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影响药物效应的因素

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主要有两个方面,机体和药物:

一、药物方面的因素

1.药物剂型

药物可制成溶液剂、糖浆剂、片剂、胶囊、颗粒剂、注射液、气雾剂、栓剂等用于各种不同给药途径的剂型。给药途径影响药物吸收、产生效应的速度和时间。药物产生效应的速度通常是:静脉注射>吸入>肌肉注射>皮下注射>口服>直肠>贴皮。给药途径不同时治疗剂量可相差很大,如硝酸甘油常用量:舌下含服0.2 mg~0.4 mg,口服2.5 mg~5 mg,贴皮l0 mg,分别用于急救、常规或长期防治心绞痛。相同药物剂型有多种药物剂量规格,适用于不同治疗目的,应按照药典(pharmacopeia)规定的剂量使用,注意处方用药不可超过每日或每单位时间最大用量(极量,maximum dose)。生物类药剂所含的药量常用生物活性为单位,如penicillin青霉素用国际单位(international unit,I.U.),用I.U.为单位的各种药物包括抗毒素(血清)、干扰素等比一般药物容易导致过敏反应,使用前需常规做皮肤过敏试验。近年来临床有些新的剂型,如缓释剂(slow release formulation)是指药物按一级速率缓慢释放,能较长时间维持有效血药浓度,产生持久药效的剂型;延迟释放剂(extended release formulation)是指缓释剂中以缓慢释放为主的剂型;持续释放剂(sustained release formulation)是指缓释剂将不同释放速率的药物组合在一起,达到迅速生效和较长时间维持药效的效果;控释剂(controlled release formulation)是指药物按零级速率释放,使血药浓度稳定在有效浓度水平,产生持久的效应。

2.联合用药及药物相互作用

临床常联合应用两种或两种以上药物,除达到多种治疗目的外都是利用药物间的协同怍—用(synergism)以增加疗效或利用拮抗作用(antagonism)以减少不良反应。不恰当的联合用药往往由于药物间相互作用(interaction)而使疗效降低或出现意外的毒性反应。固定剂量比例的复方制剂虽然应用方便,但针对性不强,较难解决个体差异问题。

(1)配伍禁忌(incompatability)  药物在体外配伍直接发生物理性的或化学性的相互作用而影响药物疗效或毒性反应称为配伍禁忌。在静脉滴注时尤应注意配伍禁忌。

(2)影响药动学的相互作用

①吸收  空腹服药吸收快,饭后服药吸收较平稳。促进胃排空的药如甲氧氯普胺能加速药物吸收,抑制胃排空药如各种具有抗M胆碱作用的药物能延缓药物吸收。吸收缓慢的灰黄霉素能加快胃排空反而减少其吸收,而在胃中易被破坏的左旋多巴可减慢胃排空反而使吸收减少。食物对药物吸收总的来说影响不大,因此基本上没有特异性禁忌。因药物间相互作用而影响吸收者不少见,如四环素与Fe2+,Ca2+等因络合互相影响吸收。

②血浆蛋白结合  与血浆蛋白结合率高的药物易受其他药物置换与血浆蛋白结合而使作用加强,如双香豆素类抗凝药及口服降血糖药易受阿司匹林等解热止痛药置换,结合型药物减少,游离型药物增加,作用增强,分别产生出血及低血糖反应。

③肝脏生物转化  肝药酶诱导药如苯巴比妥、利福平、苯妥英钠及香烟、酒等通过诱导肝药酶活性能增加在肝脏转化药物的消除而使药效减弱。肝药酶抑制药如异烟肼、氯霉素、西咪替丁等则相反,能减慢在肝脏转化药物的消除而使药效加强。

④肾排泄  利用离子障原理,碱化尿液可加速酸性药物自肾排泄,减慢碱性药物自肾排泄。反之,酸化尿液可加速碱性药物排泄,减慢酸性药物排泄已如前述(第三章第二节,四)。水杨酸盐竞争性抑制甲氨蝶呤自肾小管排泄而增加后者的毒性反应。

(3)影响药效学的相互作用

①生理性拮抗或协同  服用镇静催眠药后饮酒可加重其中枢抑制作用;相反地,此时饮浓茶或咖啡则可减轻其中枢抑制作用,影响疗效。抗凝血药华法林和抗血小板药阿司匹林合用可能导致出血反应。

②受体水平的协同与拮抗  许多抗组胺药、吩噻嗪类、三环抗抑郁药都有抗M胆碱作用,如与抗胆碱药阿托品合用可能引起精神错乱,记忆紊乱等不良反应,p受体阻断药与肾上腺素合用可能导致高血压危象等,都是非常危险的反应。

③干扰神经递质的转运  三环类抗抑郁药抑制儿茶酚胺再摄取,可增加肾上腺素及其拟似药如酪胺等的升压反应,而减弱可乐定及甲基多巴的中枢性降压作用。

二、患者方面的因素

1、年龄:小儿有些器官发育尚未成熟,药物易产生毒性。儿童特别是早产儿与新生儿机体的各系统的生理功能的发育尚未完全,个体差异较大,对药物的反应常比较敏感,有时与成年人有巨大差别。如血脑屏障较差,对中枢抑制药较敏感;肝功代谢能力差。儿童的正处于身心发育阶段,对影响身体和大脑发育的药物如糖皮质激素s和对甲状腺功能影响的药物应慎重使用。对儿童禁忌使用的药物,如新生儿应用氯霉素(chloramphenicol)将导致灰婴综合征等,应严格遵守规定。老年人存在生理功能衰退的自然进程,肝肾功能常减退,引起药动学方面的改变。如血浆蛋白量较低,故药物血浆蛋白结合率偏低,药物的表观分布容积和游离药物数量改变;药物清除率下降,各种药物血浆半衰期会有不同程度的延长;在药效学方面,老年人对应用的许多药物敏感性增加甚至出现严重反应。老年人对药物的代谢和排泄能力也减弱。故对老人用药亦应慎重,用药剂量应适当减少。此外,一些老人由于记忆力减退,用药的依从性(compliance)较差,服用多种药物时,应仔细交待服药方法。

