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自身免疫病(autoimmune disease,AID)

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自身免疫(autoimmunity)是指机体产生针对自身成分的抗体或细胞性免疫效应的现象。

由此而引起自身组织的损伤并出现临床症状者,称为自身免疫病(autoimmune disease,AID)。自身免疫病大都为原发性,少数为继发性。前者与遗传因素密切相关,预后多数不良,常呈慢性迁延。后者与三种情况有关:用药、外伤、感染,预后一般良好。?

目录

自身免疫病的分类编辑本段回目录

一、原发性自身免疫病?

原发性自身免疫病常为特发性,原因不明,与遗传因素密切相关,分为器官特异性和非器官特异性两大类。器官特异性AID的靶抗原和病变常局限于某一特定器官,非器官特异性AID的靶抗原和病变常呈全身分布。?

原发性自身免疫病种类

病  名 靶抗原 相关HLA
桥本氏甲状腺炎 甲状腺细胞微粒体  甲状腺球蛋白 DR3、DR5、B8 DR3、B8 
甲状腺亢进 甲状腺细胞TSH受体 DR3、B8
重症肌无力 乙酰胆碱受体 DR3、B8、A1
胰岛素依赖性糖尿病 胰腺胰岛细胞 DR3、DR4
特发性Addison氏病 肾上腺细胞 DR3
原发性胆汁性肝硬变 非特异细胞的线粒体 DR3、B8
自身免疫溶血性贫血 红细胞 B8
特发性血小板减少性紫癜 血小板 DR2、B8
Goodpadture氏肺肾综合征 肺泡和肾小球基底膜 DR2、B7
常见天疱疮 皮肤黏膜鳞状上皮 DR4
类天疱疮 皮肤黏膜基底膜 ?
Sjogren干燥综合症 唾液腺和泪腺细胞 DR3、B8、A1
硬皮病 DNA异构酶 DR5、B8
类风湿关节炎 IgG的Fc端 DR4、DR1
系统性红斑狼疮 细胞核、组蛋白、DNA、RNA DR3、DR2、B8

二、继发性AID?

无性别年龄差别,与遗传无关,当诱因除去后常能治愈,一般预后良好,举例如下:?

(一)药物引起可逆性红斑狼疮样反应?

长期使用降压药肼苯哒嗪者8%~13%引起红斑狼疮样综合征,停药后临床症状逐渐消失,血清抗核因子仍可持续数月,甚至数年。?

(二)外伤引起交感性眼炎?

穿刺眼球的外伤常引起眼葡萄膜炎。受伤眼发病在先,经半到一月后另一眼亦发病,此称交感性眼炎。刺伤引起葡萄膜释放色素抗原,从而致敏T细胞,经增殖扩散,对另一眼的葡萄膜发生免疫攻击,引起细胞性免疫应答,最后导致双目失明。60年代前,为了防止交感性眼炎,受穿刺伤后,需将受伤的眼球尽早外科摘除,以阻止色素抗原致敏T细胞。60年代后,只须控制感染,并使用适量的免疫抑制剂,如可的松或环胞霉素A等药物,即能达到防止交感性眼炎的发生。眼球摘除的外科手术,现已很少采用。?

(三)病毒感染后自身免疫性心肌炎?

幼龄小白鼠接种Coxsackie B3病毒后5~7天,心肌和肢体肌肉发生肌炎,15天后病毒被完全清除,肢体肌肉病变逐渐消失,而心肌炎反而加重,并持续数周到数月。疾病早期出现针对病毒的抗体和Tc细胞。这一实验模型提示病毒侵犯心肌,导致自身抗心肌的免疫应答,持续数周至数月。心肌炎发生的免疫病理机制为细胞性免疫反应,而非抗体(Rose,1988)。后来证明人类Coxsackie B病毒感染后亦常发生心肌炎于病毒清除后的恢复期,其免疫病理机制与上述小鼠模型相似。?

