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抗菌药物

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抗微生物药(antimicrobial agents)是指用于治疗病原微生物所致感染性疾病的药物。此类药物能抑制和杀灭病原微生物,而对人体细胞没有损害。主要包括抗菌药物(antibacterial drugs),抗真菌药(antifungal drugs)和抗病毒药(antiviral drugs)。对所有病原体,包括微生物、寄生虫、甚至肿瘤细胞所致疾病的药物治疗统称为化学治疗(chemotherapy)。

应用各类化疗药物治疗病原体所致疾病过程中,应注意宿主机体、病原体和药物三者之间在防治疾病中的相互关系。病原体进入宿主引起疾病与机体的康复,是病原体与机体相互作用的过程。病原体在疾病的发生上无疑起着重要的作用,但是病原体不能决定疾病的全过程,宿主的免疫状态和反应性对疾病的发生与发展过程也有重要作用。当机体的抗病能力强时,就能战胜病原体的致病作用达到疾病的康复或免于致病。化疗药物主要是通过抑制和杀灭病原体起作用,是宿主免遭致病和促进疾病康复的外来因素,为机体最终消灭病原体与疾病痊愈创造有利条件。但另一方面,在某种条件下,原来对药物敏感的病原体可以产生耐药性,甚至对多种药物耐药,表现出多重耐药性(multiple resistance),使药物不能发挥其抗病原体的生物活性。在化学治疗中,药物可产生不良反应,严重者影响患者健康,甚至危及生命。因此,医生不仅应了解宿主细胞与病原体(入侵细胞)的生化代谢特性,病原体对机体可能产生的病理生理学变化,还应熟悉掌握化疗药物的药效学、药动学及毒理学,才能充分发挥药物应有的治疗作用和避免不良反应。当前许多新药不断开发,上述知识尚有待完善,但随着细胞生物学与分子生物学的迅速发展,将会有更多对病原体高效低毒的新型药物出现。

目录

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抗菌药物的发展简史和常用术语编辑本段回目录

一、化疗药物发展简史

古希腊人用雄蕨(male fern)作为肠道驱虫药,古印度人用大风子(chaulmoogra)治疗麻风病,我国古代人用豆腐霉治疗疖、痈也在史书上有所记载,16世纪水银被用于治疗梅毒,17世纪金鸡纳树皮用于治疗疟疾,这些均是最早的化学治疗。

现代化疗药物的重要发展是1935年德国学者Domagk首先报道红色染料百浪多息(Prontosil)对链球菌及其他细菌感染的小鼠具有保护作用。法国 Trefouels等很快证明,它在体内分解为氨苯磺胺(sulfanilamide)而显抗菌效果,后者成为第一个抗细菌感染的特效药而被介绍于临床,从而开始了化学合成抗菌药物的时代。1940年Florey和Chain继Fleming(1929)发现了青霉菌培养液的抗菌作用以后,提炼青霉素(penicillins)结晶成功,为细菌感染性疾病的化学治疗,开创了抗生素“黄金年代”。为此,他们三人共同获得1945年的诺贝尔医学奖。60年代以来,半合成抗生素的研究成为热门,其中以β-内酰胺类(β-lactams)通过结构改造,获得第二、第三和第四代头孢菌素(cephalosporins)最为显著。70年代以后的喹诺酮类与80年代新的大环内酯类的出现,使抗生素治疗进入了新的时代。

二、常用术语

抗菌谱(antibacterial spectrum)抗菌药物的抗菌范围。广谱抗菌药指对多种病原微生物有效的抗菌药,如四环素(tetracycline)、氯霉素(chloromycetin)、第三、四代氟喹诺酮类(fluoroquinolones),广谱penicillins和广谱cephalosporins。窄谱抗菌药指仅对一种细菌或少数几种细菌有抗菌作用的抗菌药,如异烟肼(isoniazid)仅对结核杆菌有作用。

化疗指数(chemotherapeutic index, CI)是评价化学治疗药物有效性与安全性的指标,常以化疗药物的半数动物致死量LD50与治疗感染动物的半数有效量ED50之比来表示:LD50/ ED50,或者用5%的致死量LD5与95%的有效量ED95之比来表示:LD5/ED95。化疗指数越大,表明该药物的毒性越小,临床应用价值越高。但应注意,对青霉素类药物,化疗指数大,几乎对机体无毒性,但可能发生过敏性休克这种严重不良反应。

抑菌药(bacteriostatic drugs) 是指具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物,如四环素类(tetracyclines)、红霉素类(erythromycins)、磺胺类(sulfonamides)等。

杀菌药(bactericidal drugs)是指不但具有抑制细菌生长、繁殖的作用而且具有杀灭细菌作用的抗菌药物,如青霉素类(penicillins)、头孢菌素类(cephalosporins)、氨基苷类(aminoglycosides)等。

最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC)测定抗菌药物抗菌活性大小的一个指标。指在体外培养细菌18~24h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。

最低杀菌浓度(minimum bactericidal concentration, MBC)是衡量抗菌药物抗菌活性大小的指标。能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌浓度。有些药物的MIC和MBC很接近,比如氨基苷类(aminoglycosides)抗生素,有些药物的MBC比MIC大,如β-内酰胺类(β-lactams)抗生素。

抗生素后效应(post antibiotic effect,PAE), 指细菌与抗生素短暂接触,当抗生素浓度下降,低于MIC或消失后,细菌生长仍受到持续抑制的效应。

抗菌药物的作用机制编辑本段回目录

抗菌药物的作用机制主要是通过干扰病原体的生化代谢过程,影响其结构和功能,使其失去正常生长繁殖的能力而达到抑制或杀灭病原体的作用。

一、抑制细菌细胞壁的合成

细菌细胞壁位于细胞浆膜之外,是人体细胞所不具有的。它是维持细菌细胞外形完整的坚韧结构,它能适应多样的环境变化,并能与宿主相互作用。细胞壁的主要成分为肽聚糖(peptidoglycan),又称粘肽,它构成网状巨大分子包围着整个细菌。革兰阳性菌细胞壁坚厚,肽聚糖含量大约50%~80%,菌体内含有多种氨基酸、核苷酸、蛋白质、维生素、糖、无机离子及其它代谢物,故菌体内渗透压高。革兰阴性菌细胞壁比较薄,肽聚糖仅占1%~10%,类脂质较多,占60%以上,且胞浆内没有大量的营养物质与代谢物,故菌体内渗透压低。革兰阴性菌细胞壁与阳性菌不同,在肽聚糖层外具有脂多糖,外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在肽聚糖层的外侧,由磷脂、脂多糖及一组特异蛋白组成,它是阴性菌对外界的保护屏障。革兰阴性菌的外膜能阻止penicillin等抗生素、去污剂、胰蛋白酶与溶菌酶的进入,从而保护外膜内侧的肽聚糖。

