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抗生素

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  由微生物或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类代谢物,以及甚至用化学方法合成或半合成的化合物。目前已知天然抗生素不下万种。
抗生素作用
  由微生物(包括细菌、真菌、放线菌属)产生、能抑制或杀灭其他微生物的物质。抗生素分为天然品和人工合成品,前者由微生物产生,后者是对天然抗生素进行结构改造获得的部分合成产品。
  1981年我国第四次全国抗生素学术会议指出,近些年来在抗生素的作用对象方面,除了抗菌以外,在抗肿瘤,抗病毒,抗原虫、寄生虫和昆虫等领域也有较快发展。有些抗生素具有抑制某些特异酶的功能,另外一些抗生素则具有其他的生物活性或生理活性的作用。鉴于“抗菌素”早已越出了抗菌范围,继续使用抗菌素这一名词已不能适应专业的进一步发展,也不符合实际情况了。因此,会议决定将抗菌素正式更名为抗生素。

抗生素的发现

  很早以前,人们就发现某些微生物对另外一些微生物的生长繁殖有抑制作用,把这种现象称为抗生。随着科学的发展,人们终于揭示出抗生现象的本质,从某些微生物体内找到了具有抗生作用的物质,并把这种物质称为抗生素,如青霉菌产生的青霉素,灰色链丝菌产生的链霉素都有明显的抗菌作用。所以人们把由某些微生物在生活过程中产生的,对某些其他病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类化学物质称为抗生素。
  由于最初发现的一些抗生素主要对细菌有杀灭作用,所以一度将抗生素称为抗菌素。但是随着抗生素的不断发展,陆续出现了抗病毒、抗衣原体、抗支原体,甚至抗肿瘤的抗生素也纷纷发现并用于临床,显然称为抗菌素就不妥,还是称为抗生素更符合实际了。抗肿瘤抗生素的出现,说明微生物产生的化学物质除了原先所说的抑制或杀灭某些病原微生物的作用之外,还具有抑制癌细胞的增殖或代谢的作用,因此现代抗生素的定义应当为:由某些微生物产生的化学物质,能抑制微生物和其他细胞增殖的物质叫做抗生素。

抗生素的杀菌作用
  抗生素杀菌作用主要有4种机制
  抑制细菌细胞壁的合成:抑制细胞壁的合成会导致细菌细胞破裂死亡,以这种方式作用的抗菌药物包括青霉素类和头孢菌素类,哺乳动物的细胞没有细胞壁,不受这些药物的影响。
  与细胞膜相互作用:一些抗菌素与细胞的细胞膜相互作用而影响膜的渗透性,这对细胞具有致命的作用。以这种方式作用的抗生素有多粘菌素和短杆菌素。
  干扰蛋白质的合成:干扰蛋白质的合成意味着细胞存活所必需的酶不能被合成。干扰蛋白质合成的抗生素包括福霉素类、氨基糖苷类、四环素类和氯霉素。
  抑制核酸的转录和复制:抑制核酸的功能阻止了细胞分裂和/或所需酶的合成。以这种方式作用的抗生素包括萘啶酸和二氯基吖啶。
抗药性质
  细菌对抗生素(包括抗菌药物)的抗药性主要有5种机制
  使抗生素分解或失去活性:
  细菌产生一种或多种水解酶或钝化酶来水解或修饰进入细菌内的抗生素使之失去生物活性。
  如:细菌产生的β-内酰胺酶能使含β-内酰胺环的抗生素分解;细菌产生的钝化酶(磷酸转移酶、核酸转移酶、乙酰转移酶)使氨基糖苷类抗生素失去抗菌活性。
  使抗菌药物作用的靶点发生改变:
  由于细菌自身发生突变或细菌产生某种酶的修饰使抗生素的作用靶点(如核酸或核蛋白)的结构发生变化,使抗菌药物无法发挥作用。
  如:耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌是通过对青霉素的蛋白结合部位进行修饰,使细菌对药物不敏感所致。
  细胞特性的改变:
  细菌细胞膜渗透性的改变或其它特性的改变使抗菌药物无法进入细胞内。
  细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞:
  细菌产生的一种主动运输方式,将进入细胞内的药物泵出至胞外。
  影响叶酸代谢:
  叶酸是合成核酸的前提物质,叶酸缺乏课阻碍核酸的合成,从而是细菌生长繁殖受到抑制,磺胺类与甲氧苄啶可分别抑制二氢叶酸合成酶与二氢叶酸还原酶,妨碍叶酸代谢。
抗生素的使用
  临床应用抗生素时必须考虑以下几个基本原则:
  (一)严格掌握适应证凡属可用可不用的尽量不用,而且除考虑抗生素的抗菌作用的针对性外,还必须掌握药物的不良反应和体内过程与疗效的关系。
  (二)发热原因不明者不宜采用抗生素除病情危重且高度怀疑为细菌感染者外,发热原因不明者不宜用抗生素,因抗生素用后常使致病微生物不易检出,且使临床表现不典型,影响临床确诊,延误治疗。
  (三)病毒性或估计为病毒性感染的疾病不用抗生素抗生素对各种病毒性感染并无疗效,对麻疹、腮腺炎、伤风、流感等患者给予抗生素治疗是无害无益的。咽峡炎、上呼吸道感染者90%以上由病毒所引起,因此除能肯定为细菌感染者外,一般不采用抗生素。
  (四)皮肤、粘膜局部尽量避免反应应用抗生素因用后易发生过敏反应且易导致耐药菌的产生。因此,除主要供局部用的抗生素如新霉素、杆菌肽外,其它抗生素特别是青霉素G的局部应用尽量避免。在眼粘膜及皮肤烧伤时应用抗生素要选择告辞适合的时期和合适的剂量。
  (五)严格控制预防用抗生素的范围在下列情况下可采用预防治疗:
  1.风湿热病人,定期采用青霉素G,以消灭咽部溶血链球菌,防止风湿热复发。
  2.风湿性或先天性心脏病进行手术前后用青霉素G或其它适当的抗生素,以防止亚急性细菌性心内膜炎的发生。
  3.感染灶切除时,依治病菌的敏感性而选用适当的抗生素。
  4.战伤或复合外伤后,采用青霉素G或四环素族以防止气性坏疽。
  5.结肠手术前采用卡那霉素,新霉素等作肠道准备。
  6.严重烧伤后,在植皮前应用青霉素G消灭创面的溶血性链球菌感染。或按创面细菌和药敏结果采用适当的抗生素防止败血症的发生。
  7.慢性支气管炎及支气扩张症患者,可在冬季预防性应用抗生素(限于门诊)。
  8.颅脑术前1天应用抗生素,可预防感染。
  (六)强调综合治疗的重要性在应用抗生素治疗感染性疾病的过程中,应充分认识到人体防御机制的重要性,不能过分依赖抗生素的功效而忽视了人体内在的因素,当人体免疫球蛋白的质量和数量不足、细胞免疫功能低下,或吞噬细胞性能与质量不足时,抗生素治疗则难以秦效。因此,在应用抗生素的同进应尽最大努力使病人全身状况得到改善;采取各种综合措施,以提高机体低抗能力,如降低病人过高的体温;注意饮食和休息;纠正水、电解质和碱平衡失调;改善微循环;补充血容量;以及处理原发性疾病和局部病灶等。

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抗生素的分类编辑本段回目录

  由细菌、霉菌或其它微生物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类物质。自1943年以来,青霉素应用于临床,现抗生素的种类已达几千种。在临床上常用的亦有几百种。其主要是从微生物的培养液中提取的或者用合成、半合成方法制造。其分类有以下几种:
  (一)β-内酰胺类青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。近年来又有较大发展,如硫酶素类(thienamycins)、单内酰环类(monobactams),β-内酰酶抑制剂(β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。
  (二)氨基糖甙类:包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。
  (三)四环素类:包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。
  (四)氯霉素类:包括氯霉素、甲砜霉素等。
  (五)大环内脂类:临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等。
  (六)作用于G+细菌的其它抗生素,如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等。
  (七)作用于G菌的其它抗生素,如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。
  (八)抗真菌抗生素:如灰黄霉素。
  (九)抗肿瘤抗生素:如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。
  (十)具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。
  链霉素
  是从链霉菌(灰色链丝菌)培养液中提取出来的一种抗生素。链霉素的硫酸盐是白色或微黄色的粉末或结晶,易溶于水,比较稳定,对某些杆菌,特别是结核杆菌,具有显著的抑菌乃至杀菌作用。链霉素主要用于治疗结核病、鼠疫、百日咳、细菌性痢疾和泌尿道感染等。
  金霉素
  也叫做“氯四环素”,是从金霉菌(金色链丝菌)培养液中提取出的一种抗生素。金霉素的盐酸盐是金黄色的结晶,味苦,能溶于水中。金霉素主要用于治疗对青霉素产生了抗药性的细菌性感染,以及斑疹伤寒、异型肺炎、沙眼、阿米巴痢疾等疾病。
  灭瘟素
  又叫“稻瘟散”、“布拉叶斯”,是一种从放线菌培养液中提取出来的抗生素,用于防治稻瘟病、稻胡麻斑病、水稻菌核病等。但是,番茄、烟草、茄、桑、豆类等植物对灭瘟素较敏感,不能使用。
  已知抗生素的作用部位大致有几种:
  (1)抑制细胞壁的形成,如青霉素,主要是抑制细胞壁中肽聚糖的合成。多氧霉素(一种效果很好的杀真菌剂)主要作用是抑制真攻细胞壁中几丁质的合成。
  (2)影响细胞膜的功能,如多粘菌至少与细胞结合,作用于脂多糖、脂蛋白,因此对革兰氏阴性菌有较强的杀菌作用,制霉菌素与真菌细胞膜中的类固醇结合,破坏细胞膜的结构。
  (3)干扰蛋白质的合成,通过抑制蛋白质生物合成抑制微生物生长的抗生素较多,如卡那霉素、链霉素等。
  (4)阻碍核酸的合成,主要通过抑制DNA或RNA的合成,抑制微生物的生长,例如利福霉素、博莱霉素等。

