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作用于子宫平滑肌的药物

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直接作用于子宫平滑肌的药物可分为两类:一类为子宫平滑肌兴奋药(oxytocics),如缩宫素(oxytocin)、前列腺素和麦角生物碱类,这些药物可增强子宫平滑肌收缩,临床上主要用于促进子宫复原、止血、催产和引产;另一类为子宫平滑肌抑制药(inhibitory drugs of uterine smooth muscles),包括肾上腺素受体激动药、钙通道阻滞药、硫酸镁、前列腺素合成酶抑制药和缩宫素受体拮抗药,可抑制子宫平滑肌收缩,在临床上主要用于防治早产和痛经。

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子宫平滑肌兴奋药编辑本段回目录

子宫平滑肌兴奋药是一类能选择性兴奋子宫平滑肌的药物。其作用可因子宫生理状态、药物制剂及剂量不同而有差异,可引起子宫节律性或强直性收缩。子宫的节律性收缩可用于催产和引产,而强直性收缩则用于产后止血或产后子宫复原,禁用于催产与引产。

一、垂体后叶激素

缩宫素  Oxytocin

Oxytocin又称催产素(pitocin),为垂体后叶激素的主要成分之一,是一种含有二硫键的九肽。其前体物质在下丘脑的视上核与室旁核神经元内合成后,与后叶激素运载蛋白(neurophysin)结合为复合体,贮存于分泌颗粒中,沿神经轴突(下丘脑-垂体束)以每日约3 mm的速度转运至垂体。

【药理作用及机制】

1. 兴奋子宫  Oxytocin能直接兴奋子宫平滑肌,使子宫收缩力增强、收缩频率加快。其收缩强度取决于所用的剂量及子宫的生理状态。小剂量(2U ~ 5 U)对子宫底部产生兴奋作用,加快子宫(特别是妊娠末期子宫)的节律性收缩,使收缩振幅加大,张力稍增加,其收缩性质与正常分娩相似,而对子宫颈产生松弛作用,从而促进胎儿顺利娩出。随着剂量加大,将引起子宫肌张力持续增高,最后使子宫产生持续强直收缩,这并不利于胎儿娩出。子宫平滑肌对oxytocin的敏感性受体内性激素水平的影响,雌激素可提高子宫对oxytocin的敏感性,孕激素则降低此敏感性。在妊娠12周~ 24周,孕激素水平高,子宫收缩较弱,可保证胎儿安全发育;妊娠36周后,雌激素水平升高,子宫自发性收缩逐渐增强,直至强烈收缩而诱发分娩。在整个妊娠过程中,子宫平滑肌对oxytocin的反应性增加与其自发收缩增强基本平行。从妊娠20周至39周期间,子宫平滑肌对oxytocin的敏感性可提高8倍。

Oxytocin的缩宫作用是通过与缩宫素受体结合所致。人体子宫平滑肌胞浆膜存在特异性缩宫素受体,该受体与G蛋白(G9, G11)相偶联,活化时,通过G蛋白介导激活磷脂酶C(PLC),生成1, 4, 5-三磷酸肌醇(IP3),增加细胞内钙池释放Ca2+;也可通过细胞膜去极化,激活电压敏感性钙通道,增加胞浆中Ca2+浓度,从而增加子宫平滑肌的收缩活动。子宫平滑肌对oxytocin敏感性的增加与该受体数目增加相平行。不同妊娠期其受体密度不同,在妊娠13周~ 17周时受体增加6倍,末期达80倍,分娩时进一步增加,故对oxytocin敏感性大大增加。此外,动物实验证明,oxytocin可使子宫内膜和蜕膜产生和释放前列腺素,这可能也与其子宫收缩效应有关。

2. 排乳  Oxytocin在排乳中具有重要作用。乳腺小叶分枝被平滑肌和肌上皮所包绕,这些组织细胞收缩可使乳汁从乳腺小叶进入较大的窦中,使其易被婴儿吮吸。其中肌上皮对oxytocin高度敏感。oxytocin能收缩乳腺小叶周围的肌上皮细胞,促进排乳。

3. 舒张血管平滑肌  大剂量oxytocin可引起短暂而显著的血管平滑肌舒张,使收缩压、舒张压均下降,以后者更为明显。一般不引起血压明显下降,但大剂量时可使动脉压明显下降,尤其是在麻醉状态下。