青霉素类(penicillins)、头孢菌素类(cephalosporins)、磷霉素(fosfomycin)、环丝氨酸(cycloserine)、万古霉素(vancomycin)、杆菌肽(bacitracin)等通过抑制细胞壁的合成而发挥作用。Penicillins与cephalosporins的化学结构相似,它们都属于β-内酰胺类抗生素,其作用机制之一是与青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins,PBPs)结合,抑制转肽作用,阻碍了肽聚糖的交叉联结,导致细菌细胞壁缺损,丧失屏障作用,使细菌细胞肿胀、变形、破裂而死亡。

二、改变胞浆膜的通透性

多肽类抗生素如多粘菌素E (polymyxins),含有多个阳离子极性基团和一个脂肪酸直链肽,其阳离子能与胞浆膜中的磷脂结合,使膜功能受损;抗真菌药物制霉菌素(nystatin)和两性霉素B(amphotericin)能选择性地与真菌胞浆膜中的麦角固醇结合,形成孔道,使膜通透性改变,细菌内的蛋白质、氨基酸、核苷酸等外漏,造成细菌死亡。

三、抑制蛋白质的合成

细菌核糖体的沉降系数为70S,可解离为50S和30S两个亚基,而人体细胞的核糖体的沉降系数为80S,可解离为60S和40S两个亚基。人体细胞的核糖体与细菌核糖体的生理、生化功能不同,因此,抗菌药物能选择性影响细菌蛋白质的合成而不影响人体细胞的功能。

细菌蛋白质的合成包括起始、肽链延伸及合成终止三阶段,在胞浆内通过核糖体循环完成。抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌蛋白质合成的不同阶段:

①起始阶段:氨基苷类(aminoglycosides)抗生素阻止30S亚基和70S亚基合成始动复合物的形成;②肽链延伸阶段:四环素类(tetracyclines)抗生素能与核糖体30S亚基结合,阻止氨基酰tRNA在30S亚基A位的结合,阻碍了肽链的形成,产生抑菌作用;③终止阶段:氨基苷类(aminoglycosides)抗生素阻止终止因子与A位结合,使合成的肽链不能从核糖体释放出来,致使核糖体循环受阻,合成不正常无功能的肽链,因而具有杀菌作用。

四、影响核酸代谢

喹诺酮类(quinolones)抑制DNA回旋酶(gyrase),从而抑制细菌的DNA复制和mRNA的转录;利福平(rifampicin)特异性地抑制细菌DNA依赖的RNA多聚酶,阻碍mRNA的合成;核酸类似物如抗病毒药物阿糖腺苷(vidarabine)、更昔洛韦(ganciclovir)等抑制病毒DNA合成的酶,使病毒复制受阻,发挥抗病毒作用。

五、影响叶酸代谢

细菌不能利用环境中的叶酸(folic acid),而必须利用对氨苯甲酸和二氢蝶啶在二氢叶酸合成酶的作用下合成二氢叶酸,再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸,磺胺类(sulfonamides)和甲氧苄啶(trimethoprim)可分别抑制folacin合成过程中的二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶,影响细菌体内的叶酸代谢,由于folacin缺乏,细菌体内氨基酸、核苷酸的合成受阻,导致细菌生长繁殖不能进行。抗结核药对氨基水杨酸(para-aminosalicylic)竞争二氢叶酸合成酶,抑制结核杆菌的生长繁殖。

细菌耐药性编辑本段回目录

一、细菌耐药性的产生

细菌耐药性(bacterial resistance)又称抗药性,是细菌对抗生素不敏感的现象,产生原因是细菌在自身生存过程中的一种特殊表现形式。天然抗生素是细菌产生的次级代谢产物,用以抵御其它微生物,保护自身安全的化学物质。人类将细菌产生的这种抗生素物质制成抗菌药物用于杀灭感染的微生物,微生物接触到抗菌药,也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物,形成耐药性。

二、耐药性的种类

耐药性可分为固有耐药(intrinsic resistance )和获得性耐药(acquired resistance)。固有耐药性又称天然耐药性,是由细菌染色体基因决定,代代相传,不会改变的,如链球菌对氨基苷类抗生素天然耐药;肠道阴性杆菌对青霉素G天然耐药;铜绿假单胞菌对多数抗生素均不敏感。获得性耐药是由于细菌与抗生素接触后,由质粒介导,通过改变自身的代谢途径,使其不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌产生β-内酰胺酶而对β-内酰胺类抗生素耐药。细菌的获得性耐药可因不再接触抗生素而消失,也可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代相传,成为固有耐药。

三、耐药的机制

1.产生灭活抗菌药物的酶

细菌产生对抗菌药物灭活酶是耐药性产生的最重要机制之一,使抗菌药物在与细菌作用之前即被酶破坏而失去抗菌作用。

①β-内酰胺酶:(β-lactamase)由染色体或质粒介导。对β-内酰胺类抗生素耐药主要是细菌产生的β-内酰胺酶使β-内酰胺环裂解而使该抗生素丧失抗菌作用。β-内酰胺酶的类型随着新抗生素在临床的应用迅速增长,详细机制见β-内酰胺类抗生素章。

②氨基苷类抗生素钝化酶:(aminoglycoside modifying enzyme)细菌在接触氨基苷类抗生素后产生钝化酶使后者失去抗菌作用,常见的氨基苷类钝化酶有乙酰化酶(acetylase, AAC)、腺苷化酶(adenylase, AAD)、核苷化酶(nucleotidylase,  ANT)和磷酸化酶(phosphorylase, APH)。

③其它酶类:细菌可产生氯霉素乙酰转移酶(chloramphenicol acetyltransferase, CAT)灭活氯霉素(chloromycetin);产生酯酶(esterase)灭活大环内酯类(macrolides)抗生素;金黄色葡萄球菌产生核苷转移酶(nucleotidyltransferase)灭活林可霉素(lincomycin)。

2.抗菌药物作用靶位改变

①细菌产生对抗生素的耐药,由于改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白,降低与抗生素的亲和力,使抗生素不能与其结合,导致杀菌的失败。如肺炎链球菌对penicillin的高度耐药即是通过此机制产生的。

