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胆碱受体激动药

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胆碱受体激动药(cholinoceptor agonists)是一类与胆碱受体结合并激动该受体,产生与胆碱能神经递质(乙酰胆碱)相似作用的药物。按作用机制不同,可分为直接激动胆碱受体药和间接激动胆碱受体药(胆碱酯酶抑制药)两类。前者能直接与胆碱受体结合,激动受体;后者则通过抑制胆碱酯酶,使乙酰胆碱堆积而激动胆碱受体。

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直接激动胆碱受体的药物可分为三类:①M、N受体激动药:作用与乙酰胆碱相似,对M和N受体无选择性,如氨甲酰胆碱;②M受体激动药:作用与胆碱能神经节后纤维兴奋时效应相似,称为M样作用,如毛果芸香碱;③N受体激动药:以烟碱为代表,作用很复杂,既作用于N1受体,也作用于N:受体,此外尚可作用于中枢神经系统,而且具有小剂量激动、大剂量阻断N受体的双相作用,无临床应用价值。

一、M受体激动药

毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品)

【药理作用】 能直接激动M受体,产生M样作用。对眼和腺体的作用最明显。

1.对眼睛的作用:缩瞳、降低眼内压和调节痉挛。毛果芸香碱溶液滴眼后易透过角膜,作用温和、较短暂。

(1)缩瞳:毛果芸香碱激动瞳孔括约肌上的M受体,使瞳孔括约肌收缩,导致瞳孔缩小。

(2)降低眼内压:房水是从睫状体上皮细胞分泌及血管渗出而产生,经瞳孔流人前房,到达虹膜角膜角间隙,经过小梁网流人巩膜静脉窦,最后进入血液循环。毛果芸香碱通过缩瞳作用使虹膜向中心拉紧,虹膜根部变薄,虹膜角膜角间隙扩大,房水易于通过小梁网及巩膜静脉窦进入血循环,结果使眼内压下降。

(3)调节痉挛;跟睛的调节是指使晶状体聚焦,适于视近物的过程。调节主要取决于晶状体曲度的变化。毛果芸香碱能激动睫状肌环状纤维上的M受体,使睫状肌向瞳孔中心方向收缩,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增加,从而使近物在视网膜上聚焦,而远距离物体不能清晰地成像在视网膜上,故视近物清楚,视远物模糊,这一作用称为调节痉挛。

2.增加腺体分泌:毛果芸香碱能激动腺体的M受体,使腺体分泌增加,以汗腺和唾液腺分泌增加最为明显。

【临床用途】

1.青光眼  青光眼的主要特征是眼内压增高,可引起头痛、视力减退等症状,严重时可致失明。青光眼可分为闭角型与开角型两型,前者为急性或慢性充血性青光眼,患者虹膜角膜角狭窄,妨碍房水回流,使眼内压增高;后者为慢性单纯性青光眼,主要是小梁网及巩膜静脉窦发生变性或硬化,阻碍了房水循环,引起眼内压升高。毛果芸香碱对闭角型青光眼疗效较好,用药后由于缩瞳作用,使虹膜角膜角间隙扩大,眼内压迅速降低,从而缓解或消除青光眼的各种症状;对开角型青光眼也有一定疗效,可能是药物扩张巩膜静脉窦周围的小血管以及收缩睫状肌后,小梁网结构发生改变,导致眼内压降低。

2.虹膜炎  本品与扩瞳药交替应用,使虹膜收缩与舒张交替,可防止虹膜与晶状体粘连。

3.胆碱受体阻断药中毒  毛果芸香碱全身用药尚可用作胆碱受体阻断药阿托品等中毒的救治。

【不良反应】 局部应用副作用较小,但滴眼时应压迫内眦部避免药液流人鼻腔吸收。药物吸收后的不良反应主要由M样作用所致,表现为流涎、流泪、流涕、多汗、呼吸道分泌增加;恶心、呕吐、腹痛、腹泻;胸闷、气短、支气管痉挛和呼吸困难等,可用网托晶作拮抗性治疗。

二、M、N受体激动药

乙酰胆碱(Acetylcholine,ACh)

ACh为胆碱能神经递质。其性质不稳定,极易被体内AChE水解,其作用广泛,选择性差,故无临床实用价值;但由于其为内源性神经递质,分布较广,具有非常重要的生理功能,因而必须熟悉该递质的药理作用及作用机制。

【药理作用与机制】

1.心血管系统 副交感神经通过其末梢释放ACh可支配心血管系统功能,主要产生以下作用:

(1)血管扩张 给正常成人静脉注射小剂量(20μg ~50 μg/min)ACh可使全身血管扩张,也包括肺血管和冠状血管。其扩血管作用主要由于激动血管内皮细胞M3胆碱受体亚型,导致内皮依赖性舒张因子(endothelium-derived relaxing factor, EDRF)即一氧化氮(nitric oxide, NO)释放,从而引起邻近平滑肌细胞松弛。如果血管内皮受损,则ACh的上述作用将不复存在,反可引起血管收缩。此外,ACh所致的肾上腺素能神经末梢NA释放减少也与其扩血管作用有关。由于血管扩张引起血压短暂下降,常伴有反射性心率加快。

(2)减慢心率 大剂量的ACh可使心率减慢,此作用亦称负性频率作用( negative chronotropic action)。此与药物抑制房室结传导有关,ACh也能延缓窦房结舒张期自动除极、使复极化电流增加,达到动作电位阈值的时间延长。导致心率减慢。