原发性自身免疫病举例?编辑本段回目录

原发性自身免疫病的共性:①体内能检出自身抗体或自身反应性T细胞;②与遗传因素密切相关,家族成员发生类似的一种或几种自身免疫病;③免疫病理过程类似第Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型超敏反应;④肾上腺皮质激素或其他免疫抑制剂常能使病情缓解但不能根治,预后一般不良;⑤血清免疫球蛋白水平略高于正常,病灶局部常能检出淋巴细胞聚集或免疫复合物沉积。以下为自身免疫病举例,重点是免疫异常表现和免疫病理机制。?

一、系统性红斑狼疮?

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是常见的自身免疫病之一,男女发病比例为1∶3,育龄妇女发病率为0.1%~0.2%。病变累及皮肤、关节、浆膜、肾、肺、血管、脑、血细胞等。常见的免疫学异常为病人血清中出现抗核抗体(antinuclear antibody,ANA),亦称抗核因子(antinuclear foctor,ANF),是抗各种核酸和核蛋白抗体的总称。ANA作用于各种正常细胞核的成分,故一般无组织特异性,亦无种属特异性,也可出现于胸水、腹水和尿中。此种自身抗体可通过胎盘,但对婴儿一般无害。SLE病人活动期血清中针对双链DNA,单链DNA、组蛋白以及RNP、Sm、Ku、Ro、La等RNA蛋白复合体的自身抗体检出率分别为60%、90%、70%、23%、30%、10%、35%、15%。病人血清中抗核抗体的种类和HLA型别两者联合检查,其结果和临床过程有密切相关性,这是临床免疫学的重大新发现(Mills,1994)。

     SLE中最主要的免疫病理因素是免疫复合物,急性活动期病人血清中常能检出免疫复合物,同时能检出血清C3水平下降,小血管内皮细胞粘附分子,FcR及C3bR高表达也是复合物沉积的原因(Mohan,1995)。SLE中还有其他自身抗体,如类风湿因子、红细胞抗体、血小板抗体、神经细胞抗体、淋巴细胞抗体等,因此常导致贫血、紫癜、中枢神经系病、T淋巴细胞减数,迟发型皮试减弱。抗核抗体是SLE诊断指标之一,但其他疾病中亦可出现,如类风湿关节炎组约为40%、Sjogren氏干燥综合症组约为30%、硬皮病组约为55%、皮肌炎组约为25%、盘样红斑狼疮组约为50%、混合结缔组织病(MCTD)组约为50%。正常人组中4%阳性,但滴度很低。

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是常见病,正常人群中约1%患此病,六十岁以上老年人中约5%患此病。病人血清中自身抗体称类风湿因子(rheumatoid factor,RF),是针对IgG的Fc片段。RF主要属IgM,是诊断类风湿关节炎的重要参考指标,但特异性不高,其他结缔组织病中亦常出现此种自身抗体。RA最常见的病变在关节。发病之初,RF及其IC沉积于关节囊滑膜,引起滑膜增厚、充血、水肿、淋巴细胞和巨噬细胞浸润。在关节滑液中可检出高水平的RF和IgG,此二者都是病变局部B细胞所产生,并非来自血循环。血循环中的RF免疫复合物亦有致病作用,见于少数后期活动性病人。病变可累及关节外的器官,如淋巴结、胸膜、心包膜、肺等。极少数病人由于免疫复合物的长期刺激,导致肾、肝、脾等器官发生淀粉样变性(amyloidosis),这是本病严重的合并症,可危及生命。局部病灶关节滑液中含有多种细胞因子,如IL-1、2、6、8、TNF-α、GM-CSF、IFN-γ等,引起慢性炎症最终导致软骨和骨破坏,其中TNF-α和IL-6是与关节滑膜病变关系最密切的细胞因子。?

三、重症肌无力?