②细菌与抗生素接触之后产生一种新的,原来敏感菌没有的靶蛋白来取代原有靶蛋白的功能,使抗生素不能与新的靶蛋白结合,产生高度耐药。如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)比敏感的金黄色葡萄球菌的青霉素结合蛋白组成多一个青霉素结合蛋白-2a(PBP-2a)。

③靶蛋白数量的增加,即使药物存在时仍有足够量的靶蛋白可以维持细菌的正常功能和形态,使细菌继续生长、繁殖,从而对抗菌药物产生耐药。如肠球菌对β-内酰胺类的耐药性则是既产生β-内酰胺酶又增加青霉素结合蛋白的量,同时降低青霉素结合蛋白与抗生素的亲和力,形成多重耐药机制。

3.改变细菌外膜通透性

很多广谱抗生素和抗菌药都对铜绿假单胞菌无效或作用很弱,主要是抗菌药物不能通过铜绿假单胞菌进入菌体,故产生天然耐药。细菌接触抗生素后,可以通过改变通道蛋白(porin)的性质和数量来降低细菌的膜通透性而产生获得性耐药。正常情况下细菌外膜的通道蛋白以OmpF和OmpC组成非特异性跨膜通道,让抗生素等药物分子进入菌体,当细菌多次接触抗生素后,菌株发生突变,产生OmpF蛋白的结构基因失活而发生障碍,结果OmpF通道蛋白丢失,β-内酰胺类(β- lactams)、喹诺酮类(quinolones)药物进入菌体减少。在铜绿假单胞菌还存在特异的OprD蛋白通道,该通道仅让亚胺培南(imipenem)通过,进入菌体发挥强大的抗菌作用,而当该蛋白通道丢失时,同样产生特异性耐药。

4.影响主动流出系统

某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外,这种泵因需能量,故称主动流出系统(active efflux system)。由于这种主动流出系统的存在及它对抗菌药物选择性的特点,使大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、空肠弯曲杆菌对tetracyclines、氟喹诺酮类(fluoquinolones)、macrolides、chloromycetin、

β-lactams产生多重耐药。细菌的流出系统由蛋白质组成,主要为膜蛋白。这些蛋白质来源于4个家族①ABC家族(ATP-binding cassettes transporters);②MF家族(major facilitator superfamily);③RND家族(resistance-nodulation-division family);④SMR家族(Staphylococcal multidrug resistance family)。流出系统由三个蛋白组成,即转运子(efflux transporter)、附加蛋白(accessory protein)和外膜蛋白(outer membrane channel),三者缺一不可,又称三联外排系统(tripartite efflux system)。

四、耐药基因的转移方式

获得性耐药可通过突变或垂直传递,更多见的是水平转移,即通过转导、转化、接合等方式将耐药性从供体细胞转移给其它细菌。

突变(mutation):突变发生在以前敏感的细菌,突变可能发生在基因编码蛋白质的过程,使其结构改变,不再与药物结合。突变也可能发生在负责转运药物的蛋白质、某个调节基因和启动子,从而改变靶位、转运蛋白或灭活酶的表达。

转导(transduction):转导由噬菌体完成,由于噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌DNA,如这些遗传物质含有药物耐受基因,则新感染的细菌将获得耐药,并将此特点传递给后代。

转化(transformation):细菌将环境中的游离DNA掺进细菌,这种转移遗传信息的方式叫做转化。肺炎链球菌耐penicillin的分子基础即是转化的典型表现,耐penicillin的肺炎球菌产生不同的青霉素结合蛋白(PBPS),该PBPS与penicillin的亲和力低。对编码这些不同的PBPS的基因进行核酸序列分析,发现有一段外来的DNA为嵌合体,这些来源不明的DNA很可能来源于链球菌,这些链球菌经同源重组以获得相应的PBPS基因。

接合(conjugation)细胞间通过性菌毛或桥接进行基因传递,称之为接合。编码多重耐药基因的DNA可能经此途径转移,它是耐药扩散的极其重要的机制之一。可转移的遗传物质中含有质粒的两个不同的基因编码部位,一个编码耐药部分,叫耐药决定质粒(R-determinant plasmid);另一个质粒称为耐药转移因子(resistance transfer factor),含有细菌接合所必须的基因。两个质粒可单独存在,也可结合成一个完整的R因子。某些编码耐药性蛋白的基因可在细菌基因组或质粒DNA的不同位置间跳动,即从质粒到质粒,从质粒到染色体,从染色体到质粒。

由于耐药基因的多种方式在同种和不同种细菌之间移动,促进了耐药性及多重耐药性的发展。多重耐药性已成为一个世界范围内的问题,致使新的抗菌药物不断涌现仍追不上耐药性的产生。因此,在某些情况下,限制抗菌药物的使用,可以降低耐药的发生率和危害性。临床医生必须严格掌握使用抗菌药物的适应症。

抗菌药物合理应用原则编辑本段回目录

抗菌药物使用半个多世纪以来,很多传染病得以消灭,严重的细菌感染性疾病得到控制。抗菌药物在人类与疾病的斗争中立下了不可磨灭的功劳。但随着抗菌药物的广泛应用,尤其是发生滥用,也引起了各种不良反应和药源性疾病,甚至危及生命,如抗菌药物引起的毒性反应、变态反应、二重感染及致病菌的耐药性等。例如,在penicillin应用之初,金黄色葡萄球菌对其非常敏感,而现在,约80%的金黄色葡萄球菌对青霉素耐药。后来又出现了耐甲氧西林(meticillin)的金葡菌,对各种cephalosporins、penicillins、tetracyclines、chloromycetin、erythromycin、quinolones的耐药率高达60%~85%以上。为了克服细菌耐药性,人们不断地研制出新的抗菌药物,如新的fluoquinolones,第三代、第四代头孢菌素类(cephalosporins)。然而细菌在接触过这些新药以后,很快就获得对这些新药的耐药性。因此,抗菌药物的临床合理应用颇为重要,应引起高度重视。

一、尽早确定病原菌

在患者出现症状之时,应尽早从患者的感染部位、血液、痰液等取样培养分离致病菌,并对其进行体外抗菌药物敏感试验,这对选用有针对性的抗菌药物治疗有重大的参考意义。如果病人感染症状很重,可在临床诊断的基础上预测最可能的致病菌种,并根据细菌对各种抗菌药的敏感度与耐药性的变迁,选择适当的药物进行经验性的治疗。