常见抗生素编辑本段回目录

  名称 别名
  青霉素G 芐青霉素;盘尼西林
  苯唑青霉素钠 苯唑青霉素钠;苯唑青;苯唑西林钠;新青Ⅱ;新青霉素Ⅱ
  邻氯青霉素钠 邻氯苯甲异恶唑青霉素钠;邻氯西林;氯唑青;氯唑青霉素;氯唑西林
  氨芐青霉素 安比西林;氨必仙;安西林;氨芐青;氨芐西林;潘别丁
  羟氨芐青霉素 阿莫西林;阿莫仙;强必林
  氧哌嗪青霉素钠 哌氨芐青霉素钠;哌拉西林钠
  普鲁卡因青霉素G 芐青霉素普鲁卡因;普青;青霉素混悬剂
  复方芐星青霉素 三效青霉素
  乙氧萘青霉素钠 新青Ⅲ;新青霉素Ⅲ
  双氯青霉素钠 二氯苯甲异恶唑青霉素钠;双氯苯唑青霉素钠;双氯青;双氯西林
  氟氯苯唑青霉素钠 氟氯苯甲异恶唑青霉素钠;氟氯青;氟氯青霉素钠;氟氯西林;氟沙星
  氮卓脒青霉素双脂 匹美西林
  氨芐青霉素呔酯
  氨芐青霉素碳酯 氨芐青霉素甲戊酯;氨芐青霉素碳酸二酯
  甲烯氨芐青霉素钠
  氨氯青霉素钠 氨唑青霉素钠;氨唑西林;白萝仙;白梦仙;复方安比西林;淋必清
  比氨青霉素 比呋氨芐青霉素;比呋青霉素;比呋西林;匹呋西林
  阿莫西林-氟氯西林 新灭菌
  阿莫西林-双氯青霉素 克菌
  缩酮氨芐青霉素钾 海他西林
  羧印芐青霉素钠 羧芐青霉素印满酯
  苯咪唑青霉素 叠氮西林;阿洛西林钠
  美洛西林 硫苯咪唑青霉素
  萘啶青霉素
  氯霉素硬脂酸酯 硬脂酸氯霉素
  匹氨青霉素 匹氨西林
  羧芐青霉素钠 卡比西林;羧芐青;羧芐青霉素钠;羧芐西林
  呋芐青霉素钾 呋氨西林;呋料芐青霉素;呋喃山料芐青霉素
  磺芐青霉素钠 磺西林
  羧噻吩青霉素钠 的卡西林;噻卡青霉素;替卡西林
  氮卓脒青霉素 美西林;盐酸美西林
  芐星青霉素G 本新青霉素;苯乙二胺青霉素G;苯乍生;比西林;长效青霉素;长效西林;芐星青
  青霉素V钾 苯氧甲基青霉素钾

β-内酰胺类抗生素编辑本段回目录

β-内酰胺类(β-lactams)抗生素是临床上最常用的抗菌药物。它们的化学结构中均含有β-内酰胺环,最为常用的是青霉素类(penicillins)和头孢菌素类(cephalosporins),近年来还开发了一类非典型的β-内酰胺类抗生素,如碳青霉烯类(carbapenems)、头霉素类(cephamycin)、氧头孢烯类(oxacephems)及单环β-内酰胺类(monobactamic acid)。它们的共同作用机制是抑制细菌细胞壁的肽聚糖合成,共同特点是除了对革兰阳性菌、阴性菌有作用外,还对部分厌氧菌有抗菌作用,具有抗菌活性强、毒性低、适应证广及临床疗效好等优点。

一  化学结构、机制及耐药性

【化学结构】  青霉素类(penicillins)  的主核为6-氨基青霉烷酸(subsituted 6—aminopenicillanic acid,6-APA);头孢菌素类(cephalosporins)  的主核是7-氨基头孢烷酸(substituted 7-aminocephalosporanic acid);单环β-内酰胺类(monobactam)的主核为被取代的3氨基- 4-甲基单环β-内酰胺类(substituted 3-amino-4-methyl-monobactamic acid),代表药物是氨曲南 (aztreonam);另外还有碳青霉烯类(carbapenem),代表药物是亚胺培南(imipenem)。 β-lactams抗生素家族的核心结构,在每个化学结构中标有“B”的环是β-内酰胺环。青霉素最易被细菌的酰胺酶和β-内酰胺酶在所示位点水解失活。碳青霉烯的β-内酰胺环有一个不同的主体化学构象,使其对β-内酰胺酶稳定。

【抗菌作用机制】

1. 抑制转肽酶活性   β-lactams抗生素是通过干扰细菌细胞壁合成中的一个特殊步骤而显杀菌作用。细胞壁是由复杂的多聚物--肽聚糖(peptidoglycan)构成,肽聚糖由多糖和多肽组成,多糖包含有可变氨基葡萄糖,氮乙酰葡萄糖胺和氮乙酰胞壁酸。5个甘氨酸基的多肽和氮乙酰胞壁酸葡萄糖胺连接,肽链的末端是D-丙氨酰-D-丙氨酸。青霉素结合蛋白(PBPs)具有转肽酶功能,催化转肽反应,使末端D-丙氨酸脱落并与邻近多肽形成交叉网状连结,从而使得细胞壁结构坚韧。β-lactams抗生素与天然D-丙氨酰-D-丙氨酸的结构相类似,它们可以和PBPs活性位点通过共价键结合,转肽酶活性被抑制,从而阻止了肽聚糖的合成,导致细胞壁缺损,引起细菌细胞死亡。

2. 增加细菌胞壁自溶酶活性  β-lactams抗生素使细菌裂解死亡最终是由于细胞壁自溶酶(cell wall autolytic enzyme)的活性,产生自溶或胞壁质水解。自溶酶的活性可能与维持细菌细胞的正常功能与分裂有关。另外有证据表明β-lactams抗生素可取消自溶酶抑制物的作用。

【耐药性】  细菌对β-lactams抗生素的耐药性在临床上非常普遍。现已对其耐药性进行了大量的研究,并找到一些降低耐药性的新药。其主要的耐药机制有以下几个方面:

1. 生成β-内酰胺酶 (β-lactamase)

这是最常见的耐药机制。目前已发现的β-lactamase超过100种,由金黄色葡萄球菌、嗜血杆菌和大肠杆菌产生的β-内酰胺酶,特异性高,只能水解penicillins抗生素;另一些由铜绿假单胞菌和大肠杆菌产生的β-lactamase,特异性相对较低,能水解penicillin和cephalosporin;carbapenems对青霉素和头孢菌素酶虽然稳定,却能被含金属的β-内酰胺酶水解。            

由于β-内酰胺酶在耐药性中的重要性,因此抑制此酶类,将克服细菌的耐药性并提高本类药物的疗效。这是β-内酰胺酶抑制剂与β-lactams抗生素组成复方成功应用于临床的理论依据,使β-内酰胺酶引起的耐药性得到部分的改善。

2. 药物对的PBPs的亲和力降低

细菌体存在多种PBPs,它们在结构和功能上都不相同。由于PBPs的结构和功能的差异,产生所谓内源性耐药;有些原本对药物敏感的菌株由于产生与β-lactams亲和力低的新的PBPs,而获得耐药性。也就是通过不同菌株间PBP基因的同源重组,细菌可以获得对β-lactams低亲和力的PBPs。从高度耐penicillin的肺炎链球菌分离到的5个高分子量的PBPs中,有4个通过同源重组而降低了对β-内酰胺类的亲和力。耐penicillin的链球菌是因其PBPs被耐药肺炎链球菌的一个额外的高分子的PBP所置换,而这个PBP对所有的β-内酰胺类的亲和力都低。

3. 药物不能在作用部位达到有效浓度

①孔道蛋白数量和质量的改变。细菌外膜是许多抗生素不能穿透的屏障,但β-内酰胺类和亲水的抗生素可通过蛋白质在外膜形成的孔道(如OmpF和OmpC)弥散进入。在耐药的细菌中可见孔道数量减少和孔道变小,使药物难以达到作用部位。外膜孔道的数量和大小在不同的革兰阴性菌是不同的。②主动流出加强。这是细菌固有耐药和多重耐药的重要机制之一。目前已在研究抑制该系统的抗菌新药。

二  青霉素类抗生素

青霉素类(penicillins)药物是目前临床上使用的最重要的一类抗生素(antibiotics)。尽管第一个penicillin问世之后,已经研制出大量的其他种类的抗菌药物,penicillins仍然作为最主要的一类抗生素在广泛地使用着。在penicillin五核基础上改造而成的各种衍生物仍然在不断推出,而成为许多感染性疾病的首选药物。

Penicillins的分类。按照penicillins的来源,可以分为天然penicillins和半合成penicillins两个大类。后者又可以按照它们的抗菌谱、对青霉素酶(penicillinase)的耐药性以及是否可以口服(耐酸)等特性,再分为下列类型:①口服耐酸青霉素,如 penicillin V ; ②耐青霉素酶penicillins,如甲氧西林(methicillin)、苯唑西林(oxacillin)、氯唑西林( cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin);③广谱penicillins,如氨苄西林(ampicillin),阿莫西林(amoxicillin);④抗铜绿假单胞菌penicillins,如羧苄西林(carbenicillin)、哌拉西林(piperacillin);⑤抗革兰阴性杆菌penicillins,如美西林(mecillinam)、替莫西林(temocillin)。

一、  天然青霉素

青霉素G   Penicillin G

Penicillin G(又名苄青霉素,benzylpenicillin)由青霉菌培养液中获得,性质稳定,作用强,产量高,价格低廉,目前仍是治疗敏感菌的首选药物。主要用其钠盐,其晶粉在室温下稳定,易溶于水,在水中不稳定,故临用时配成水溶液。不耐酸,不耐青霉素酶,因此不能口服,对产青霉素酶菌无效,抗菌谱窄。

【抗菌作用】  Penicillin G对敏感菌有强大杀菌作用,对宿主无毒。对penicillin G敏感的致病菌主要包括以下几种:①革兰阳性球菌:对溶血性链球菌,不产酶金黄色葡萄球菌,非耐药肺炎链球菌和厌氧的阳性球菌作用强;②革兰阴性球菌:脑膜炎球菌、淋球菌敏感。但近来发现较多的淋球菌对本药耐药;③革兰阳性杆菌:白喉棒状杆菌,炭疽芽胞杆菌,厌氧的破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、肉毒杆菌、放线菌属、真杆菌属、丙酸杆菌均对penicillin G敏感;④螺旋体:梅毒螺旋体、钩端螺旋体、鼠咬热螺旋体对penicillin G高度敏感。

【临床应用】

1、链球菌感染:溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、败血症等;草绿色链球菌引起的心内膜炎;肺炎链球菌引起的大叶肺炎、中耳炎等均以青霉素作为首选药。

2、脑膜炎双球菌引起的脑膜炎:虽然penicillin在正常生理状态下很难通过血脑屏障,但出现脑膜炎症时,血脑屏障对penicillin的通透性增加,大剂量的penicillin治疗有效。1000万U~2000万U/日,静脉滴注。