4. 其他作用  Oxytocin在结构上类似于加压素,从而具有抗利尿作用,特别是在大剂量使用时。亦可抑制促皮质素(ACTH)作用。

【体内过程】 Oxytocin对蛋白水解酶敏感,故口服无效,肠外给药有效。喷雾剂鼻腔应用和锭剂口腔粘膜给药较易吸收;肌内注射3 ~ 5 min开始作用,疗效维持20 ~ 30 min; 静脉注射作用快,维持时间短。可透过胎盘。大部分经肝及肾代谢失活,少部分以结合形式由尿排出。妊娠期间血浆中出现缩宫素酶能使oxytocin失活。 oxytocin t1/2较短,为5 ~ 12 min。

【临床应用】

1. 催产和引产  对于无产道障碍而宫缩无力的难产,可用小剂量oxytocin加强子宫的收缩性能,促进分娩。对于死胎、过期妊娠或患有心脏病、肺结核等的孕妇需提前终止妊娠者,可用其引产。用药期间必须密切观察子宫收缩和胎心情况,以调整药物用量。

2. 产后止血 可用于防治产后出血。较大剂量(5 U ~ 10 U) oxytocin皮下或肌内注射,可迅速引起子宫强直性收缩,压迫子宫内肌层血管而止血。由于oxytocin作用时间较短,常需加用麦角生物碱制剂维持疗效,也可辅助给予oxytocin滴鼻剂。syntometrine (ergometrine 500 mg加oxytocin 5 U)肌内注射能迅速止血(2 min),且具有延长效应。

【不良反应】 Oxytocin大剂量使用或在对oxytocin高度敏感的产妇可造成子宫强烈收缩,乃至子宫破裂及广泛性软组织撕裂。亦可引起胎儿心率减慢、心律失常、窒息,甚至胎儿或产妇死亡。静脉内较长时间给药后,可导致水潴留、水中毒、肺水肿、惊厥、昏迷,甚至死亡。因此需严格掌握oxytocin剂量及禁忌症,凡产道异常、胎位不正、头盆不称、前置胎盘、三次妊娠以上的经产妇或有剖宫产史者禁用。 Oxytocin的人工合成品不良反应较少。

垂体后叶素  Pituitrin

Pituitrin是从牛、猪的神经垂体中提取的粗制品,内含oxytocin和vasopressin,故对子宫平滑肌的选择性不高,作为子宫兴奋药的应用已逐渐被oxytocin所代替。

【药理作用及机制】  其基本作用为兴奋子宫平滑肌、收缩血管、升高血压、抗利尿及升高血糖。对妊娠和非妊娠子宫均有兴奋作用。Vasopressin收缩血管,oxytocin使子宫收缩压迫血管,两者共同作用达到止血效果。Vasopressin能与肾脏集合管的受体相结合,增加集合管对水分的再吸收,使尿量明显减少。

【临床应用】  临床主要用于产后宫缩乏力性出血、功能失调性子宫出血、肺出血、食道及胃底静脉曲张破裂出血及尿崩症。

【不良反应】  可出现面色苍白、心悸、胸闷、恶心、腹痛及过敏反应等。因其收缩冠状血管,故冠心病患者禁用。

二、前列腺素

Prostaglandins(PGs)是一类广泛存在于体内的含有二十个碳原子的不饱和脂肪酸,其基本结构为前列腺烷酸,由一个五碳环和两条侧链组成。 已知prostaglandins系列物及其相关化合物具有许多不同的生化功能。作为子宫平滑肌兴奋药,PGs对各期妊娠子宫均有显著的兴奋作用,对分娩前的子宫更为敏感。可用于足月引产,更适用于流产。不良反应有恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。

地诺前列酮  Dinoprostone

Dinoprostone 又称前列腺素E2(PGE2),它对各期妊娠子宫均有兴奋作用,并可引起血管及支气管扩张,主要用于催产和终止妊娠,亦可用于过期妊娠、葡萄胎、死胎及产后止血。常采用阴道内给药,亦可经静脉、羊膜腔给药或口服。约95%首先通过肺代谢,代谢物经肾排泄,血浆t1/2为2.5 ~ 5 min。不良反应的发生和严重程度表现为剂量依赖性,也取决于给药途径,静脉给药的不良反应发生率高。

地诺前列素  Dinoprost

Dinoprost又称前列腺素F2α (PGF2α),属于人工合成的前列腺素F系列药物,对整个妊娠期的子宫平滑肌均有兴奋作用,也可明显收缩血管和支气管。主要用于终止妊娠,也可用于葡萄胎和死胎的引产。通常经羊膜腔内注射给药,在体内迅速被代谢灭活。临床应用时可致支气管收缩和支气管痉挛,故哮喘病人禁用。