二、按适应证选药

各种抗菌药物有不同的抗菌谱,即使有相同抗菌谱的药物还存在药效学和药动学的差异,故各种抗菌药物的临床适应证亦有所不同。例如,广谱青霉素类的氨苄西林(ampicillin)曾是治疗大肠杆菌感染的基础药物,然而目前报道大肠杆菌对ampicillin的耐药已达80%,所以严重的大肠杆菌感染应选用第三代cephalosporins和fluoquinolones治疗。

应用抗菌药物有效的控制感染,必须在感染部位达到有效的抗菌浓度 。一般药物在血液丰富的组织器官浓度高(肝、肺、肾),在血液供应较少的部位及脑脊液浓度低。对于药物分布较少的器官组织感染,应尽量选用在这些部位达到有效浓度的药物。

此外,选药时,还应考虑患者的全身状况和肝肾功能的状态,细菌对拟选药物耐药性产生的可能性、不良反应、药源及药品价格等诸多方面的因素,再作出科学的用药方案。

根据适应证选药在于防止抗菌药物的不合理使用:(1)病毒感染:抗菌药物对病毒、衣原体、支原体等通常是无治疗作用的,除非伴有细菌感染或继发感染,一般不应该使用抗菌药物;(2)原因未明的发热患者:对于发热最重要的是发现病因,除非伴有感染,一般不用抗菌药物治疗,否则掩盖典型的临床症状和难于检出病原体而延误正确的诊断和治疗;(3)除非皮肤感染必须局部应用抗菌药时使用应尽量避免皮肤粘膜的局部应用,否则可引起细菌耐药和变态反应的发生;(4)剂量要适宜,疗程要足够 。过小的剂量达不到治疗的目的且易产生耐药性,剂量过大,易产生严重的不良反应,疗程过短要导致疾病复发或转为慢性感染。

三、抗菌药物的预防应用

预防使用抗菌药物的目的是为了防止细菌可能引起的感染,目前占了抗菌药物使用量的30~40%。不适当的预防用药可引起病原菌高度耐药,发生继发感染而难以控制。因此,预防用药仅限于以下几种情况:(1)苄星青霉素(benzathine),普鲁卡因青霉素(procaine benzylpenicillin)或红霉素(erythromycin)常用于风湿性心脏病患儿及常发生链球菌咽炎或风湿热的儿童和成人,以防风湿热的发作,而且需数年以上疗程的预防用药,直到病情稳定;(2)若在流行性脑膜炎发病的季节,可用磺胺嘧啶(sulfadiazine)口服做预防用药;(3)进入疟疾区的人群在进入前二周开始服用乙胺嘧啶(pyrimethamine)与磺胺多辛(sulfadoxine)的复方制剂,时间不宜超过3个月;(4)penicillin、阿莫西林(amoxicillin)、头孢唑啉(cefazolin)可分别用于风湿性心脏病、先天性心脏病人工瓣膜患者、进行口腔、上呼吸道、尿道及心脏手术前;(5)用penicillin或amoxicillin用于战伤、复合外伤、闭塞性脉管炎患者截肢手术后,以防止由产气荚膜杆菌引起的气性坏疽,对penicillin过敏者可用克林霉素(clindamycin)或甲硝唑(metronidazole);(6)胃肠道,胸腹部手术后用药1~3天。

四、抗菌药物的联合应用

联合用药的目的是利用药物的协同作用而减少用药剂量和提高疗效,从而降低药物的毒性和不良反应。但若联合用药不恰当可发生相互作用而影响药物的疗效。在体外或动物试验中可以证明联合用药可产生“协同”、“累加”、“无关”、“拮抗”四种结果。两种抗菌药物使用的效果较两药相加时更强,称为协同;为两药效果之和称为累加;不超过其中较强者称为无关;较其中较强者单独使用的效果还差称为拮抗。无关、相加关系在体外试验中较为常见,而协同与拮抗较少见。为达到联合用药的目的,需根据抗菌药物的作用性质进行恰当的配伍。

目前,一般将抗菌药物作用性质分为四大类型:一类为繁殖期杀菌药,如β- lactams抗生素;二类为静止期杀菌药,如aminoglycosides、polymyxin抗生素等,它们对繁殖期、静止期细菌都有杀菌作用;三类为快速抑菌药,如tetracyclines、macrolides;四类为慢速抑菌药,如sulfonamides药物等。一、二类药物联合应用可获协同作用,如penicillin与streptomycin或gentamicin配伍治疗肠球菌心内膜炎是由于属一类抗菌药的青霉素破坏细胞壁而使二类抗菌药链霉素,庆大霉素易进入细菌细胞内靶位的缘故;一、三类药物联合应用时,由于三类抗菌药迅速抑制蛋白质合成而使细菌处于静止状态,造成一类抗菌药的抗菌活性减弱的拮抗作用如青霉素与四环素类合用;若一、四类抗菌药合用,四类抗菌药对一类抗菌药不会产生重要影响而往往产生相加作用,如penicillin与sulfadiazine合用治疗流行性脑膜炎可提高疗效;二、三类抗菌药物合用,可产生累相加和协同作用;三、四类抗菌药物合用,也可获得累加作用。但是这些联合用药的结果,仅是体外和动物实验特定条件下的观察。因受到不同菌种、菌株的差别、应用剂量甚至给药的不同顺序等因素的影响,故与临床实际情况不全相同。实际上多数细菌感染性疾病仅用一种抗菌药物即可控制,即使需联合应用,两药联合即可,无需三药、四药联合用药。联合用药需有明确的指征,通常在以下情况考虑:(1)不明病原体的严重细菌性感染,为扩大抗菌范围,可选联合用药,待细菌诊断明确后即调整用药;(2)单一抗菌药物尚不能控制如腹腔穿孔所致的腹膜感染;(3)结核病、慢性骨髓炎需长期用药治疗;(4)两性霉素(amphotericin)及治疗隐球菌脑炎时可合用氟胞嘧啶(flucytosine),减少amphotericin的毒性反应,(5)大剂量penicillin治疗细菌性脑膜炎时可加入sulfadiazine等。

喹诺酮类抗菌药编辑本段回目录

一、概述

Quinolones是一类含有4-喹诺酮基本母核的合成抗菌药。第一代(1960年代)的萘啶酸(nalidixic acid)等抗菌谱及临床应用范围均较窄,现已不使用;第二代(1970年代)的吡哌酸(pipemidic acid)等在抗菌谱方面有所扩大,但仅用于泌尿道和肠道感染,目前已少用。第三代(1980年代)有氟哌酸(norfloxacin)等一系列药物,抗菌谱进一步扩大,是目前临床应用最多的一类quinolones。第三代喹诺酮类的化学结构与第一、二代的主要区别是在主环6位引入氟原子,故亦被称为氟喹诺酮类(fluoroquinolones)。第四代(1990年代)为洛美沙星(lomefloxacin)等新氟喹诺酮类。