3、螺旋体感染:梅毒、钩端螺旋体病、螺旋体引起的回归热,一般除症状较轻者外,均应大剂量静脉滴注penicillin G,500万U~2000万U/日。

4、革兰阳性杆菌感染:与相应抗毒素联合应用治疗破伤风、白喉、炭疽病。

【不良反应】

1、过敏反应:包括药疹、皮炎、血清病、溶血性贫血,严重者可致过敏性休克。发生率约为0.7%~10%,由青霉素的降解产物青霉噻唑蛋白等抗原致敏引起。为防止过敏反应的发生,应详细询问病史、用药史、药物过敏史及家族过敏史,同时还必须进行penicillin皮肤过敏试验。皮试时,必须做好抢救准备,因为少数病人在penicillin皮试时也可能出现过敏性休克。一旦休克发生应立即给予epinephrine和adrenal cortex hormone等药物,以防过敏性休克引起死亡。

2、赫氏反应(Herxheimer reaction):用penicillin治疗螺旋体所引起的感染时,可出现病人症状加重的现象,表现为全身不适、寒战、高热、咽痛、肌痛、心跳加快等现象,称为赫氏反应。可能系penicillin杀死大量螺旋体释放入体内引起的免疫反应。这种反应持续时间不会超过24小时,一般不引起严重后果。

【体内过程】  Penicillin G不耐酸,口服吸收很少,肌肉注射吸收完全,注射100万U,0.5h达血药峰浓度。t1/20.5h~1.0h。蛋白结合率46%~55%。主要分布于细胞外液,由于水溶性高,进入细胞内较少。广泛分布全身各组织,关节腔、浆膜腔、间质液、淋巴液、中耳、脑脊液、眼房水和前列腺液中量少,但在炎症时可达有效浓度。主要以原型经尿排泄,约10%经肾小球滤过,90%经肾小管分泌。

为延长penicillin G的作用时间,可采用水溶性较差的普鲁卡因青霉素(procaine benzylpenicillin)或长效苄星青霉素(benzathine benzylpenicillin)。二者临床上均肌肉注射,由于注射剂量所限,血药浓度较低,仅限于轻症或做预防感染使用。另外,为了提高penicillin的血药浓度,青霉素与丙磺舒(probenecid)可联合应用,因probenecid能与penicillin竞争肾小管分泌,从而延长penicillin的t1/2和作用时间。

二、半合成青霉素

(一)口服耐酸青霉素

主要代表药物为青霉素V(penicillin V , phenoxymethylpenicillin)。抗菌谱与Penicillin G相同,但抗菌作用不及Penicillin G强。 由于青霉素V耐酸,能口服给药是其主要优点。口服后约60%由十二指肠吸收。蛋白结合率约80%。30%经肝脏排泄,代谢产物与原形药物随尿排出。penicillin V临床用于革兰阳性球菌引起的轻度感染,如链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热等,肺炎球菌所致的鼻窦炎、中耳炎以及敏感菌所致的软组织感染,也可用于风湿热的预防。由于口服吸收个体差异大,且给药剂量有限不宜用于严重感染。可见过敏反应,还有轻微的胃肠道反应如恶心、呕吐、腹泻等。

(二)耐酶青霉素

主要代表药物有甲氧西林(methicillin)、苯唑西林(oxacillin)、氯唑西林( cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)等。由于其化学结构上有较大基团的侧链取代基,通过空间结构的位置障碍作用,保护了其β-内酰胺环免受β-内酰胺酶破坏。本类药物对产青霉素酶的耐药金葡菌具有强大杀菌作用,对链球菌属有抗菌作用,但不及penicillin G。对革兰阴性菌无效。但近来耐meticillin和oxacillin的金葡菌不断增加。除meticillin对酸不稳定外,其余均耐酸,可口服和注射。oxacillin、cloxacillin、dicloxacillin口服吸收可达30~50%,血浆蛋白结合率为91%~97%,尿中排出量为30%~65%。cloxacillin 对青霉素酶的稳定性高于其它品种,对耐青霉素的金葡菌仍然有效。

主要用于耐青霉素的葡萄球菌所致的败血症、心内膜炎、肺炎、骨髓炎、肝脓肿、皮肤软组织感染等。不良反应为过敏反应,口服时也有轻微胃肠道症状。

(三)广谱青霉素

主要代表药物为氨苄西林(ampicillin)、阿莫西林(amoxicillin)。对革兰阴性和革兰阳性菌均有杀菌作用。抗菌谱与penicillin G相似,其特点体现在对革兰阴性菌优于penicillin G。革兰阴性菌如流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、沙门氏菌、痢疾志贺菌、脑膜炎奈瑟菌和不产酶的淋球奈瑟菌对其敏感。本类药物不耐酸,对产酶的金葡菌无效。Amoxicillin主要用于由嗜血流感杆菌,化脓性链球菌、肺炎链球菌引起的呼吸道感染;也用于由大肠埃希菌和肠球菌引起的尿道感染,大剂量ampicillin对沙门菌引起的伤寒、副伤寒用有效。本类药物耐酸,可口服。Ampicillin口服后约3h达血药高峰浓度。1/3的药物被吸收,当机体出现炎症时,在中耳炎渗出液、脑脊液、关节腔、支气管分泌液和腹水均有较高浓度,主要经肾排出。

(四)抗铜绿假单胞菌青霉素

主要代表药物为羧苄西林(carbenicillin)、哌拉西林(piperacillin)。其抗铜绿假单胞菌的机制是:与铜绿假单胞菌生存必须的PBPs形成多位点结合;对细菌细胞膜具有强大的穿透作用。

Carbenicillin对铜绿假单胞菌和变形杆菌有一定的抗菌作用,对Penicillin G敏感的革兰阳性菌的作用不及penicillin G,主要用于变形杆菌和铜绿假单胞菌引起的感染。Carbenicillin与克拉维酸(clavulaniC acid)的复方制剂对各种产酶菌包括铜绿假单胞菌均有较强的作用。

Piperacillin在半合成penicillins中抗菌谱最广、抗菌作用最强,对铜绿假单胞菌具有强大的抗菌作用。对铜绿假单胞菌的抗菌作用较carbenicillin强8~16倍。对penicillin G敏感的细菌作用与penicillin G相同,对肺炎球菌的抗菌作用优于penicillin G和ampicillin。在临床上主要用于治疗革兰阴性菌引起的严重感染。这种严重感染往往是由于免疫功能低下住院治疗所致,包括肺炎、烧伤后感染、耐penicillin和耐ampicillin的耐药菌引起的尿道感染。与氨基苷类(aminoglycosides)抗生素联合应用效果更佳。

(五)抗革兰阴性杆菌青霉素

主要代表药物有美西林(mecillinam)、替莫西林(temocillin)等。

本类药物为窄谱抗生素。mecillinam只作用于部分肠道革兰阴性杆菌,如枸橼酸杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌及沙门氏菌属、志贺菌属。作用机制是与PBP-2结合,使细菌变成圆形,不能维持正常形态引起细菌分裂繁殖受阻。主要用于大肠杆菌和某些敏感菌引起的尿路感染。若用于败血症、脑膜炎等严重感染时,须加用其它抗生素。

Temocillin作用于产酶的革兰阴性杆菌如产酶流感杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌和卡它莫拉菌。对多种质粒或染色体编码的的β-内酰胺酶稳定。临床上主要用于肠杆菌属细菌、流感杆菌和卡他莫拉菌所致的尿路与软组织感染。

三  头孢菌素类抗生素

头孢菌素(cephalosporins)是从头孢菌素C的产生菌(cephalosporium acremonium)中发现的,随后在真菌培养液中分离出几种抗菌成分也包含有头孢菌素C。现在临床上使用的cephalosporins是以头孢菌素母核7-氨基头孢烷酸(7-amino-cephalosporanic acid,7-ACA)接上不同侧链而制成的半合成抗生素。Cephalosporins与penicillins抗生素在抗菌机制上相同,即主要与PBP-1和PBP-3结合,在化学结构上也有相同之处,即都有一个β-内酰胺环。但由于母核7位取代基(R1)的不同,其抗菌谱和对β-内酰胺酶的稳定性出现差异。Cephalosporins与penicillins比较,其特点是:对β-内酰胺酶的稳定性比penicillins高,抗菌谱比penicillins广、抗菌作用强、过敏反应少、毒性小。根据cephalosporins的抗菌谱,对β-内酰胺酶的稳定性,抗革兰氏阴性杆菌活性的不同,对肾脏毒性及临床应用的差异,目前可将头孢菌素类分为四代。

一、第一代头孢菌素

主要代表药物有头孢唑啉(cefazolin),头孢羟氨苄(cefadroxil),头孢氨苄(cephalexin),头孢噻吩(cephalothin),头孢匹林(cephapirin),头孢拉啶(cephradine)等。

【抗菌作用特点】  对革兰阳性球菌敏感,包括肺炎球菌、链球菌、葡萄球菌,但对耐meticillin的金黄色葡萄球菌株(MRSA)不敏感;对金黄色葡萄球菌产生的β-内酰胺酶的稳定性优于第二代和第三代;对革兰阴性杆菌,肺炎杆菌及异型变形杆菌敏感;对革兰阴性杆菌的作用弱于第二、第三代,对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶不稳定;对铜绿假单胞菌、耐药肠杆菌和厌氧菌无效;某些品种对肾脏有一定毒性。

【临床应用】  注射用第一代cephalosporin,cefazolin广泛用于需氧细菌(包括耐penicillins)引起的中度感染和部分敏感菌引起的严重感染,如敏感菌引起的呼吸系统、泌尿生殖系统、胆道、皮肤软组织、创伤、耳鼻喉和眼科感染等。口服cephalexin、cefadroxil、cephradine主要用于以下治疗:肺炎链球菌、化脓性链球菌、产青霉素酶金葡菌(耐meticillin金葡菌除外)及其它敏感的革兰阳性菌和阴性菌引起轻度感染和部分中度感染。

【不良反应】  ①过敏反应 cephalosporin与penicillin有交叉过敏,交叉过敏发生率约20%;② 肾脏毒性 大剂量使用,或与氨基苷类(aminoglycosides)抗生素联合应用时易造成肾功能障碍,其中cefazolin与cephalothin尤为明显。

头孢噻吩  Cefalothin

【抗菌谱】  Cefalothin抗菌谱广,对青霉素酶最为稳定,抗革兰阳性菌活性强,对革兰阴性菌作用弱。如肺炎球菌、各组链球菌、革兰阳性杆菌对其相当敏感;奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属等亦呈中度敏感;革兰阳性厌氧菌、梅毒、回归热、螺旋体亦敏感;而其它肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌对其高度耐药,脆弱类杆菌亦耐药。

