒作用也有一定意义。

【临床应用】本药主要用于中度和重度有机磷酸酯类中毒的治疗,可使AChE复活,但对“老化酶”无效,故需早期使用。由于它对体内积聚的ACh无直接对抗作用,故必须与atropine合用,以便及时控症状,提高疗效。

对不同的有机磷酸酯类中毒,pralidoxime iodide复活AChE的效果不同。例如对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒的疗效较好,对敌敌畏、敌百虫的疗效较差,对乐果则无效。因乐果中毒时,形成的磷酰化AChE几乎是不可逆的。

从临床效果看,本药对神经-肌肉接头的功能恢复,效果最明显,用药后迅速制止肌颤动;对植物神经系统功能的恢复效果较差,对中枢效果微小。

【不良反应】  一般治疗量时,不良反应少见,静脉注射较快(每分钟超过50 mg)或用量超过2g时,由于药物本身的神经肌肉阻滞作用和抑制AChE的作用,可产生轻度乏力、视力模糊、复视、眩晕、头痛、恶心、呕吐、心动加速等,严重时,发生阵挛性抽搐,甚至呼吸中枢抑制。

氯磷定(pralidoxime chloride,PAM-Cl)

氯磷定的药理作用和用途与pralidoxime iodide相似,其特点是性质稳定,水溶性好,可作肌内或静脉给药。作用极快,于肌内注射后1~2min即开始见效,效果并不亚于静脉注射。不良反应较pralidoxime iodide少,少数病人可有轻度头昏、恶心、呕吐等。由于其使用方便,不良反应少,故临床上较为常用。

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