硫前列酮  Sulprostone

Sulprostone为人工合成的地诺前列酮衍生物,能兴奋子宫平滑肌,也可软化和松弛子宫颈。静脉滴注可用于早孕妇女刮宫术前准备及终止妊娠,亦可用于产后止血。可经羊膜腔外给药和宫颈部位局部用药。

卡前列素  Carboprost

Carboprost1又称5-甲基前列腺素F2α, (15-Me-PGF2α),为地诺前列素的衍生物,具有较强而持久刺激子宫平滑肌的作用,并可软化和扩张宫颈。临床上可用于终止妊娠或由于子宫收缩无力导致的顽固性产后出血。其活性较dinoprost高10倍。不良反应少,安全而简便,终止妊娠后能很快恢复月经和生育功能。不良反应有升高血压、收缩支气管,还可见恶心、呕吐、腹泻、头晕等,偶见呼吸困难和肺水肿。

三、麦角生物碱类

妊娠妇女摄入麦角后的特异性作用早在两千年前已被认识,四百年前开始作为子宫兴奋剂用于临床。由于其活性成分的作用十分复杂,因而不同程度地限制了它在临床上的应用。

【化学结构与分类】麦角(ergot)是寄生在黑麦或其它禾本科植物上的一种麦角菌干燥菌核,在麦穗上突出似角,故名麦角。目前已人工培养生产。

麦角含有多种活性成分,主要有麦角生物碱类。麦角生物碱可分为两类:一类为氨基酸麦角生物碱类(amino acid ergot alkaloids),其基本结构是在麦角酰基上接一个含有三个氨基酸结构的三环,故亦称肽麦角生物碱类,其中有麦角胺(ergotamine)和麦角毒(ergotoxine),它们水解后能析出氨基酸。ergotoxine为麦角克宁(ergocornine)、麦角克利亭(ergocristine)和麦角隐亭(ergocryptine)的混合物;另一类为氨基麦角生物碱类(amine ergot alkaloids):以麦角新碱(ergometrine)和甲基麦角新碱(methylergometrine)为代表。前一类口服吸收差且不规则,作用缓慢而持久。后一类口服吸收容易而规则,作用迅速而短暂。

【药理作用及机制】 麦角生物碱分别作为5-羟色胺(5-HT)受体、α-肾上腺素能受体和多巴胺(DA)受体的激动剂、拮抗剂或部分激动剂,其作用复杂。

1. 兴奋子宫 所有天然的麦角生物碱均可兴奋子宫。小剂量即可引起子宫收缩频率增加和收缩力增强,随着剂量增加,收缩力随之增加,直至强直性收缩。其作用强度取决于子宫的生理状态,妊娠子宫较未孕子宫敏感,且临产前后最敏感。在各种生物碱中,以ergometrine对子宫的兴奋作用最快、最强。与oxytocin相比,其作用强而持久,剂量稍大即引起子宫强直性收缩,且对子宫体和子宫颈的作用差异无显著性,因此只适用于产后止血及子宫复原,不能用于催产和引产。

2. 收缩血管  氨基酸麦角生物碱类尤其是ergotamine能直接收缩动静脉血管,大剂量还会损伤血管内皮细胞引起血栓和肢端干性坏疽。Ergotamine也能使脑血管收缩,减少脑动脉搏动幅度,从而减轻偏头痛。

3. 阻断α 受体 氨基酸麦角生物碱类尚可阻断α-肾上腺素受体, 使肾上腺素的升压作用翻转。但在临床上此剂量已能引起很多不良反应,故无应用价值。

【体内过程】 Ergometrine和methylergometrine口服吸收迅速而完全,血药浓度在60 ~ 90 min达高峰,峰值约为同剂量ergotamine的10倍。Ergometrine舌下给药后生物利用度差,直肠栓剂的生物利用度高。Ergometrine主要在肝脏代谢,90%代谢物随胆汁消除。Ergometrine的平均血浆t1/2为2 h,methylergometrine为0.5 ~ 2 h。

【临床应用】

1. 治疗子宫出血  产后或其它原因引起的子宫出血均可用ergometrine治疗。通过强直收缩子宫平滑肌,机械压迫血管而止血。相比ergotamine而言,ergometrine活性高,毒性小。因此ergometrine和它的半合成衍生物methylergometrine已取代了其它麦角制剂,而用于产后和流产后控制出血。

2. 子宫复原  产后子宫复原缓慢时,易引起出血或感染,可用麦角生物碱制剂促进子宫收缩,加速子宫复原。常用的有麦角流浸膏(extractum ergotae liquidum)。