【临床应用】  金黄色葡萄球菌引起的败血症、心内膜炎等的治疗。也可用于敏感革兰阴性杆菌所致的尿路感染、败血症及肺炎杆菌肺炎等的治疗;严重感染者可配伍使用氨基苷类(aminoglycosides)抗生素。

【不良反应】  肾功减退或老年患者大剂量使用,尤其是配伍使用肾损害药物时可发生肾毒性,其它有药疹、嗜酸粒细胞增多,静脉滴注可发生血栓性静脉炎。

头孢唑啉  Cefazolin

【抗菌谱】  cefazolin对革兰阳性球菌和杆菌具有较好的抗菌活性,对大肠杆菌和肺炎杆菌的抗菌活性高于cefalothin,但对产青霉素酶的金黄色葡萄球菌的作用弱于cefalothin,伤寒杆菌、志贺菌属、奈瑟菌属、部分厌氧菌对其亦相当敏感,流感杆菌中度敏感。

【临床应用】  治疗敏感细菌所致的呼吸道感染、败血症、尿路感染、感染性心内膜炎、骨髓炎及肝胆系统、皮肤软组织、眼耳鼻喉科等感染。肺炎、支气管扩张、肺脓肿等呼

吸道感染的有效率可达90%以上,对金黄色葡萄球菌和草绿色链球菌所致的心内膜炎有良好的疗效。

【不良反应】  发生率低,个别患者可发生暂时性血清转氨酶、碱性磷酸酶和尿素氮升高,少数患者有血栓性静脉炎、药疹和嗜酸粒细胞增高。

二、第二代头孢菌素

主要代表药物为头孢呋辛(cefuroxime)、头孢克洛(cefaclor)、头孢孟多(cefamandole)、头孢尼西(cefonicid)、头孢雷特(ceforamide)。

【抗菌作用特点】  除对革兰阴性菌有较宽的作用范围外,第二代cephalosporins与第一代抗菌作用相仿;对多数β-内酰胺酶稳定,对革兰阴性菌如大肠埃希菌、克雷伯菌属、痢疾志贺菌、阴沟杆菌等的作用较第一代强,而对革兰阳性菌较第一代弱,对某些肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌作用仍较差,肾脏毒性比第一代cephalosporins低。

【临床应用】  第二代cephalosporins可用于与第一代相同适应证的轻、中度感染病人。可作为一般革兰阴性菌感染的首选药物,适用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、皮肤及软组织、骨组织、骨关节、妇科等感染以及耐penicillin的淋病的治疗。

头孢呋辛  Cefuroxime

【抗菌谱】  Cefuroxime对金黄色葡萄球菌和革兰阴性杆菌产生的β—内酰胺酶较稳定,对革兰阳性球菌的抗菌活性虽与第一代相似,但对金黄色葡萄球菌的抗菌作用较cefazolin弱,对penicillin敏感和耐药的金黄色葡萄球菌仍具抗菌作用,但对耐meticillin金黄色葡萄球菌的作用弱。大肠杆菌、奇异变形杆菌、溶血链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌以及厌氧菌中的消化球菌、消化链球菌和产气荚膜杆菌等对其敏感,对流感杆菌、奈瑟菌属作用甚强。但对普通变形杆菌、枸橼酸杆菌属、不动杆菌属的敏感性差,沙雷菌属和铜绿假单胞菌则对其耐药。

【临床应用】  用于敏感细菌所致的呼吸道、腹腔、尿路、皮肤软组织、骨和关节等感染及败血症的治疗,大剂量可用于细菌性脑膜炎的治疗,亦可预防性用于胃、胆囊切除及胸外科、妇科大手术后,以减少感染发生率。

【不良反应】  轻而短暂,以肌内注射轻度疼痛和皮疹为多见,亦可发生血清转氨酶升高、嗜酸粒细胞增多和血红蛋白降低。若与强效利尿药伍用可增加对肾脏的毒性。

头孢克洛  Cefaclor

【抗菌谱】  Cefaclor对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌的抗菌作用较cefadroxil强2~4倍,对沙门菌属、志贺菌属强8倍,对奇异变形杆菌的抗菌活性亦明显较cefadroxil高,对产青霉素酶金黄色葡萄球菌、溶血链球菌、草绿色链球菌、表皮葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌等的抗菌活性与cefadroxil相同或相仿,流感杆菌、卡他莫拉菌及淋球菌对其亦敏感,但铜绿假单胞菌、多数变形杆菌、不动杆菌、沙雷菌属对其耐药。

【临床应用】  用于敏感细菌感染的治疗。对溶血链球菌引起的咽炎、扁桃体炎的疗效与penicillin V相仿,溶血链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌属和流感杆菌所致的中耳炎和下呼吸道感染的有效率达93%,治疗尿路感染的有效率可达98%。

【不良反应】  用药后可出现食欲不振、胃部不适、软便、腹泻等胃肠道反应,亦可发生皮疹、瘙痒等变态反应、血清转氨酶升高及血清病样反应。与氨基苷类(aminoglycosides)、多肽类抗生素、髓袢利尿药合用可增加肾毒性。

三、 第三代头孢菌素

主要代表药物包括头孢噻肟(cefotaxime)、头孢他定(ceftazidime)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢唑肟(ceftizoxine)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢克肟(cefixime)、头孢地嗪(cefodizime)等。

【抗菌作用特点】  对革兰阴性菌产生的广谱β-内酰胺酶高度稳定,对革兰阴性杆菌的作用强于第一、第二代cephalosporins,对革兰阳性菌作用弱于第一、第二代;具有很强的组织穿透力,体内分布广泛,可在组织、体腔、体液中达到有效浓度;抗菌谱宽,对铜绿假单胞菌和厌氧菌有不同程度的抗菌作用;对肾基本无毒性。

【临床应用】   第三代cephalosporins主要用于治疗重症耐药菌引起的感染或以革兰阴性杆菌为主要致病菌,兼有厌氧菌和革兰阳性菌的混合感染。由于第三代cephalosporins组织穿透力强,分布广,机体各部位均可达到有效浓度,可用于呼吸道、泌尿道、胃肠道、胆道、胸腔、腹腔、盆腔、骨关节、皮肤软组织等部位的重症感染。较轻的感染可用其它抗菌药治疗时,不要使用第三代cephalosporins,否则可致耐药性的增加。

头孢噻肟  Cefotaxime

【抗菌谱】  Cefotaxime的抗菌谱广,对多种β-内酰胺酶稳定,但可被由质粒转导的超广谱β-内酰胺酶水解。对肠杆菌科细菌有极强的抗菌活性,溶血链球菌、肺炎球菌、淋球菌、流感杆菌等对其高度敏感,对大肠杆菌、奇异变形杆菌、克雷伯菌属、沙门菌属、普通变形杆菌和枸橼酸杆菌属亦有相当的抗菌活性。

【临床应用】  主要用于大肠杆菌、肺炎杆菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌引起的呼吸道、泌尿生殖道感染及败血症。亦可用于婴幼儿脑膜炎。

【不良反应】  药疹多见,尚有静脉炎、腹泻等,个别患者可出现白细胞、血小板减少和嗜酸粒细胞增多。若与氨基苷类(aminoglycosides)抗生素合用,虽可起协同作用,但也可增加肾毒性。

头孢他定  Ceftazidime

【抗菌谱】  Ceftazidime的抗菌谱广,对多种β—内酰酶稳定。对铜绿假单胞菌具有高度活性,是目前临床应用的cephalosporins中活性最强者。肺炎球菌、肠杆菌科细菌对其高度敏感,对流感杆菌、百日咳杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌有强的抗菌作用,革兰阳性厌氧菌、肺炎军团菌、梭形杆菌对其敏感。但肠球菌属、耐meticillin金黄色葡萄球菌、李斯特菌、难辨梭菌对之耐药。

【临床应用】  主要用于大肠杆菌、流感杆菌、肺炎杆菌、铜绿假单胞菌、葡萄球菌属等所致的呼吸道、肝胆系统、腹腔感染、皮肤软组织、盆腔及其它妇科感染及脑膜炎、骨髓炎、败血症等的治疗。

【不良反应】  轻而少见。有嗜酸粒细胞增多,皮疹,偶见药热、溶血性贫血及血小板增多,也可发生肠球菌属和念珠菌的二重感染。与氨基苷类抗生素合用,有协同作用,但不能在同一容器中给药,也不能与碳酸氢钠配伍用,因不稳定而使效价降低。

四、第四代头孢菌素

主要代表药物:头孢匹罗(cefpirome),头孢吡肟(cefepime)

【抗菌作用及临床应用】 对酶高度稳定,但它不仅对染色体介导的β-内酰胺酶稳定,而且对许多可使第三代头孢菌素失活的广谱β-内酰胺酶也很稳定。它对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌抗菌效果好,对肠杆菌的作用超过第三代头孢菌素。主要用于对第三代头孢菌素耐药的革兰阴性杆菌引起的重症感染。对大多数厌氧菌有抗菌活性。

头孢匹罗  Cefpirome

【抗菌谱】  对大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌属、普罗菲登菌属、沙雷菌属等肠杆菌科细菌有强大抗菌活性,其抗菌作用优于cefotaxime、ceftazidime。对cefotaxime或其他第三代头孢菌素耐药的肠杆菌科中某些菌株对该药仍敏感。对大肠杆菌、绿脓杆菌、粘质沙雷菌的外膜具良好通透性。多数革兰阳性菌包括金葡菌和表皮葡萄球菌的产青霉素酶菌株对本品敏感,本品对耐meticillin金葡菌的抗菌作用差。化脓性链球菌、各组溶血性链球菌和肺炎球菌对本品高度敏感,对肠球菌属的抗菌活性较弱。

【临床应用】   适用于敏感菌所致各种严重感染,如下呼吸道感染、复杂性尿路感染、妇科感染、皮肤软组织感染、胆道系统感染、腹膜炎、细菌性脑膜炎、败血症等。尤其适用于严重多重耐药菌感染和医院内感染。

【不良反应】  皮疹、发热和瘙痒等过敏反应;腹泻、恶心、呕吐等胃肠道反应;肝酶升高等实验室异常。不良反应均短暂,停药后即消失。

头孢吡肟  Cefepime

【抗菌谱】  对meticillin敏感的金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌等均有良好的抗菌作用,但meticillin耐药葡萄球菌和肠球菌属常耐药。对肺炎球菌和化脓性链球菌的抗菌活性强于ceftazidime;对流感杆菌的作用亦较ceftazidime强。对肺炎杆菌、产气杆菌、阴沟杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、摩根杆菌、沙雷菌属等的活性明显较ceftazidime和cefotaxime强。对绿脓杆菌(包括ceftazidime耐药株)亦具有良好作用。黄杆菌属以及厌氧菌对本品耐药。