重症肌无力(myasthenia gravis,MA)是神经肌肉系疾病,由于自身抗体与神经肌肉接头处的乙酰胆碱受体(AchR)结合,对此受体起封闭和破坏作用。由于此种受体的大量破坏,而使神经的冲动不传至肌肉,主要临床表现为肢体肌软弱无力,故属抗受体病。检测乙酰胆碱受体的抗体通常用放射免疫法。87%病人能检出此种抗体(anti-AchR),其滴度大致与病情的严重性相平行,属IgG,可通过胎盘,病妇的新生婴儿在初生1~3月内,可有轻度症状。病灶活检材料切片,用免疫组化法能检出在运动终板,即神经肌肉接头处突触后膜(AchR所在处)有IgG和C3存在。?

四、甲状腺机能亢进症?

甲状腺机能亢进症(thyrotoxicosis)又称Grave氏病。本病亦属抗受体病,但自身抗体吸附于甲状腺上皮细胞表面,对甲状腺分泌功能起促进作用,故这种抗体称为长效甲状腺刺激因子(long acting thyroid stimulator,LATS),其特点如下:①针对甲状腺上皮细胞表面TSH受体;②属IgG,存在于病人血清中,亦存在于甲状腺组织中,起作用的活性部分为Fab段,而非Fc段;③能通过胎盘,病妇的新生婴儿有轻度甲状腺功能亢进症状,持续数周,方逐渐消退。?

五、桥本氏甲状腺炎?

桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroditis)常见的症状为甲状腺功能不足。病人血清中有两种自身抗体,针对两种抗原:甲状腺球蛋白和甲状腺过氧化物酶(thyroid peroxidase),此酶旧称甲状腺微粒体(thyroid Microsome)。这两种自身抗体滴度均很高,有诊断价值,而无免疫病理作用,已在动物实验和人体志愿者移输该自身抗体研究观察所证实。其免疫病理因素是针对甲状腺细胞表面过氧化物酶的自身致敏T细胞介导的免疫反应,大量甲状腺细胞被杀伤,血清T3和T4水平下降而发生甲状腺功能不足,局部甲状腺肿大和硬变则为T淋巴细胞浸润和纤维化所致。?

同样,特发性爱狄森氏病和胰岛素依赖性糖尿病,两者病理性免疫特点与上述桥本氏甲状腺炎相似:特异的自身抗体并无免疫病理作用,但有诊断价值。针对肾上腺上皮细胞和胰岛细胞的自身反应性T细胞,具有对上述两种腺上皮的杀伤力,是免疫病理的主要因素。早期病灶中上述两种腺上皮细胞HLAⅡ类分子的表达异常增强,致使免疫病理过程进一步发展。?

六、自身免疫溶血性贫血和特发性血小板减少性紫癜?

以上两病的病人血清中有针对红细胞和血小板的自身抗体,即使在有补体的情况下,并不一定起溶细胞反应,而是被抗体包被后的红细胞和血小板易被脾脏中的巨噬细胞吞噬,使上述两种血细胞的寿命(半衰期)缩短。?

自身免疫病的诊断和治疗原则编辑本段回目录

自身免疫病的诊断除个人史、家族史和临床表现外,主要检测血清中的抗体和针对特定抗原的致敏T细胞。前者用于一般实验室,后者操作较难,只用于研究性实验室。自身抗体检测方法常用的有:ELISA、放射免疫试验、间接免疫荧光试验。对聚合酶链式反应(PCR)、核酸探针杂交和内切酶片段多态性分析已广泛用于自身免疫病研究工作,尚不属一般实验室检验范围。

自身免疫病常用的治疗剂多数为免疫抑制剂,如可的松、环胞霉素A、FK-506、氨甲喋呤、中药雷公藤多甙等。IFN-γ和白细胞介素10(IL-10)在动物试验治疗时有疗效,临床试验刚开始,尚待总结。?

自身免疫病的发病理论?编辑本段回目录

自身免疫病的原始动因,众说纷纭,虽有一些进展,但至今仍是假设多,推论多、证据少、普遍性少。本节略提几种主要论点。?

一、隐蔽抗原的释放?