【药理作用】  Quinolones药物为杀菌剂,杀菌浓度与抑菌浓度相同或为抑菌浓度的2~4倍。具有较长PAE,即便血药浓度已降低到无法检测水平,仍在2~6 h内对某些细菌有明显抑制作用。第一代产品抗菌谱窄,已经淘汰。第二代产品对产气杆菌、阴沟杆菌、肺炎克雷伯菌、流感杆菌、沙雷菌属、枸橼酸杆菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌均有强大抗菌活性,对不动杆菌属和绿脓杆菌的作用虽较肠杆菌科细菌为弱,但仍强于第一代产品。第三代产品除对革兰阴性菌的作用进一步增强外,抗菌谱扩大到金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、肠球菌等革兰阳性球菌及结核杆菌。第四代产品除了保持第三代quinolones抗菌谱广、抗菌活性强、组织渗透性好等优点外,抗菌谱进一步扩大到衣原体、支原体、军团菌等病原体,且对革兰阳性菌和厌氧菌的活性作用显著强于第三代的norfloxacin、ciprofloxacin等。

【作用机制】  Quinolones药物的抗菌机制主要是抑制DNA回旋酶(gyrase)。细菌DNA分子的长度一般超过1000μm,需要形成负超螺旋(negative supercoils)结构才能装配到尺度更小(1~2μm)的细菌细胞中去。但负超螺旋结构在细菌DNA复制和转录时必须先行解旋,导致过多的正超螺旋(positive superhelix)DNA形成,DNA回旋酶的功能则在于使其恢复负超螺旋结构。这一过程需要ATP提供能量。DNA回旋酶为2个A亚基和2个B亚基组成的四聚体,A亚基先将正超螺旋后链切开缺口,B亚基结合ATP并催化其水解,使DNA的前链经缺口后移,A亚基再将此切口封闭,形成DNA负超螺旋(见Fig. 44-1)。Quinolones类药物则作用在DNA回旋酶A亚基,通过抑制其切口和封口功能而阻碍细菌DNA合成,最终导致细胞死亡。

近年发现,quinolones药物的作用靶位除细菌DNA回旋酶外,也包括DNA拓扑异构酶Ⅳ(topoisomerase Ⅳ)。拓扑异构酶Ⅳ为2个C亚基和2个E亚基组成的四聚体,在DNA复制后期姐妹染色体的分离过程中起重要作用。其中C亚基负责DNA断裂和重接;E亚基催化ATP水解和DNA前链的后移。在革兰阳性菌中主要为拓扑异构酶Ⅳ,在革兰阴性 菌中主要为DNA回旋酶。真核细胞不含DNA回旋酶,但含有拓扑异构酶Ⅱ,quinolones在高浓度时对其有抑制作用。

另外也发现,在一些特殊情况下,尽管DNA回旋酶基因发生突变,细菌也未对quinolones产生耐药性,提示除抑制DNA回旋酶外,quinolones还存在其他抗菌机制。

【耐药性】   细菌对quinolones先天性耐药频率极低,但后天获得性耐药却发展很快。临床常见的耐药菌包括假单胞菌、肠球菌和金黄色葡萄球菌等。其耐药性在本质上是由于染色体突变。一是由于编码DNA回旋酶的gyrA基因突变引起的细菌DNA回旋酶A亚基变异,降低了对quinolones的亲和力。这种基因突变造成的quinolones作用靶位的改变通常产生低浓度耐药性。氟喹诺酮类比quinolones对回旋酶的突变敏感性低2~3个数量级。二是由于cfxB和nfxB基因突变,使特异孔道蛋白(喹诺酮类进入菌体的通道)的表达减少,细菌细胞膜通透性下降,致使喹诺酮类在菌体内积蓄量减少;三是norA基因高表达,其介导的主动泵蛋白表达增多而将药物泵出菌体,也使quinolones在菌体内积蓄减少。原来认为氟喹诺酮类不存在质粒介导的耐药性,但近期报告金黄色葡萄球菌norA有质粒携带的耐药基因,有可能造成耐药性的迅速蔓延和扩散。在quinolones药物间存在交叉耐药性。

【体内过程】

1.吸收:大部分品种口服吸收迅速而完全,服药后1~2 h内达到血药峰浓度,除norfloxacin和环丙沙星(ciprofloxacin)外,其余药物的吸收均达给药量的80%~100%。quinolones也可络合二价和三价阳离子,如钙、镁、锌等,因而不能与含有这些离子的食品和药物同服。

2.分布:血浆蛋白结合率低,大多在14%~30%。在组织和体液分布广泛,在肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、输卵管和子宫内膜的药物浓度均高于血药浓度。培氟沙星(pefloxacin)、nofloxacin和ciprofloxacin可通过正常或炎症脑膜进入脑脊液并达到有效治疗浓度。左氧氟沙星(levofloxacin)具有较强组织穿透性,可在细胞内达到有效治疗浓度。

3.代谢与排泄:少量药物在肝脏代谢或经粪便排出,大多数主要是以原形经肾脏排出,pefloxacin、norfloxacin和ciprofloxacin尿中排出量较少,约在11%~44%,其余药物则约为50%~90%,可在尿中长时间维持杀菌水平。ofloxacin和ciprofloxacin在胆汁中的浓度可远远超过血药浓度。芦氟沙星(rufloxacin)的t1/2最长,可达30 h,而nofloxacin和ciprofloxacin则较短。

【临床应用】  目前临床主要应用抗菌活性强、毒性低的氟喹诺酮第三、四代类药物,这些药物临床主要用于:

1.泌尿生殖道感染:能够完全杀灭引起单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、尿道炎和宫颈炎的细菌,包括肠球菌属、绿脓杆菌和许多肠杆菌科的细菌。

2.肠道感染:可杀灭多种导致腹泻、胃肠炎和细菌性痢疾的细菌,如弯曲菌属、志贺菌属和沙门菌属。也可有效地治疗耐药菌株伤寒和其他沙门菌属感染及肠毒性大肠杆菌引起的旅行性腹泻。还能与其他药合用治疗发热性中性白细胞减少症和腹腔内感染。