【临床应用】  主要适用于治疗敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、骨感染、败血症、妇产料感染及其他严重全身感染。

【不良反应】  主要为恶心、腹泻、呕吐、便秘等胃肠道反应以及皮疹和头痛等。

四  其它β-内酰胺类抗生素

一、  碳青霉烯类

碳青霉烯类(carbapenems)的主要代表药物为亚胺培南(imipenem)、美罗培南(meropenem)、硫霉素(thienamycin)、帕尼培南(panipenem)。本类药物的特点是抗菌谱广,对革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌均有作用,抗菌作用强、对β-内酰胺酶高度稳定。

亚胺培南  Imipenem

【抗菌作用】  耐penicillin菌株、肺炎球菌、链球菌对其很敏感,李斯特菌和芽胞杆菌属高敏感,对meticillin敏感的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌有较好的抗菌作用,耐meticillin的菌株也耐药,对阴沟杆菌、粘质沙雷菌的抗菌作用较强,流感杆菌、淋球菌、弯曲菌属,嗜肺军团菌对其敏感,对各类厌氧菌有较好的抗菌活性。对大多数β-内酰胺酶稳定,但可被某些脆弱类杆菌产生的金属酶水解。产生β-内酰胺酶是其次要的耐药机制,主要耐药机制是外膜通道的缺失所致,在铜绿假单胞菌中尤为突出。

【临床应用】  用于肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌引起的多重耐药感染。 院内获得性肺炎伴免疫缺陷者引起的感染。需氧菌和厌氧菌的混合感染。

由于imipenem能被肾脱氢肽酶降解,为了延长其半衰期,临床用imipenem与肾脱氢肽酶抑制剂西司他丁(cilastatin)按1:1配伍,形成的制剂称泰宁。

【不良反应】  大剂量可引起惊厥、意识障碍等严重的CNS不良反应。因此CNS感染和3个月以下的婴儿不宜使用。

二、头霉素类

头霉素类(cephamycins)主要代表药物有头孢西丁(cefoxitin)、头孢美唑(cefmetazole)等。

本类药物的特点为cephamycins的化学结构与cephalosporin相似,其抗菌谱和抗菌活性与第二代cephalosporins相同,最突出的特点是抗厌氧菌作用强,比所有第三代cephalosporins强。主要用于腹腔、盆腔、妇科的需氧和厌氧菌混合感染。

头孢西丁  Cefoxitin

【抗菌作用】  本药为半合成抗生素,抗菌谱广,meticillin敏感金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌对其敏感。对吲哚阳性变形杆菌,某些大肠杆菌属,奇异变形杆菌有较强的抗菌作用,对染色体和质粒编码的β-内酰胺酶稳定。

【临床应用】  用于腹腔、盆腔、褥疮和足部感染等混合感染,也可用于肠道手术和阑尾切除术后的预防用药。

【不良反应】   常见的不良反应有皮疹、蛋白尿、嗜酸粒细胞增多等。

三、单环β-内酰胺类

单环β-内酰胺类(monobactam)的主要代表药物有氨曲南(aztreonam)卡芦莫南(carumonam)

本类药物的特点是由于结构的改变使其对革兰阴性杆菌有较强的抗菌活性,对铜绿假单胞菌有较强的抗菌作用,对β-内酰胺酶稳定,对革兰阳性菌及厌氧菌无作用,不良反应少。

【抗菌作用与临床应用】  肠杆菌科细菌、流感杆菌、淋球菌非常敏感,对铜绿假单胞菌有效。主要用于革兰阴性杆菌引起的呼吸道、腹腔、盆腔感染及败血症的治疗。与氨基苷类(aminoglycosides)抗生素联合应用有协同杀菌作用。与其它β-内酰胺类抗生素的交叉过敏反应少。

四、氧头孢烯类

氧头孢烯类(oxacephems)的主要代表药物为拉氧头孢(latamoxef)和氟氧头孢(flomoxef)

本类药物的特点是,抗菌谱广,对革兰阴性菌作用强,对β-内酰胺酶稳定,与第三代cephalosporins有相同的作用特点。在脑脊液,痰液中含量高,主要用于脑膜炎,呼吸道感染及败血症等的治疗。可引起凝血酶原减少,血小板功能障碍,以及血小板数量减少而致出血的不良反应。

五、β-内酰胺酶抑制药

β-内酰胺酶抑制药(β-lactamase inhibitors)的主要代表药物包括克拉维酸(clavulanic acid)、舒巴坦(sulbactam)、三唑巴坦(tazobactam)等。

本类药物在结构上与β-内酰胺类抗生素很相似,本身仅有很弱的抗菌作用,但与β-内酰胺类抗生素联合应用可增强抗菌作用。它们是许多细菌的β-内酰胺酶抑制药,可保护β-内酰胺类抗生素免受β-内酰胺酶的水解。这三种酶抑制药对不同细菌产生的β-内酰胺酶有选择性。Clavulanic acid对金黄色葡菌球菌产生的β-内酰胺酶及肠杆菌科细菌、嗜血杆菌属、淋球菌等质粒介导的β-内酰胺酶有强大的抑制作用;对摩根杆菌、沙雷菌属和铜绿假单胞菌的染色体导入的β-内酰胺酶抑制作用较差。舒巴坦(sulbactam)的抑酶活性比clavulanic acid广,抑菌作用较弱。Tazobactam是sulbactam的衍生物,为不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制药,与clavulanic acid和sulbactam不同的是对铜绿假单胞菌、阴沟杆菌、粘质沙雷菌的染色体导入的β-内酰胺酶有一定的抑制作用。但必须注意,使用此类复方制剂仍要作皮试。

氨基苷类抗生素(aminoglycosides)编辑本段回目录

氨基苷类抗生素(aminoglycosides)中发现最早的是具抗结核作用的streptomycin,它是被微生物学家、生物化学家Waksman于1943年发现的。与偶然发现penicillin不同的是,streptomycin是在特意寻找抗结核病药物时发现的。Waksman也因此于1952年获得了诺贝尔生理学或医学奖。氨基苷类(aminoglycosides)抗生素的分子结构中,都含有2个或3个氨基糖分子,通过氧桥与非糖部分的苷元连接成苷。这类抗生素包括来自链霉菌的链霉素(streptomycin)、卡那霉素(kanamycin)、妥布霉素(tobramycin)、大观霉素(spectinomycin)、新霉素(neomycin)等,来自小单孢菌的庆大霉素(gentamicin)、小奴霉素(micronomicin)、阿司米星(astromicin)等天然氨基苷类及丁胺卡那霉素(amikacin)、奈替霉素(netilmicin)等半合成氨基苷类。由于化学结构相近,决定了这类抗生素具有一些共性。

一  氨基苷类抗生素的共性

【药理作用】  虽然大多数抑制微生物蛋白质合成的抗生素为抑菌药,但氨基苷类抗生素却可起到杀菌作用,属静止期杀菌药。其杀菌作用具有如下特点:①杀菌作用呈浓度依赖性。②仅对需氧菌有效,尤其对需氧革兰阴性 杆菌的抗菌作用强。③具有明显的抗生素后效应(postantibiotic effect, PAE),即细菌与一定浓度的抗生素接触一段时间后,将抗生素除去,细菌的生长仍有一段时间受到抑制。④具有初次接触效应(first exposure effect,FEE),即指细菌首次接触氨基苷类抗生素时,能被迅速杀死,当未被杀死的细菌再次或多次接触同种抗生素时,其杀菌作用明显降低。⑤在碱性环境中抗菌活性增强。

Aminoglycosides对各种需氧革兰阴性杆菌,如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属及变形杆菌属等具有强大抗菌活性;对沙雷菌属、沙门菌属、产碱杆菌属、不动杆菌属和嗜血杆菌属也有一定抗菌作用;对淋球菌、脑膜炎球菌等革兰阴性球菌作用较差;有些品种对绿脓杆菌、志贺菌属、枸橼酸杆菌属等有较强的抗菌作用。若aminoglycosides与β-lactams抗生素合用,对肠球菌属、李斯德菌属、草绿色链球菌和绿脓杆菌可获协同作用。

【作用机制】  Aminoglycosides能作用于细菌体内的核蛋白体,抑制细菌蛋白质的合成多个环节(Fig. 42-1),并破坏细菌细胞膜的完整性。Aminoglycosides抗生素进入细胞内后,与核蛋白体(ribosome)30S亚基结合,导致A位的破坏,进而:①阻止了氨酰t-RNA在A位的正确定位,尤其妨碍了甲硫氨酰t-RNA的结合,造成异常始动复合物(链霉素单体,streptomycin monosome)堆积,干扰了功能性核蛋白体的组装,抑制70S始动复合物的形成,抑制蛋白质合成的起始阶段;②引起mRNA错译,导致核蛋白体复合物解开,翻译过早终止,产生无意义肽链,从而抑制肽链延伸;或造成错误的氨基酸插入蛋白质结构,导致合成异常的、无功能的蛋白质;③阻碍终止因子与A位结合,使已合成的肽链不能释放,并阻止70S亚基的解离,而抑制蛋白质合成的终止;同时,导致细菌体内的核蛋白体耗竭,核蛋白体循环受阻,抑制细菌蛋白质的合成。另外,aminoglycosides抗生素通过离子吸附作用附着于细菌菌体表面,造成细胞膜缺损,使膜通透性增加;Aminoglycosides抗生素导致翻译错误所形成的异常蛋白质也可能插入细胞膜,增加膜的通透性。细胞膜通透性的增加,一方面增加aminoglycosides进入细胞内的量,增强其抑制蛋白质合成的作用;另一方面,使胞内K+、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物质外漏。

【耐药性】  细菌对氨基苷类抗生素产生耐药性的原因有:①产生修饰和灭活aminoglycosides抗生素的钝化酶,使其分子中的氨基或羟基乙酰化、腺苷酰化或磷酸化,使其失去抗菌活性,这是细菌产生耐药性的主要机制(Fig. 42-2)。这些钝化酶的基因是经质粒(plasmid)介导合成的,这些质粒广泛传播,大大限制了gentamicin等的临床应用。不同类型的钝化酶可灭活不同的aminoglycosides抗生素,其中有的酶对底物抗生素有它自己的特异性,故在aminoglycosides间可能不存在交叉耐药性,但有的酶可灭活多种aminoglycosides抗生素,则这些aminoglycosides间可能存在交叉耐药性。②膜通透性的改变:此机制可引起细菌对aminoglycosides非特异性耐药,这一方面可能是由于外膜膜孔蛋白在表达或结构上的改变,降低了细胞外膜对aminoglycosides的通透性;另一方面可能是由于改变了氧依赖性主动转运系统,减少了aminoglycosides与细菌30S亚基的结合,从而进一步减少了药物经细菌细胞膜的摄取。③抗生素靶位的修饰: 由于细菌核蛋白体30S亚基上S12蛋白质中一个氨基酸被替代,形成一个不能结合aminoglycosides(为streptomycin特有)的靶蛋白,致使rRNA对streptomycin的亲和力降低而不能形成复合体。