(3)减慢房室结和普肯野纤维传导 即为负性传导作用(negative dromotropic action)。ACh可延长房室结和普肯野纤维(Purkinje fibers)的不应期,并使其传导减慢。强心苷(cardiac glycosides)或大剂量全身给于AChR激动药时所出现的完全性心脏传导阻滞常与房室结传导明显抑制有关。前者可使迷走神经张力增高,即通过ACh发挥作用;后者为副交感神经,即ACh的拟似效应。

(4)减弱心肌收缩力 即为负性肌力作用(negative inotropic action)。胆碱能神经主要分布于窦房结、房室结、普肯野纤维和心房,而心室较少有胆碱能神经支配。故认为ACh对心房收缩的抑制作用大于心室。但由于迷走神经末梢与交感神经末梢紧密相邻,迷走神经末梢所释放的ACh可激动交感神经末梢突触前mAChR,反馈性抑制交感神经末梢NA释放,故使心室收缩力减弱。

(5)缩短心房不应期 ACh不影响心房肌的传导速度,但可使心房不应期及动作电位时程缩短(即为迷走神经作用)。

(6)心脏离子通道 ACh对心脏离子通道的影响主要表现为:①增加心房肌细胞、窦房结和房室结细胞的K+电流(IK(ACh))②减少心肌细胞缓慢内向Ca2+电流(ICa)③减弱超极化激活电流(If),此电流与舒张期去极化有关。所有上述作用均与心脏起搏节律减慢有关。其中①和②引起心房细胞超极化和抑制其收缩性。

2.胃肠道 ACh可明显兴奋胃肠道平滑肌,使其收缩幅度和张力均增加,胃、肠平滑肌蠕动增加,并可促进胃、肠分泌,引起恶心、嗳气、呕吐、腹痛等症状。

3.泌尿道 ACh可使泌尿道平滑肌蠕动增加,膀胱逼尿肌收缩,使膀胱最大自主排空压力(maximal voluntary voiding pressure)增加,降低膀胱容积,同时膀胱三角区和外括约肌舒张,促进膀胱排空。

4.其他 ①腺体 ACh可使泪腺、气管和支气管腺体、唾液腺、消化道腺体和汗腺分泌增加; ②眼 当ACh局部滴眼时,可致瞳孔收缩,调节于近视; ③神经节和骨骼肌 ACh尚可作用于自主神经节和骨骼肌的神经肌肉接头的胆碱受体,引起交感、副交感神经节兴奋,肌肉收缩; ④中枢 由于ACh不易进入中枢,故尽管中枢神经系统有胆碱受体存在,但外周给药很少产生中枢作用; ⑤ACh可使支气管收缩,还能兴奋颈动脉和主动脉体化学受体。

氨甲酰胆碱(carbamylmethylcholine,乌拉胆碱)

为M、N受体激动药,对胃肠及膀胱平滑肌选择性较高,可用于手术后腹气胀和尿潴留。选择性差,作用广泛,副作用多。

醋甲胆碱(methacholine)

可激动M受体,对心血管系统选择性较高,用于房性心动过速和外周血管痉挛性疾病的治疗。可被胆碱酯酶水解,但由于其水解速度较ACh慢,故作用时间较ACh长。本品对mAChR具有相对选择性,具有muscarine样的作用,无烟碱样作用,对心血管系统作用明显。临床上主要用于口腔粘膜干燥症或偶用于支气管高敏性的诊断。禁忌证为支气管哮喘、甲状腺机能亢进、冠脉缺血和溃疡病患者。

卡巴胆碱(Carbachol)

卡巴胆碱化学性质稳定,不易被AChE水解,作用时间长,但选择性差,对M、N胆碱受体选择性与ACh相似,均有激动作用。本品对膀胱和肠道作用明显,故可用于术后腹气胀和尿潴留,用皮下注射法给药,禁用静注给药。但由于该药副作用较多,且阿托品(atropine)对它的解毒效果差,故目前主要用于局部滴眼治疗青光眼。禁忌证同methacholine。

毒蕈碱(Muscarine)

Muscarine由捕蝇蕈(amanita muscaria)分离提取。本药虽不作为治疗性药物,但由于它具有重要的药理活性,故在此作简要介绍。

Muscarine为经由mAChR激动药,其效应与节后胆碱能神经兴奋症状相似。我国民间因食用野生蕈而中毒的病例时有发生。Muscarine最初从捕蝇蕈中提取,但含量很低(约为0.003%)因而人食用捕蝇蕈后并不至于引起muscarine中毒。但在丝盖伞菌属(Inocybe)和杯伞菌属(Clitocybe)中含有高的muscarine成分,食用这些菌属后,在30~60 min内可出现muscarine中毒症状,表现为流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓和血压下降等。可用atropine治疗(每隔30min,肌内注射1 mg~2mg)。

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烟碱(nicotine,尼古丁)由烟草(tobacco)中提取,是一种液态的生物碱,脂溶性极强,可经皮肤吸收。Nicotine可兴奋自主神经节和神经肌肉接头的nAChR。其对神经节的nAChR作用呈双相性,即开始使用时可短暂兴奋神经节nAChR,随后可持续抑制神经节nAChR。nicotine对神经肌肉接头nAChR作用与其对神经节nAChR作用类似,由于nicotine作用广泛、复杂,故无临床实用价值,仅具有毒理学意义。

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