2、性别:性别差异可导致某些药物代谢差异和妇产科方面的问题。如一般男性对aspirin的清除率分别高于妇女40%~60%。妇女月经期不宜服用抗凝血药以免月经出血过多。对孕妇用药应警惕有致畸的可能性,如锂盐、酒精、华法林、苯妥英钠及性激素等在妊娠第一期胎儿器官发育期内应严格禁用。孕妇本身对药物反应也有其特殊情况需要注意,例如抗癫痫药物产前宜适当增量,产前还应禁用抗凝血药物如aspirin、抑制新生儿呼吸的镇痛药morphine及影响子宫收缩的药物。在妊娠晚期及授乳期间还应考虑药物通过胎盘及乳汁对胎儿及婴儿发育的影响。

3、病理因素:如肝肾功能不良时,药物在体内的半衰期延长。低蛋白血症时,与蛋白结合的药物的血浆游离药物浓度增加,药物作用增强。

4、时辰因素:人的生物活动有一定的节律性,尤其是内分泌系统。如晚上给催眠药效果肯定比早上给。再如按生理分泌节律给糖皮质激素,可减轻对肾上腺皮质的致萎缩作用。

5、精神心理因素和身体状况:患者的心理因素与药物疗效关系密切。安慰剂对有心理因素参与控制的自主神经系统功能如血压、心率、胃分泌、呕吐、性功能等的影响较大。医生的任何医疗活动,包括言行举止等都可能发挥安慰剂作用,可适当利用这一效应做心理治疗。

6、机体对药物反应的变化:在连续用药一段时间后机体对药物的反应可能发生的改变有:①耐受性(tolerance ):指连续用药时机体对药物的敏感性降低,药物作用减弱。病原体对药物产生的耐受性叫耐药性或抗药性(resistance)。如药物在短时间内反复应用数次后药效可递减直至无效称为快速耐受性(tachyphylaxis)。如耐受性发生比较缓慢,在长期连续用药后机体对药物的效应逐渐减弱,但增加药物剂量还可能维持一定的药效称为慢速或慢性耐受性(brady-phylaxis)。

②药物依赖性和药物滥用:连续用药病人对药物可产生精神上的依赖性和习惯性,甚至成瘾性(addiction)。应用药物一段时间后停药,病人精神上发生主观的不适感觉而没有发生其他生理功能的紊乱和危害,有药物耐受性和要求反复连续用药,称为习惯性(habituation);药物在用药时产生欣快感(euphoria),停药后出现严重的精神和生理功能的紊乱,称为成瘾性(addiction)。具有成瘾性的药物称为麻醉药品(narcotics),如阿片类强镇痛药和毒品海洛因等。由于习惯性及成瘾性都有主观需要连续用药,故统称药物依赖性(drug dependence)。药物滥用(drug abuse)是指无病情根据的大量长期的应用药物,尤其是自我应用麻醉药品,这是造成药物依赖性的主要原因。

③致敏反应(sensitization):药物可诱发任何类型的变态反应。

④受体数量或敏感性的变化:机体在用药后受体的数量或敏感性可发生变化。长期应用受体拮抗药会发生受体的数量或敏感性增加的现象,称为受体上调(up-regulation);反之,长期应用受体激动药会发生受体的数量减少或敏感性减弱的现象,称为受体下调(down-regulation)。如长期应用β受体阻断药之后突然停药,常使原来的病症加重,如血压上升、心绞痛发作甚至导致急性心肌梗死或猝死。目前认为是β受体上调引起机体对内源性递质敏感性增高所致,因此应采用逐渐减量停药的方法避免停药反应的发生。

7、遗传因素:由于遗传因素许多药物的作用还有种属差异和个体差异。有少数人对某一药物特别敏感,称特异质反应(idiosyncrasy)。如由于遗传因素不同个体对酒精的反应有很明显的差异。特异质反应的反应性质与该药物的作用相一致,反应的强度与剂量成正比;该药物的拮抗药可对抗这些反应。相反,少数人由于遗传因素,对某些药物具有先天性耐受性。

三、合理用药原则

由于药物的有限性,即品种有限及疗效有限,和疾病的无限性,即疾病种类无限及严重度无限,因此不能简单以疾病是否治愈作为判断用药是否合理的标准。从理论上说合理用药是要求充分发挥药物的疗效而避免或减少可能发生的不良反应。具体原则如下:

1.明确诊断,选药不仅要针对适应证还要考虑禁忌证。

2.根据药理学特点选药,尽量少用所谓的“撒网疗法”,即多种药物合用以防漏诊或误诊,这样不仅浪费而且容易发生相互作用。

3.了解并掌握各种影响药效的因素,用药必须个体化,不能单纯公式化。

4.对因对症治疗并重,在采用对因治疗的同时要采用对症支持疗法。如在严重的病毒和细菌感染及癌症化学治疗时,应重视采用免疫增强剂以增强机体免疫功能。

5.对病人始终负责,开出处方仅是治疗的开始,必需严密观察病情反应,及时调整剂量或更换治疗药物。

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