【体内过程】

1.吸收 Aminoglycosides抗生素的极性较大,脂溶性小,口服很难吸收,仅作肠道消毒用。全身给药多采用肌内注射,吸收迅速而完全,达峰时间约为0.5 ~1.5 h。

2.分布 Aminoglycosides抗生素的血浆蛋白结合率均较低,除streptomycin为35%以外,其他多在10%以下。Aminoglycosides抗生素虽呈碱性,但在组织内主要分布在细胞外液。在大多数组织中浓度都较低,脑脊液中浓度不到1%,即使在脑膜发炎时也达不到有效浓度。而在肾皮质和内耳内、外淋巴液中浓度较高,这可以解释它们的肾脏毒性和耳毒性。

3.消除 Aminoglycosides抗生素主要以原形经肾小球滤过排泄,t1/2约为2~3 h,肾功能衰竭病人可延长20~30倍以上,从而导致药物蓄积中毒。

【临床应用】  Aminoglycosides抗生素主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致的全身感染。虽然近年来有多种头孢菌素类和喹诺酮类药物在临床广泛应用,但由于Aminoglycosides抗生素对绿脓杆菌、肺炎杆菌、大肠杆菌等常见革兰阴性杆菌的PAE较长,所以,仍然被用于治疗需氧革兰阴性杆菌所致的严重感染,如脑膜炎、呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感染、胃肠道感染、烧、创伤感染及骨关节感染等。Kanamycin、gentamicin、tobramycin、amikacin、netilmicin等不同aminoglycosides对上述感染的疗效并无显著差别,但对于败血症、肺炎、脑膜炎等革兰阴性杆菌引起的严重感染,单独应用aminoglycosides抗生素治疗时可能疗效不佳,此时需联合应用其他对革兰阴性杆菌具有强大抗菌活性的抗菌药,如广谱半合成penicillins、第三代cephalosporins及quinolones等。

【不良反应】  Aminoglycosides抗生素的主要不良反应是肾毒性和耳毒性,尤其在儿童和老人更易引起。毒性的产生与服药剂量和疗程有关,也随药物不同而异,甚至在停药以后,也可出现不可逆的毒性反应。

1.耳毒性:耳毒性包括前庭功能障碍和耳蜗听神经损伤。前庭功能障碍表现为头昏、视力减退、眼球震颤、眩晕、恶心、呕吐和共济失调,其发生率依次为neomycin> kanamycin >streptomycin >gentamicin、amikacin、tobramycin > netilmicin。耳蜗听神经损伤表现为耳鸣、听力减退和永久性耳聋,其发生率依次为neomycin> kanamycin >amikacin >gentamicin> tobramycin >streptomycin。Aminoglycosides抗生素的耳毒性直接与其在内耳淋巴液中药物浓度较高有关,可损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的能量产生及利用,引起细胞膜上Na+,K+-ATP酶功能障碍,造成毛细胞损伤。临床上应避免与高效利尿药或顺铂(cisplatin)等其他有耳毒性的药物合用。

2.肾毒性:Aminoglycosides抗生素主要以原形由肾脏排泄,并可通过细胞膜吞饮作用使药物大量蓄积在肾皮质,故可引起肾毒性。轻则引起肾小管肿胀,重则产生肾小管急性坏死,但一般不损伤肾小球。肾毒性通常表现为蛋白尿、管型尿、血尿等,严重时可产生氮质血症和导致肾功能降低。肾功能减退可使aminoglycosides血浆浓度升高,这又进一步加重肾功能损伤和耳毒性。各种aminoglycosides抗生素的肾毒性取决于其在肾皮质中的聚积量和其对肾小管的损伤能力,其发生率依次为neomycin> kanamycin >gentamicin> tobramycin >streptomycin> netilmicin。

3.神经肌肉阻断:最常见于大剂量腹膜内或胸膜内应用后,也偶见于肌肉或静脉注射后。其原因可能是药物与Ca2+络合,使体液内的Ca2+含量降低,或与Ca2+竞争,抑制神经末梢Ach的释放,并降低突触后膜对Ach敏感性,造成神经肌肉接头传递阻断,引起呼吸肌麻痹,可致呼吸停止。肾功能减退、血钙过低及重症肌无力患者易发生,服用葡萄酸钙和neostigmine能翻转这种阻断。不同aminoglycosides抗生素引起神经肌肉麻痹的严重程度顺序依次为neomycin>streptomycin>amikacin或kanamycin >gentamicin> tobramycin。

4.变态反应:少见皮疹、发热、血管神经性水肿及剥脱性皮炎等。也可引起过敏性休克,尤其是streptomycin,应特别注意,一旦发生,应静注adrenaline等抢救。

【药物相互作用】   Aminoglycosides抗生素与两性霉素(amphotericin)、杆菌肽(bacitracin)、头孢菌素(cephalothin)、多粘菌素(polymyxin)或万古霉素(vancomycin)等合用能增加肾脏毒性。速尿(furosemide)等强效利尿药能增加氨基苷类抗生素的耳毒性。苯海拉明(diphenhydramine)、敏克静(meclozine)、布克力嗪(buclizine)等抗组胺药可掩盖aminoglycosides抗生素的耳毒性。Aminoglycosides抗生素能增强骨骼肌松弛药及全身麻醉药引起的肌肉松弛作用,可导致呼吸抑制。Gentamicin与苯乙福明(phenformine)合用可产生大量乳酸,酿成酸中毒。

二  各种氨基苷类抗生素的特点及应用

链霉素(streptomycin)是用于临床的第一个aminoglycosides抗生素,也是第一个用于治疗结核病有效而且至今仍作为抗结核病的二线药物,临床常用其硫酸盐。

Streptomycin口服吸收极少,肌肉注射吸收快,30~45 min可达血药峰浓度,血浆蛋白结合率为35%。主要分布在细胞外液,容易渗入胸腔、腹腔、结核性脓腔和干酪化脓腔,并达有效浓度。不易透过血脑屏障,只有在患脑膜炎时才能进入脑脊液。90% streptomycin可经肾小球滤过从尿中排出体外,其排泄速率可随肾功能的减退或年龄的增加而逐渐减慢,如年轻患者的t1/2为2~3 h,在年龄超过40岁的患者延长至9 h,在肾功能衰竭的患者延长至50~110 h,故应根据患者具体情况而调整用药剂量。

临床主要首选用于治疗兔热病和鼠疫。也用于治疗多重耐药的结核病。与penicillin合用可治疗溶血性链球菌、草绿色链球菌及肠球菌等引起的心内膜炎。

在aminoglycosides类抗生素中,streptomycin最易引起变态反应,以皮疹、发热、血管神经性水肿较为多见。也可引起过敏性休克,通常于注射streptomycin后10min内出现。streptomycin最常见的毒性反应为耳毒性,其前庭反应较耳蜗反应出现早,且发生率高。其次为神经肌肉阻滞作用;少见肾毒性,其发生率较其他aminoglycosides抗生素低。

妥布霉素(tobramycin)是1967年由链霉菌得到的抗生素,亦可从kanamycin B脱氧制备,临床制剂为其硫酸盐。

Tobramycin对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属及绿脓杆菌等的抗菌作用强,而且对耐gentamicin的绿脓杆菌仍然有效。因此适合于治疗绿脓杆菌所致的各种感染,通常与能抗绿脓杆菌的penicillins或cephalosporins类药物合用。Tobramycin对其他革兰阴性杆菌的抗菌活性不如gentamicin,一般不作为首选药物。可用于敏感菌所致下呼吸道感染、腹腔感染、骨和软组织感染、复杂尿路感染、菌血症及脑膜炎等。

不良反应也主要表现为耳毒性和肾毒性,但均较gentamicin轻。亦可引起恶心、呕吐、血清转氨酶升高等,偶见神经肌肉接头阻滞和二重感染。

卡那霉素(kanamycin)是1957年由链霉菌得到的抗生素,含有kanamycin A,B,C三种成分,以kanamycin A为主,临床用其硫酸盐。

Kanamycin对多数常见革兰阴性菌和结核杆菌有效,曾被广泛用于各种肠道革兰阴性杆菌感染,但自70年代已逐渐被gentamicin、tobramycin等取代。目前还作为第二线抗结核病药应用,但也不常用。也可口服用于肝昏迷的辅助治疗,可减少肠内产氨菌数。

耳毒性是kanamycin最重要的不良反应,其次为肾毒性,也可引起神经肌肉接头阻滞、味觉丧失、感觉异常、视觉异常等。

大观霉素(spectinomycin)的主要特点是对淋球菌抗菌作用很强,主要用于对β-lactams或quinolones耐药、不能耐受或过敏的淋病患者。

新霉素(neomycin)属广谱抗生素,临床用其硫酸盐。Neomycin口服很少吸收,故可口服用于肠道感染或肠道消毒。也可局部应用治疗敏感细菌引起的皮肤、粘膜和眼部感染。

庆大霉素(gentamicin)系1969年由小单孢菌发酵产生并开始用于临床的,为gentamicinC1、C1a和C2三种成分的混合物,通常用其硫酸盐。是治疗各种革兰阴性杆菌感染的主要抗菌药,尤其对沙雷氏菌属作用更强。由于疗效确实,价格低廉,在aminoglycosides中为首选药。可用于敏感菌所致新生儿败血症、菌血症、脑膜炎、尿路感染、呼吸道感染、胃肠道感染、皮肤软组织感染、骨关节感染等全身感染。也与penicillin或其他适当抗生素合用,协同治疗严重的肺炎球菌、绿脓杆菌、肠球菌、葡萄球菌或草绿色链球菌感染。但需注意,β-lactams能使gentamicin的抗菌活性降低,故不应置于同一容器中混合使用。还可局部用于皮肤、粘膜表面感染和眼、耳、鼻部感染。口服可用于敏感菌所致肠炎、胃炎、菌痢及术前清洁肠道。