3.呼吸道感染:常用于肺炎球菌、嗜血流感杆菌、或他莫拉菌引起的支气管炎和鼻窦炎,也用于肺炎杆菌、大肠杆菌和绿脓杆菌等革兰阴性 杆菌和金黄色葡萄球菌所致的肺炎和支气管感染。还可替代大环内酯类抗生素用于嗜肺军团菌和其他军团菌所致的感染以及细胞内分支杆菌感染。levofloxacin可有效治疗肺炎球菌、肺炎衣原体、肺炎克雷伯菌属或肺炎支原体引起的肺炎。

4.骨骼系统感染:用于革兰阴性 杆菌骨髓炎和骨关节感染。

5.皮肤软组织感染:用于革兰阴性 杆菌所致五官科感染和伤口感染。

6.其他:pefloxacin可治疗化脓性脑膜炎和由克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属所致的败血症。

【不良反应】  Quinolones药物一般不良反应均较轻微,特别是氟喹诺酮类的不良反应发生率平均仅为5%,能被大多数患者所接受。

1.胃肠道反应:如食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻及便秘等,为最常见的不良反应,平均发生率3.8%。

2.神经系统反应:主要表现为头昏、头痛、失眠、眩晕及情绪不安等,其中以失眠多见。神经系统不良反应发生率仅次于胃肠道反应,平均为1.8%。严重时可发生复视、色视、抽搐、神志改变等CNS症状和幻觉等精神反应,但极少见。此类药物不宜用于有CNS疾病的患者,特别是有癫痫病史的患者。故有癫痫或其他CNS疾病既往史者慎用。

3.变态反应:可出现血管神经性水肿、皮肤瘙痒和皮疹等过敏症状,平均发生率为0.6%。偶见过敏性休克,个别病人出现光敏性皮炎,尤以服用lomefloxacin者多见。对quinolones过敏者禁用。

4.实验证明此类药物对幼年动物可引起软骨组织损害,故不宜用于儿童、孕妇和哺乳妇女。

5.其他:少数患者可出现肌无力、肌肉疼痛严重的关节疼痛和炎症等,极少数青春期前病例出现可逆性关节痛。偶见血清转氨酶、碱性磷酸酶、血清淀粉酶、血尿素氮和血肌酐值升高等。

【药物相互作用】

1.Quinolones药物能抑制caffeine、warfarin和theophylline等在肝脏的代谢,同服时可增加这些药物的血药浓度而引起不良反应。

2.Quinolones药物可与一些金属离子络合而减少其肠道吸收,故应避免与抗酸药及抗贫血药等同服。

3.Quinolones药物不宜与atebrin和H2受体阻滞药合用。

4.尿碱化药可减少quinolones药物在尿中的溶解度,导致结晶尿和肾毒性。

5.呋喃妥因(Nitrofurantoin)可拮抗喹诺酮类药物对泌尿道感染的作用。

二、各种喹诺酮类药物抗菌作用特点及应用

Norfloxacin(又称氟哌酸)是第三代中第一个氟喹诺酮类药物,具广谱抗菌作用,体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。对penicillin耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。口服吸收率仅35%~45%,粪便排出量最高可达给药量的53%,在肾脏和前列腺中的药物浓度可分别高达血药浓度的6.6倍和7.7倍,在胆汁中的浓度也明显高于血药浓度。所以,临床主要用于肠道和泌尿生殖道敏感菌的感染,效果良好;也可用于治疗呼吸道感染、皮肤及软组织感染及眼部感染等。

Ciprofloxacin(又称丙氟哌酸,环丙氟哌酸),第三代quinolones药物,抗菌谱与norfloxacin相似。口服吸收较快但不完全,其口服吸收率为38%~60%,在众多氟喹诺酮类中仅高于norfloxacin。血浆蛋白结合率为40%,可广泛分布于许多组织或体液中并达有效治疗浓度,在胆汁中的浓度可超过血药浓度,用于脑膜炎时脑脊液中浓度可达血药浓度的37%。t1/2为3.3~4.9 h。ciprofloxacin对革兰氏阴性 杆菌的体外抗菌活性很高,其对绿脓杆菌、肠球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、链球菌、军团菌、淋球菌及流感杆菌的抗菌活性也比较高,对某些耐aminoglycosides及第三代cephalosporin的耐药菌株仍有抗菌活性。临床主要用于治疗敏感菌引起的泌尿道、胃肠道、呼吸道、骨关节、腹腔及皮肤软组织等感染。其不良反应一般均可耐受,发生率为5.4%~10.2%,常见胃肠道反应,也出现神经系统症状,偶见变态反应、关节痛及一过性转氨酶升高。静滴时血管局部有刺激反应。

Pefloxacin(又称甲氟哌酸,培氟哌酸)口服吸收好,第三代quinolones药物,口服吸收率为90%~100%。血药浓度高而持久,t1/2可达10 h以上,体内分布广泛,尚可通过炎症脑膜进入脑脊液。抗菌谱与norfloxacin相似,抗菌活性略逊于norfloxacin,对军团菌及耐methicillin金黄色葡萄球菌(MRSA)有效,对绿脓杆菌的作用不及ciprofloxacin。临床上主要用于敏感的革兰阴性和葡萄球菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、妇科感染、骨和关节感染、败血症、心内膜炎、脑膜炎、伤寒、淋病等。

Enoxacin抗菌谱和抗菌活性与norfloxacin相似,对厌氧菌作用较差。口服吸收好,不受食物影响,口服后约50%~65%经肾排泄,消除t1/2为3.3~5.8 h。用于敏感菌所致呼吸道、泌尿道、肠道、妇科、耳鼻喉及皮肤软组织等感染。副作用以消化道反应为主,还可有血象改变如红细胞、白细胞、血小板减少、嗜酸细胞增多等。偶有CNS异常反应如嗜睡、头痛、头晕眩晕及麻木感。偶尔有过敏症状,但大多数症状均十分轻微。

Ofloxacin口服吸收迅速而完全,绝对生物利用度比norfloxacin高一倍。体内分布在前列腺、肺、骨、耳、鼻、喉及痰液均能达到有效治疗浓度,在胆汁中药物浓度为血药浓度的7倍。其突出特点是在脑脊液中浓度高,脑膜无炎症时可达血药浓度的30%~50%,有炎症时能增至50%~75%。另一特点为尿中排出量高达70%~90%,而且尿中药物浓度在服药48 h后仍维持在杀菌水平。主要用于敏感菌所致的泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉及眼部感染。由于对结核杆菌有较好的抗菌活性,对已耐受streptomycin、isoniazid、para-aminosalicylic acid的结核杆菌仍有效,也用作治疗结核病的二线药物。不良反应少见且较轻。