胚胎期淋巴细胞接触自身成分导致对该抗原的免疫耐受性,但体内有少数组织成分从未与淋巴细胞接触,出生后,因特定原因而释出,就可引发自身免疫应答,如中枢神经的某些蛋白、精子、晶状体、眼葡萄膜色素等均属这类组织成分。外伤后引起白内障、交感性眼炎、某些男性不育也属这类典型例子。?

二、禁忌细胞的突变?

原来对自身成分不起免疫反应的机体,后来经细胞突变自发地对若干自身成分发生免疫应答。突变克隆的出现,受机体遗传控制。同卵双生之一发生SLE,另一孪生同胞多数也发病,时间相差在3~5年内。桥本氏甲状腺炎,胰岛素依赖的糖尿病,甲状腺机能亢进症、特发性爱狄森氏病,有类似的情况。?

一卵双生和二卵双生发生同样疾病的机率(ollier,1992)

自身免疫病名称   一卵双生 二卵双生
类风湿关节炎 32%  11% 
系统性红斑狼疮 57% ?
胰岛素依赖性糖尿病 50%  5%
甲状腺机能亢进症   47%  3%
多发性硬化症 25%  2%

三、MHC的异常表达?

MHCⅡ类分子(偶尔亦有MHCⅠ类分子)的异常表达包括异位表达,前者为正常情况下不表达,病理情况下表达;后者为正常情况下表达极微,病理情况下异常的高表达,正常情况下心肌细胞、胆管上皮细胞、唾液腺上皮细胞、胰岛细胞、肾上腺细胞、甲状腺上皮细胞、脑细胞等表面几乎查不出HLAⅡ类分子,但在特发性心肌扩张病、原发性胆汁性肝硬变,Sjogren氏干燥综合症,胰岛素依赖性糖尿病,特发性爱狄森氏病、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症等相应的病灶中各种相应细胞表面HLAⅡ类分子呈现高水平表达。有许多学者认为这可能会影响细胞表面抗原性的改变,并视之为发病的原因。上述诸病的发生有家族遗传倾向,与遗传性密切相关。

四、抗原分子模拟和免疫交叉反应?

免疫交叉反应常来自两种抗原的相似性,即所谓抗原分子模拟(molecular mimicry of antigen)。如链球菌某些株与人心肌有共同抗原,溶血性链球菌感染后某些人常发生风湿性心脏病。Coxsackie B病毒感染后出现针对心肌的Tc细胞,提示感染的心肌细胞表面抗原发生了轻微的改变,而呈“分子模拟”,从而机体产生了针对心肌的Tc细胞,导致发生数周到数月的心肌炎。现已发现,热休克蛋白(heat shock protein,HSP)是存在于一切生物细胞的高度保守蛋白,其他物种来源(各种病原体)的HSP与人类的HSP有很大的相似性,亦即分子模拟,感染诱导自身免疫病。重要原因之一是与HSP的参加有关。?

五、TH细胞旁路激活?

机体对某些自身抗原的耐受性,仅是由于TH细胞处于耐受状态,B细胞缺乏活化信号。改变的自身抗原,交叉抗原可能提供新的载体,激活相应的新的TH克隆,取代已耐受的TH克隆,为B细胞提供活化信号,产生有效的自身免疫应答。

近年来的研究对解释自身免疫病发病机制还提出了一些新的观点。①T细胞调节功能紊乱,TH1与TH2、TH与Ts间平衡失调,如对SLE的研究发现,TH2功能活跃,IL-10表达增强,而TH1、Ts则受抑。②独特型—抗独特型网络平衡失调。如有人发现胰岛素抵抗型糖尿病人的抗胰岛素受体抗体即是胰岛素抗体的抗独特型抗体,重症肌无力的抗Ach受体的抗体是Ach抗体的抗独特型抗体。也有人认为Graves病的抗TSH受体的抗体可能是由抗TSH抗体所引起的抗独特型抗体。

总之,以上各种自身免疫病的发病理论并无普遍意义,也许各种自身免疫病发病机理确实是多元性的,目前尚不能圆满解释各种自身免疫病的发生机制。

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