耳毒性是gentamicin最重要的不良反应,对耳前庭损伤大于对耳蜗损伤,通常为双侧性的,症状常表现为耳鸣、头昏、眩晕、麻木、共济失调等,大多于用药1~2周内发生,亦可在停药数周后出现。耳鸣一般不伴随听力减退,仅有极少数患者在出现耳鸣后可继续发展至听力减弱或耳聋。Gentamicin较多引起肾毒性,为现用肾毒性最高的aminoglycosides抗生素,常表现为多尿和蛋白尿,停药后可恢复;少尿和急性肾功能衰竭少见,可部分恢复,但极个别患者可继续加重至尿毒症而死亡。亦可引起恶心、呕吐、食欲不振等胃肠道反应。因本药对神经肌肉接头有阻滞作用,故不宜作静脉推注或大剂量快速静脉滴注,以防止呼吸抑制的发生。

核糖霉素(ribostamycin)(又称vistamycin,威他霉素,威斯他霉素)为一aminoglycosides广谱抗生素,对大肠杆菌、肺炎杆菌和部分变形杆菌等革兰阴性菌作用较强,对革兰阳性菌中的金葡菌、链球菌和肺炎球菌有抗菌作用。临床上主要用于敏感菌所致的败血症、呼吸道感染、化脓性感染、尿路感染、腹腔感染和皮肤、软组织感染。本药的耳、肾毒性均较轻。

小诺米星(micronomicin)(又称小诺霉素)抗菌谱与gentamicin相似。对中耳炎和胆道感染等有较高疗效,对尿路感染和呼吸道感染的疗效不亚于gentamicin。可用于革兰阴性杆菌所致的各种感染,如菌血症、呼吸系统、胆管、尿路感染等。局部滴眼治疗敏感菌引起的眼睑炎、泪囊炎、结膜炎、角膜炎等。耳肾毒性比gentamicin低,不良反应较少,偶见转氨酶升高。

阿司米星(astromicin)(又称阿司霉素,强壮霉素)抗菌谱广,对多种氨基苷灭活酶稳定,对gentamicin、tobramycin耐药菌株仍可有效,但抗绿脓杆菌作用不及gentamicin。主要用于肠道、下呼吸道及泌尿道感染。耳、肾毒性比gentamicin低。可能成为一个比较有前途的aminoglycosides抗生素。

阿米卡星(amikacin)(又称丁胺卡那霉素)是kanamycin的衍生物,所用制剂为其硫酸盐。

Amikacin对革兰阴性杆菌和金黄色葡萄球菌均有较强的抗菌活性,其他革兰阳性球菌对其不敏感,链球菌属对其耐药。对敏感细菌的作用与kanamycin相似或略强,较gentamicin为弱。本品最突出的优点是其对肠道革兰阴性杆菌和绿脓杆菌所产生的能灭活aminoglycosides抗生素的多种钝化酶稳定,故对一些耐常用aminoglycosides的菌株感染仍能有效控制,常作为治疗耐其他aminoglycosides菌株感染的首选药物。临床应用广泛,可用于革兰阴性需氧杆菌所致菌血症、下呼吸道感染、腹腔感染、骨和软组织感染、复杂尿路感染、烧伤和脑膜炎等。本药的另一个优点是它与β-lactams抗生素联合可获协同作用,如与carbenicillin或piperacillin合用对绿脓杆菌有协同作用,与cephalosporin合用对肺炎杆菌有协同作用,与carbenicillin或cephalothin合用对肺炎杆菌、大肠杆菌和金葡球菌均有协同作用。

Amikacin的耳毒性主要表现为耳蜗神经损害,其发生率高于gentamicin;前庭功能损伤发生率与gentamicin和tobramycin相近。肾毒性较gentamicin和tobramycin低,一般较少引起神经肌肉接头阻滞反应,偶见皮疹、药热、头痛、恶心、呕吐,长期应用可导致二重感染。

奈替米星(netilmicin)对肠杆菌科大多数细菌均具强大抗菌活性,对葡萄球菌和其他革兰阳性球菌的作用则强于其他aminoglycosides抗生素。其显著特点是对多种氨基苷钝化酶稳定,因而对gentamicin和tobramycin耐药菌也有较好抗菌活性。另外,netilmicin与β-lactams联合用药对金葡菌、绿脓杆菌、肺炎杆菌和肠球菌属均有协同作用。所以,netilmicin在临床主要用于治疗各种敏感菌引起的严重感染,如呼吸道感染、菌血症、腹内感染、骨和软组织感染、复杂尿路感染等。也与β-lactams联合用于儿童及成人粒细胞减低伴发热患者和病因未明发热患者的治疗。

Netilmicin的耳、肾毒性发生率较低,损伤程度较轻。Netilmicin偶致头痛、视力模糊、恶心、呕吐、皮疹、瘙痒及血清转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素增高等变化。

异帕米星(isepamicin,又称异帕沙星,依克沙霉素,异帕霉素)对大肠杆菌、柠檬酸菌属、克雷白氏菌属、肠菌属、变形杆菌属、绿脓杆菌、沙雷氏菌等革兰阴性杆菌的抗菌活性高。对葡萄球菌也有良好的抗菌作用,对多数氨基苷钝化酶也较稳定。用于敏感菌引起的败血症、外伤、烧伤、术后伤口表皮的二次感染以及慢性支气管炎、支气管扩张、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、腹膜炎。偶见注射部位疼痛,有时发生食欲不振,恶心、呕吐、头痛、发烧、失眠和轻微的瘙痒等。此外偶见听力下降,手足麻木和下肢无力感,个别病人可出现肝、肾功能方面的改变。用药时间超过14 d时,应检查肝、肾功能和听力。使用本药最好监测血药浓度,实行个体化给药。对氨基糖苷类抗生素过敏者禁用。肝、肾功能不良者、老年病人、孕妇慎用。

地贝卡星(dibekacin)抗菌谱和gentamicin相似。对革兰阳性菌、阴性菌有杀菌作用,尤其对绿脓杆菌、变形杆菌及对多种药物有耐药性的大肠杆菌、肺炎杆菌、葡萄球菌显示很强的抗菌使用。主要用于上述敏感菌引起的败血症、脓肿、疖、蜂窝组织炎、扁桃体炎、支气管炎、肺炎、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎、中耳炎、术后感染等。

大环内酯类编辑本段回目录

一、大环内酯类的共性

大环内酯类(macrolides)是一类具有相似化学结构和抗菌作用的抗菌药物。1952年发现14元环的红霉素(erythromycin)由于其抗革兰阳性菌作用强,口服吸收好,无过敏性等优点而广泛应用于临床。但缺点是口服剂量过大,消化道刺激症状明显,诱导耐药性,抗菌谱窄等。70年代发现了16元环的大环内酯类抗生素螺旋霉素(spiramycin)、麦迪霉素(medecamycin)、交沙霉素(josamycin)。80年代以来更多的半合成新品种不断进入临床使用,其作用不仅具有抗革兰阳性和阴性菌作用,还有抗衣原体、支原体、分支杆菌等其他病原微生物的作用。

常用的大环内酯类抗生素可以分成天然和半合成两类。天然大环内酯类包括:①14元环大环内酯类:红霉素(erythromycin);②16元环大环内酯类:螺旋霉素(spiramycin)、乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)、麦迪霉素(medecamycin);

半合成大环内酯类包括:①14元环大环内酯类:克拉霉素(clarithyromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、地红霉素(dirithromycin);②15元环大环内酯类:阿奇霉素(azithromycin);③16元环大环内酯类:罗他霉素(rotamycin)、米欧卡霉素(miokamycin)、交沙霉素(josamycin)。

【抗菌作用及机制】  对革兰阳性菌、部分革兰阴性菌和厌氧菌有强大的抗菌活性;对产β-内酰胺酶的葡萄球菌和耐methicillin金黄色葡萄球菌也有一定的抗菌活性;对衣原体、支原体、非典型分支杆菌也有良好的抗菌作用。通常为抑菌药,高浓度时为杀菌药。

所有的大环内酯类抗生素均能不同程度地抑制细菌的蛋白质合成。大环内酯类抗生素能与细菌核糖体50S亚基的23S核糖体的特殊靶位及某种核糖体的蛋白质结合,阻断转肽酶作用,干扰mRNA位移,从而选择性抑制细菌蛋白质的合成。由于细菌与哺乳动物体内的核糖体不同,因而不会对哺乳动物细胞造成损害。

【耐药机制】  细菌对macrolides的耐药随着其应用的增多而增加,macrolides间存在交叉耐药性。对erythromycin耐药的菌株也可使其对azithromycin耐药。macrolides抗生素的耐药机制主要有以下几方面:

1、靶位改变:这是细菌对macrolides耐药的主要机制。位于质粒和染色体上的甲基化酶结构基因,可编码合成甲基化酶,使细菌核糖体50S亚基的23S rRNA上的一个腺嘌呤残基甲基化,使macrolides不能与50S核糖体亚基的作用位点结合而呈现耐药性。

2、产生灭活酶:细菌产生的质粒转导的红霉素酯酶和大环内酯2‘-磷酸转移酶,能水解内酯键打开内酯环。金黄色葡萄球菌产生的酯酶能破坏14元环及16元环药物,大肠杆菌产生的酯酶能破坏14元环,但不能破坏16元环药物。

3、主动外排机制增强:在化脓性链球菌及肺炎链球菌,该种耐药机制起了主要的作用。由于耐药基因编码了具有能量依赖性主动外排功能的蛋白质,将macrolides外排,使细胞内的药物浓度降低从而引起耐药。

【药物的相互作用】

1、竞争性抑制卡马西平(carbamazepine)代谢,carbamazepine可通过诱导肝微粒体酶降低macrolides的作用。

2、可抑制茶碱(theophylline)在体内的代谢,与theophylline合用时,使theophylline的血药浓度异常升高,erythromycin每日1.5g与theophylline同服,能使血浆theophylline清除率下降25%,T1/2延长15%~26%,用药2~3天可出现心悸、兴奋、心动过速,甚至死亡。故macrolides与theophylline使用时,应监测theophylline的血药浓度。

3、口服erythromycin每日0.5g,可促进环孢菌素(ciclosporin)的吸收并干扰其代谢,可使ciclosporin的血浓度升高3~10倍。

4、Erythromycin与抗凝血药华法林(warfarin)联合应用可延长凝血时间。

5、可清除肠道中消除地高辛(digoxin)的菌群,因而导致digoxin肠肝循环,体内保留时间延长。

6、与H1受体阻断药阿司咪唑(astemizole)联用,可引起心律失常。

二、常用大环内酯类药物

红霉素  Erythromycin

【临床应用】

1. 革兰阳性球菌感染:主要用于对penicillin过敏的链球菌感染以及耐penicillin的金黄色葡萄球菌感染。对非耐药的金黄色葡萄球菌感染患者建议使用penicillin。