Levofloxacin(又称左氟沙星),属第四代quinolones药物,为ofloxacin的左旋体,而ofloxacin为消旋体,左旋体比消旋体的抗菌活性强。本药除对临床常见的革兰阳性和革兰阴性致病菌表现极强的抗菌活性外,对支原体、衣原体及军团菌也有较强的杀灭作用。临床用于呼吸道、泌尿道、消化道、外科及妇科感染。不良反应发生率低,主要为胃肠道反应,少见皮疹及转氨酶升高。

Lomefloxacin是二氟喹诺酮类口服抗菌药,属第四代quinolones药物。口服吸收率为90%~98%,90%以原形药物从尿中排泄,t1/2 6~8 h。Lomefloxacin体内抗菌活性较norfloxacin、ofloxacin和levofloxacin为高,但不如氟罗沙星(fleroxacin)。对lomefloxacin高度敏感菌有肠杆菌科的大多数菌属、奈瑟球菌属及军团菌,中度敏感菌含假单胞菌属、葡萄球菌属和不动杆菌属。对衣原体、支原体、结核分支杆菌等也有作用,但不如对革兰氏阴性和革兰氏阳性菌敏感。临床主要用于治疗敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、消化道、皮肤、软组织和骨组织感染。不良反应发生率约3.5%,主要表现为胃肠道反应、神经系统症状、变态反应等。特别需要注意的是它的光毒性,因为在所有氟喹诺酮类中lomefloxacin最易发生,而且其发生率随用药时间延长而增高,如3日疗程者为4%,7日疗程者为10%。

Rufloxacin的t1/2长达30 h。对革兰阳性菌、阴性菌均有良好抗菌活性,特

别对大肠杆菌有显著的抗菌作用。临床主要用于敏感菌引起的泌尿道和下呼吸道感染。副作用主要为过敏反应、胃肠道及中枢神经系统反应。

Fleroxacin(又称多氟沙星,多氟哌酸)为三氟取代的喹诺酮类口服抗菌药,对革兰阴性和革兰阳性菌、分支杆菌、厌氧菌、支原体、衣原体均具有强大抗菌活性。口服吸收率达99%。体内分布广,主要经肾排泄,t1/2为9~13 h,可每日给药一次。主要用于治疗敏感菌所致的呼吸系统、泌尿生殖系统、胃肠道及皮肤软组织感染。

Sparfloxacin(又称司氟沙星,斯帕沙星)具有强大的组织穿透力,可迅速进入多种组织和体液。t1/2约17 h,可每天给药一次。对葡萄球菌和链球菌等革兰阳性球菌的作用强。对肠杆菌科和绿脓杆菌的体外活性不如ciprofloxacin,但体内疗效却优于ciprofloxacin,且对这两种细菌的抗菌活性均强于ofloxacin。对厌氧菌作用也强于ofloxacin和ciprofloxacin,对支原体和衣原体的活性是ofloxacin和ciprofloxacin的8~32倍。临床适用于敏感菌引起的外科、妇科、五官科、胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道、皮肤软组织等感染,也可治疗对isoniazid、rifampicin耐药的结核病患者。严重的主要不良反应为光毒性,还可见神经系统反应、心脏毒性、过敏反应、胃肠道反应,偶见转氨酶升高。

磺胺类抗菌药编辑本段回目录

一、磺胺类抗菌药的共性

【药理作用】磺胺类(sulfonamides)药物为广谱抑菌剂。对革兰阳性和革兰阴性 菌均有良好抗菌活性,较敏感的菌株有化脓性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、嗜血流感杆菌、鼠疫杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、奴卡菌属、沙眼衣原体、性病性淋巴肉芽肿衣原体、放线菌、肺囊虫、疟原虫等。

【作用机制】四氢叶酸是一碳基团转移酶的辅酶,参与细菌分裂增殖所必需的嘌呤、嘧啶及氨基酸等物质的合成。当四氢叶酸缺乏时,细胞合成RNA和DNA受阻,因而细胞不能生长和分裂。由于叶酸不能透过细菌细胞膜,许多细菌不能利用现成的叶酸,必须依赖自身二氢叶酸合成酶(dihydropteroate synthase)催化蝶啶(pteridine)和对氨基苯甲酸(para-aminobenzoic acid, PABA)合成二氢蝶啶(dihydropteroic acid),再与谷氨酸(glutamic acid)生成二氢叶酸(dihydrofolic acid),并在二氢叶酸还原酶作用下转变成四氢叶酸(tetrahydrofolic acid)。sulfonamides药物与PABA的结构相似,可与PABA竞争二氢叶酸合成酶,因而阻止了细菌二氢叶酸的合成,继之四氢叶酸合成减少,从而抑制细菌的生长繁殖(Fig. 44-2)。宿主细胞利用从食物中得到的叶酸还原为四氢叶酸,不需要二氢叶酸合成酶,因此sulfonamides药物不影响人体细胞的叶酸代谢。

【耐药性】

细菌对sulfonamides的耐药性可通过质粒转移或随机突变产生。耐药性通常是不可逆的,其原因可能在于:①细菌二氢叶酸合成酶经突变或质粒转移导致对sulfonamides亲和力降低,使之不能有效地与PABA竞争。②某些耐药菌株降低对sulfonamides的通透性。③细菌通过选择或突变而产生更多的PABA,削弱sulfonamides对二氢叶酸合成酶的抑制作用。

【体内过程】

1.吸收:大多数全身应用的sulfonamides药物口服易吸收,吸收率通常在90%以上,各药仅表现为吸收速度不同,血药浓度达峰时间快者为2~3 hr,慢者则需4h~6 h。

2.分布:sulfonamides血浆蛋白结合率不同,除磺胺嘧啶(sulfadiazine)为20%~25%外,其余大多在80%~90%。可广泛渗入全身组织及胸膜液、腹膜液、滑膜液、房水、唾液、汗液、尿液、胆汁等各种细胞外液,但不能进入细胞内液。能透过血脑屏障进入脑脊液,除长效类外,其余在脑脊液可达血药浓度的30%~80%,脑膜炎时可达血药浓度的80%~90%。也能进入乳汁和通过胎盘屏障,胎儿血药浓度可达母体血药浓度的50%~100%。

3.代谢:主要在肝脏经乙酰化代谢,代谢产物无抗菌活性。柳氮磺吡啶(sulfasalazine)可被肠道菌丛分解成磺胺吡啶(sulfapyridine)和5-氨基水杨酸盐(5-aminosalicylate),前者有抗菌活性,而后者有抗炎作用,被用于治疗炎症性肠道疾病。