3. 治疗偏头痛  偏头痛可能与脑血管扩张导致的搏动幅度增大有关。Ergotamine收缩脑血管,减少动脉搏动,可减轻头痛,有效率达90%以上。

4. 冬眠合剂  麦角毒的氢化物如氢麦角毒(dihydroergotoxine;hydergine)具有阻断α受体及中枢抑制作用,可与promethazine、pethidine组成冬眠合剂。

【不良反应】麦角衍生物的不良反应主要来源于与以上三种受体作用产生的效应。可引起恶心、呕吐和血压升高,偶见过敏反应。严重者出现呼吸困难、血压下降,过量导致精神错乱、抑郁、惊厥及各种神经综合征。Extractum ergotae liquidum中含有ergotoxine和ergotamine,长期应用可损害血管内皮细胞。麦角生物碱禁用于孕妇。

【药物相互作用】Ergotamine与咖啡因合用有协同作用,因咖啡因可促进ergotamine的吸收和提高其血药浓度。

子宫平滑肌抑制药编辑本段回目录

子宫平滑肌抑制药又称抗分娩药(tocolytic drugs),可抑制子宫平滑肌收缩,使其收缩力减弱和收缩节律减慢,临床主要用于防治早产和痛经。本节主要介绍该类药物对子宫的作用,其它作用详见各相关章节。

一、β2受体激动药

子宫平滑肌细胞膜上分布较多的β2受体,当β2受体兴奋时,激活细胞内腺苷酸环化酶,使三磷酸腺苷(ATP)转化为环磷腺苷(cAMP)增加,细胞内游离Ca2+浓度降低,子宫平滑肌松弛,宫缩抑制。β2-肾上腺素受体激动药静脉应用可防治早产。主要副作用有母体和胎儿心率增快、心肌耗氧增加、血糖升高、水钠潴留和血容量增加等。β2-肾上腺素受体激动药有利托君(ritodrine;利妥特灵)、特布他林(terbutaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、海索那林(hexoprenaline)、异舒普林(isoxsuprine)。

利托君  Ritodrine

【药理作用及机制】 化学结构与异丙肾上腺素相似,为选择性β2-肾上腺素受体激动药。能减少子宫收缩频率,减弱收缩力和缩短宫缩时间,其他药理性质与β2-受体激动剂相似。

【体内过程】 口服后吸收迅速,但首关效应明显,口服吸收率为30%。血浆蛋白结合率为32%。能通过胎盘屏障。在肝脏主要通过与葡萄糖醛酸或硫酸结合代谢,以原形和代谢物经肾排泄。

【临床应用】 主要用于防治早产。早产妇女使用后可延缓分娩,使妊娠时间接近正常。

【不良反应】 静脉给药的不良反应较严重,多与β受体激动有关,表现为心率加快、收缩压升高、舒张压下降。有些病人可出现血红蛋白浓度下降、血糖升高、血钾降低、游离脂肪酸升高。

【药物相互作用】 与皮质激素合用可使血糖明显升高。与magnesium sulfate合用可引起心律失常。

沙丁胺醇  Salbutamol

Salbutamol用于防治早产,是目前国内最常用的β2受体激动剂, 其作用缓和,副作用轻。

二、其他子宫平滑肌抑制药

硫酸镁 Magnesium sulfate

Magnesium Sulfate可明显抑制子宫平滑肌收缩。Mg2+直接作用于子宫平滑肌细胞,拮抗Ca2+的子宫收缩活性,能抑制早产宫缩。妊娠期间应用magnesium sulfate可以防治早产、妊娠高血压综合征发作,对于β2受体激动药禁用的产妇可用本品治疗早产。

钙通道阻滞药

钙通道阻滞药主要通过影响Ca2+细胞内流而抑制宫缩。可松弛离体子宫平滑肌,明显拮抗oxytocin所致的子宫兴奋作用。硝苯地平(nifedipine)为最常用的防治早产钙通道阻滞药。

前列腺素合成酶抑制剂

前列腺素合成酶抑制药如吲哚美辛(indomethacin; 消炎痛)已被用于早产,但可使胎儿动脉导管过早关闭及胎儿肾功能受损,临床应用时应慎重。本品限用于妊娠34周之内的妇女。

缩宫素受体拮抗剂

缩宫素受体拮抗剂阿托西班(atosiban)已被研究作为一种可能的抗分娩药,可竞争性抑制oxytocin与膜受体结合,在细胞水平拮抗内源性oxytocin的作用,达到抑制产前子宫收缩、延缓分娩的作用。

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