2. 治疗军团菌病、百日咳、空肠弯曲菌肠炎和支原体肺炎为首选药。

3. 治疗厌氧菌引起的口腔感染和肺炎支原体、肺炎衣原体等非典型病原体所致的呼吸系统、泌尿生殖系统感染。

【体内过程】  Erythromycin不耐酸,口服剂型为肠溶片,广泛分布于各组织及体液中,不易通过血脑屏障,当脑膜有炎症时,药物可进入脑脊液。主要在肝脏代谢,血浆t1/2约为1.6h。

【不良反应】

1、胃肠道反应: Erythromycin口服或静滴均可产生,发生率较高,可达28.5%。半合成大环内酯类的胃肠道反应发生率明显低于erythromycin。临床症状包括腹痛、腹胀、恶心、呕吐及腹泻等。其原因可能是erythromycin内酯环C3及C5位上的双甲基氨诱发胃肠蠕动素释放而刺激胃肠蠕动,16环大环内酯类C5位为内酯结构,故引起该反应较少。

2、肝损害:以肝实质损害和胆汁淤积为主要表现,常见转氨酶升高和阻塞性黄疸。

3、过敏反应:少数患者出现药热、药疹、荨麻疹等。

4、局部刺激:引起局部刺激,不宜肌内注射,静脉滴注可引起静脉炎。

阿奇霉素  Azithromycin

【抗菌谱】  Azithromycin抗菌谱广,对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、支原体、衣原体、螺旋体等均较敏感。与其他大环内酯类比较有较强的杀菌作用。

【临床应用】  可用于呼吸道、皮肤、软组织及泌尿生殖器的严重感染。主要用于治疗敏感菌所致上呼吸道感染如链球菌咽炎、扁桃体炎、急性中耳炎及急性鼻窦炎、泌尿生殖系感染及其它性传播疾病。用于治疗艾滋病患者的鸟分枝杆菌感染,能有效抑制鸟分枝杆菌,减轻临床症状。

【体内过程】  与erythromycin不同的是,500 mg的azithromycin产生较低的血药浓度,约为0.4µg/ml,但是azithromycin非常容易透入组织和巨噬细胞中。组织中浓度超出血药浓度10~100倍,药物从组织中缓慢释放,以致t1/2长达3天。口服吸收迅速且易于耐受,食物可降低其生物利用度。

【不良反应】  轻微或中度的胃肠道反应;有少数患者出现皮疹、肝功能改变及粒细胞减少;对大环内酯药物过敏者、肝功不全、孕妇及哺乳期妇女应慎用。

克拉霉素  Clarithromycin

Clarithromycin也称甲红霉素,是14元环半合成大环内酯类抗生素。它对革兰阳性菌、嗜肺军团菌,肺炎衣原体的作用是大环内酯类中最强者。对沙眼衣原体、肺炎支原体和流感杆菌、厌氧菌的作用亦强于erythromycin。口服吸收较erythromycin完全,在扁桃体、肺及皮肤等组织中有较高浓度,由尿排泄,t1/2 3.5~4.9h。主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系统感染及皮肤软组织感染。不良反应主要是胃肠反应,偶可发生皮疹、皮肤瘙痒及头痛等。

林可霉素类抗生素编辑本段回目录

林可霉素  Lincomycin

【抗菌作用与机制】  抗菌谱类似erythromycin。主要对革兰阳性菌金黄色葡萄球菌和链球菌敏感,但近年耐药性增加,使用前应做药敏试验并证实细菌对该药敏感。对革兰阴性需氧菌基本无效,但对革兰阴性厌氧菌作用较强,是抗厌氧菌抗生素中较好的一种,如对厌氧菌梭状芽孢杆菌、炭疽杆菌及厌氧链球菌的抗菌作用强。其作用机制是与敏感细菌核糖体50S亚基结合,通过抑制肽酰基转移酶的活性,使肽链延长受阻而抑制蛋白质的合成。

【体内过程】口服吸收差。吸收后分布广泛,可进入骨关节,透过胎盘屏障进入胎儿体内,并可进入乳汁。但不易透过血脑屏障。主要经胆汁排泄,小部分经肾脏排出,t1/2 4~5h。

【临床应用】  ①用于金黄色葡萄球菌感染引起的急慢性骨髓炎、敏感菌所致的呼吸道感染、败血症、软组织感染、心内膜炎等;②治疗敏感厌氧菌引起的严重感染特别有效。由于引起呼吸系统感染的各种类杆菌中出现日益增多的耐penicillin菌株,故lincomycin对吸入性肺炎、阻塞性肺炎和肺脓肿的治疗优于penicillins抗生素;③与伯氨喹(primaquine)合用治疗艾滋病患者中、轻度卡氏肺囊虫性肺炎。

【不良反应】  消化系统反应可见恶心、呕吐,皮疹、多形性红斑等过敏反应亦可发生。长期应用出现菌群失调和伪膜性肠炎,临床表现为腹痛、腹泻、发热等。引起黄疸、高胆红素血症和转氨酶升高等肝功能损害。血液系统不良反应为血细胞减少、粒细胞减少。

克林霉素  Clindamycin

【抗菌谱和作用机制】  Clindamycin浓度为0.5µg/ml ~5µg/ml时抑制链球菌、葡萄球菌和肺炎球菌。肠球菌和需氧革兰阴性菌对之耐药。梭类杆菌和其它厌氧菌,不论是革兰阳性和阴性,通常对之敏感。Clindamycin与erythromycin抗菌作用机制相同,也能不可逆的结合到细菌核糖体50S亚基上,通过抑制转肽作用和mRNA位移而抑制蛋白质的合成。

【体内过程】 口服吸收良好,90%的药物与蛋白结合,主要通过肝脏代谢,活性和非活性产物都排入胆汁。易于渗入许多组织中,但不能进入脑和脑脊液。易于渗入脓肿并被吸收,浓集于巨噬细胞中。主要通过尿排泄。正常人t1/2为2.5h,无尿病人可延长至6h。

【临床应用】  最重要的适应证是用于治疗梭类杆菌和其它厌氧菌(混合感染的常见菌)引起的严重厌氧菌感染;与氨基苷类(aminoglycosides)和头孢菌素类(cephalosporins)联合用药可治疗女性生殖道感染、盆腔脓肿; 静脉注射lincomycin同时口服乙胺嘧啶(pyrimethamine)可有效治疗鼠弓形体在艾滋病患者引起的脑炎;也可与伯氨喹(primaquine)合用治疗艾滋病患者中、轻度卡氏肺囊虫性肺炎。

万古霉素类编辑本段回目录

主要代表药物为万古霉素(vancomycin)、去甲万古霉素(norvancomycin)、替考拉宁(teicoplanin)等。

【抗菌谱】  对革兰阳性菌,尤其是革兰阳性球菌有强大的杀菌作用,包括敏感的葡萄球菌和耐meticillin的金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐meticillin的表皮葡萄球菌(MRSE)。Norvancomycin和teicoplanin对大多数金黄色葡萄球菌的作用强于vancomycin,对表皮葡萄球菌的作用与vancomycin相似,norvancomycin是抗脆弱拟杆菌作用最强的抗厌氧菌抗生素,对肠球菌的杀菌作用强于teicoplanin。

【抗菌作用作用机制】  Vancomycins能与细胞壁前体肽聚糖五肽D-丙氨酰-D-丙氨酸末端牢固结合,结合抑制转肽酶,阻止肽聚糖的进一步延长和交联,减弱肽聚糖的合成,最终抑制细胞壁合成而杀灭细菌,尤其对正在分裂的细菌呈现快速杀菌作用。另有报道,万古霉素类对胞浆中的RNA合成也有抑制作用。

【体内过程】  口服难吸收,不能肌肉注射,临床上多用静脉滴注。可广泛分布到组织、体腔和体液中。可通过胎盘,不易渗入正常脑脊液,在脑膜有炎症反应时,可通过血脑屏障进入脑脊液。药物主要以原型通过肾脏排泄,少量经胆汁排泄,t1/2为6h。

【临床应用】  仅用于严重的革兰阳性菌感染,尤其是对其它抗生素耐药和疗效差的金黄色葡萄球菌引起的感染。

1. 适用于耐penicillins、耐cephalosporins的革兰阳性菌感染,特别是MRSA和MRSE感染和耐penicillins的肺炎链球菌感染效果佳。

2.治疗penicillins、cephalosporins过敏患者的严重金黄色葡萄球菌感染,但vancomycin的杀菌速度慢于葡萄球菌敏感的β-lactams抗生素。

3.对penicillin联合氨基苷类治疗失败的肠球菌,链球菌心内膜炎也有效。

4.Vancomycin口服给药治疗难辨性梭菌性伪膜性结肠炎有极好的疗效,teicoplanin疗效最好。

【不良反应】 

1.变态反应:引起皮疹和过敏性休克,也出现寒战、皮疹、高热,可能与vancomycin静注过快引起组胺释放有关,可用抗组胺药和肾上腺皮质激素治疗。

2.耳毒性:服用常规剂量很少出现耳毒性,但在肾功能不良患者或使用剂量过高时可出现听力减退,甚至耳聋,尽早停药可恢复。少数病人停药后听力仍不恢复,而致永久性耳聋。

3.肾毒性:较少,主要与氨基苷类抗生素合用时出现。主要损害肾小管,轻者表现为蛋白尿和管型尿,重者表现为血尿、少尿、氮质血症,甚至肾功能衰竭。用药期间应定期检查尿常规和肾功能。

4.其它:偶有粒细胞减少,静脉给药可引起血栓性静脉炎。

【药物相互作用】  ①与碱性溶液有配伍禁忌,与重金属接触可产生沉淀;②本药与氨基苷类抗生素、髓袢利尿药,多粘菌素等耳毒性和肾毒性的药物联合应用可加重耳毒性、肾毒性。

【耐药性】   Vancomycins在体内不易产生耐药性,目前仅在临床上发现肠球菌耐药。其耐药机制是,万古霉素类可诱导耐药菌株产生一种能修饰细胞壁前体肽聚糖的酶,使万古霉素类不能再结合到前体肽聚糖末端的D-丙氨酰D-丙氨酸而产生耐药性,可有三种类型:①带有VanA型耐药性的菌株可对所有vancomycins耐药;②带有VanB型耐药性的菌株可对vancomycin产生低水平耐药;③带有VanC型耐药性的菌株仅对vancomycin耐药。

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