4.排泄:原形药及乙酰化代谢产物主要经肾小球滤过而排泄,部分药物可自肾小管重吸收。少量从乳汁、胆汁及粪便排出。

【不良反应】

1.结晶尿:有些磺胺药及其乙酰化代谢产物在尿液中溶解度低,易沉淀而引起结晶尿。适当增加饮水量和碱化尿液可增加其溶解度和促进排泄而预防结晶尿。

2.过敏反应:常见皮疹、药热、血管神经性水肿等,还可见剥脱性皮炎、光敏性皮炎及溶血性贫血等。尤其服用长效制剂时更易发生,故长效磺胺已极少应用。

3.血液系统反应:在6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的患者易引起溶血性贫血。也可见粒细胞减少和血小板减少,罕见再生障碍性贫血。

4.核黄疸:主要发生在新生儿,因为sulfonamides能够从血浆蛋白结合点上取代胆红素,使游离的胆红素进入CNS而导致核黄疸。故新生儿、两岁以下的婴儿、哺乳妇女及临产前的孕妇不宜使用。

5.肝损害:可出现黄疸、肝功能减退,严重者可发生急性肝坏死。肝功能损害者应避免使用。

【药物相互作用】

由于sulfonamides能从血浆蛋白结合点上取代其他药物,故能增强tolbutamide的降血糖作用、warfarin的抗凝血作用和提高methotrexate的游离浓度。局麻药procaine在体内可代谢为PABA,从而降低磺胺药的疗效。

二、各种磺胺类药物的特点及应用

(一)全身应用磺胺药:

这类磺胺药的抗菌谱和抗菌活性基本相同,主要差别在于它们的药动学性质不同,根据它们的t1/2可分为三个类型:①短效sulfonamides,t1/2在2h~4h左右,包括磺胺异噁唑(sulfafurazole, SIZ)和磺胺二甲嘧啶(sulfadimidine, SMZ);②中效sulfonamides , t1/2为6h~12h之间,如sulfadiazine(SD)和磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole);③长效sulfonamides,如磺胺多辛(sulfadoxine, SMD), t1/2达150h~200h。

(二)局部应用sulfonamides:

主要有用于肠道手术前预防感染的柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、用于大面积烧伤的磺胺米隆(sulfamylon,SML)和磺胺嘧啶银(sulfadiazine silver)以及用于眼科的磺胺醋酰(sulfacetamide)。

其他合成抗菌药物编辑本段回目录

甲氧苄啶  Trimethoprim

Trimethoprim(TMP,又称磺胺增效剂或抗菌增效剂),是一个强大的细菌二氢叶酸还原酶抑制剂,抗菌谱与sulfonamides相似,通常与sulfamethoxazole合用,很少单用。

【抗菌作用与机制】Trimethoprim的抗菌谱与sulfamethoxazole相似,抗菌作用比sulfamethoxazole强20倍~100倍。大多数革兰阳性和革兰阴性 菌对其敏感,但单用易产生耐药性。

二氢叶酸还原酶可催化二氢叶酸还原成四氢叶酸,trimethoprim抑制二氢叶酸还原酶,导致四氢叶酸生成减少(Fig. 44-2),因而阻止细菌核酸合成。与哺乳动物二氢叶酸还原酶相比,细菌二氢叶酸还原酶对trimethoprim的亲和力要高得多,故药物的选择性强。Trimethoprim与磺胺药合用可双重阻断四氢叶酸合成,二者合用产生显著的协同抑菌效应。

【耐药性】

耐药性产生是由于细菌二氢叶酸还原酶改变而降低了对trimethoprim的亲和力。

【体内过程】

Trimethoprim的药代动力学特性与sulfamethoxazole相似,但口服吸收较sulfamethoxazole迅速而完全,血药浓度达峰时间约为2 h。可迅速分布至全身组织和体液,在脑脊液、胆汁、痰液中浓度高,在前列腺和阴道液中浓度更高。Trimethoprim甲基化为其主要代谢途经。24 h内可从尿中排出给药量的60%,t1/2为11 h。

Trimethoprim常与sulfamethoxazole或sulfadiazine合用,或制成复方制剂,用于呼吸道、泌尿生殖道、胃肠道感染,也用于卡氏肺囊虫感染、奴卡菌感染、伤寒杆菌和其他沙门菌属感染。

【不良反应】

Trimethoprim毒性较小。可以引起恶心和过敏性皮疹。大剂量长期应用,也可引起叶酸缺乏症,如巨幼红细胞贫血、白细胞减少及粒细胞减少。必要时可应用四氢叶酸纠正血象异常。

呋喃妥因(nitrofurantoin,又称呋喃坦啶)为人工合成的硝基呋喃类(nitrofurans)抗菌药。对多数大肠杆菌、肠球菌作用强。而大多数变形杆菌、绿脓杆菌、肠杆菌属、克雷伯杆菌对其耐药。其抗菌机制在于敏感菌可以将本品还原成能抑制乙酰辅酶A等多种酶的活性产物,进而干扰细菌代谢并损伤DNA。在酸性尿中其杀菌作用增强。口服吸收快而完全,消除也快,约40%以原形自尿排出,肾功能正常者t1/2为0.3h~1 h,肾功能不全者、新生儿和婴儿的肾排出量减少,可导致不良反应。临床主要用于敏感菌引起的泌尿道感染。6-磷酸葡萄脱氢酶缺乏的患者及新生儿和孕妇可发生溶血性贫血,故上述病人禁用。

呋喃唑酮(furazolidone), 又称痢特灵, 亦为人工合成的硝基呋喃类抗菌药。口服吸收少,肠内浓度高。主要用于细菌性痢疾等肠道感染。主要不良反应为胃肠道反应及过敏,偶可引起溶血性贫血和黄疸。

甲硝唑(metronldazole, 又称灭滴灵), 为硝基咪唑类化合物。能抗厌氧菌,对拟杆菌属,包括脆弱拟杆菌;梭形杆菌属;梭状芽胞杆菌属,包括破伤风杆菌、消化球菌和消化链球菌等厌氧菌有较好的抗菌作用。主要用于治疗或预防腹腔、消化道、女性生殖系统、下呼吸道、皮肤及软组织、骨和关节等部位的厌氧菌感染,对败血症、心内膜炎、脑膜感染以及使用抗生素引起的结肠炎也有效。还可用于口腔厌氧菌感染。本药还具有抗滴虫、抗阿米巴原虫及抗贾第鞭毛虫作用。

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