关注流行性感冒、禽流感、猪流感及流感病毒的研究进展

猪流感(Swine influenza，SI)是由A型流感病毒引起的一种猪的急性呼吸道传染病。流感病毒属于正黏病毒科，包括A、B、C、托高土病毒属4个属。A型流感病毒可以感染多种动物，包括许多禽类和哺乳动物。B型和C型病毒似乎只能从人体内分离到，虽然也从猪体内分离到了C型流感病毒，但感染猪的主要还是A型流感病毒。早在1918年，美国、匈牙利和中国就有关于猪流感的报道，这与1918年西班牙人类大流感的时间一致。目前该病呈世界分布，但主要以地方性流行为主。单纯的SIV感染表现为发病率高(100%)。病死率低(约5%)的特点，其严重程度与流行毒株、猪的日龄和健康状况、环境条件及细菌性继发感染相关。猪流感不仅危害猪体健康，同时影响育肥猪的上市时间，并增加饲养成本，对养猪业造成的损失不容忽视。

猪流感病毒不仅对猪体健康和养猪业危害大，在整个流感病毒的遗传进化和生态分布中都占有重要地位，特别是对人类健康具有潜在的威胁。虽然近年来发生了多起禽流感病毒感染人并引致疾病乃至死亡的事例，但一般认为流感病毒具有种属特异性，即禽流感病毒很难突破种间屏障直接感染人。
2009年4月26日，世界卫生组织已确认，美国和墨西哥发生了人感染猪流感疫情，另有多个国家报告发现了疑似或确诊的人感染猪流感病例。世卫组织在26日发布的一份公告中对猪流感做出了详细介绍。世卫组织说，猪流感是一种发生在猪身上的高度传染性急性呼吸道疾病，由猪流感病毒引起。猪流感在猪中的发病率较高，但死亡率较低，仅为1％至4％。猪流感在猪之间主要通过空气悬浮颗粒、直接或间接接触、携带猪流感病毒但无症状的猪传播。猪流感常年都可能发生，在温带地区秋冬季节发病率会更高。许多国家采取注射疫苗的方法预防猪流感。

猪流感病毒大多是Ａ／Ｈ１Ｎ１型，但其他亚型也会在猪中传播，例如Ｈ１Ｎ２、Ｈ３Ｎ１、Ｈ３Ｎ２。其中，Ｈ３Ｎ２型被认为最初是由人传播到猪身上的。除猪流感病毒之外，猪也会感染禽流感病毒和人流感病毒。有时，猪会同时感染不止一种类型的流感病毒，使得来自不同类型病毒的基因融合，产生所谓的“重组”流感病毒。 通常，猪流感病毒具有“物种特异性”，只感染猪，但有时也会跨越物种障碍，使人感染发病。

　　据即将在3月11日出版的JAMA上发表的一则研究报告（由于它事关公共卫生的重要性，所以会以网络版提前发布）披露，A型流感病毒（H1N1）的一种对药物oseltamivir具有抵抗力的突变可能对住院病人的健康形成严重的威胁，因为这些患者的免疫系统都很虚弱。

　　自2008年1月开始，人们观察到携带一种神经氨酸酶H274Y突变基因的对oseltamivir具有抵抗力的A型流感病毒（H1N1）已经在全世界各地出现而且快速地蔓延。人们假定，携带这种突变基因的病毒的危险性较低，而且也不太可能传播。文章的作者写道：“然而，目前出现的对oseltamivir具有抵抗力的A型流感病毒株的广泛流行以及与该病毒株有关的典型的流感症状和病毒性肺炎表明，这种突变病毒保留了显著的传播能力及其致病性（即引起疾病的能力）。”

　　2008年2月，研究人员对携带NAH274Y突变基因的抗oseltamivirA型流感病毒（H1N1）在2位造血干细胞移植患者以及在一所荷兰大学医院的一位老年人中的传播情况进行了分析。该调查工作包括对病史以及不同流感病毒及其基因测试所进行的审查。

　　该分析证实了在医院中有4位患者携带有该种突变病毒，而该突变病毒在这些患者住院的时候更容易发生传播。在活动性感染期间，淋巴细胞减少症患者在起病时发生了流感病毒性肺炎（有3位患者）以及因此而造成的死亡（有2位患者）。

    美国研究人员发现了一些新的人单克隆抗体，这些抗体由单个B淋巴细胞分泌合成。在老鼠身上的测试表明，这些抗体可以中和H5N1禽流感病毒、造成1918年西班牙大流感的H1N1型流感病毒和其他大多数季节性流感菌种，研究人员希望可以据此研发出高效流感疫苗。有关研究成果22日发表于《自然•结构与分子生物学》网络版。     
    该研究报告的第一通讯作者是哈佛大学医学院旅美中国学者隋建华博士。该医学院达纳－法伯癌症研究所的研究人员在57个志愿者的免疫系统蛋白质中发现了这些抗体。研究人员检查了一系列对抗红细胞凝聚素的人类抗体（红细胞凝聚素是一个重要的膜蛋白，负责让病毒进入细胞），他们很快发现，这些抗体也识别出了其他变异，并能中和这些变异。     
    其他团队也鉴定出了同样能够中和很多病毒的抗体，但这些抗体的工作机制目前还是未解之谜。于是，达纳－法伯癌症研究所同加州伯汉姆研究所合作，测试了其中的一个抗体。研究人员发现，这个抗体不会针对红细胞凝聚素的顶部（其他抗体常这样），而是针对其颈干部位。其他新抗体也如此，新抗体让红细胞凝聚素不能活动，阻止流感病毒变异，使其丧失感染人体细胞的能力。
   
    美国疾病控制和预防中心分子遗传部门流感分支的首席科学家鲁本•多尼斯和同事发现，注射了这些抗体的老鼠随后被注射了致命的H5N1和H1N1流感病毒，但这些老鼠都存活了下来。     
    人类患流感或接种流感疫苗后通常会产生抗体，但这些抗体通常仅能中和以前接触过的相同病毒毒株，新发现的人单克隆抗体则具有广泛的中和活性。     
    领导这项研究的达纳－法伯癌症研究所副教授韦恩•马拉斯克认为，这些人单克隆抗体可在流感季节用来治疗免疫能力低和医疗工作者等高危人群。     
    美国国家过敏与传染病研究所（NIAID）主任安东尼•福奇说，这项研究意义重大，表明在流感暴发而疫苗尚未生产出来之前，人单克隆抗体将是重要的抗病毒补充药物，NIAID正打算在雪貂身上测试这些抗体。

     美籍日裔科学家川冈(Kawaoka)报告,含有1918年病毒RNA聚合酶复合物基因(PA、PB1和PB2)和核蛋白基因(NP)是当年病毒致命的原因。相关论文日前发表于《美国科学院院刊》[Proc Natl Acad Sci U S A 2008, 106(2):587]。

     研究者使1918病毒和H1N1病毒株基因重排(reassortant),随后在动物试验中寻找毒力最强的基因组合。他们发现,大多数的重排组合病毒株,毒力与一般的流感病毒类似。在雪貂(ferret)中试验发现,这些重排后的病毒株在鼻甲内生长良好,偶尔见于气管和肺内。但是有一个病毒株例外。这种包含1918年病毒RNA聚合酶复合物(PA、PB1和PB2)和核蛋白(NP)的重排病毒株毒力最强,可以在雪貂肺组织和上呼吸道内快速复制。PA、PB1和PB2编码三种RNA聚合酶,可以帮助流感病毒基因快速转录和复制。NP可以产生红细胞凝集素,同一研究者曾于2004年证实,产生红细胞凝集素的基因是病毒毒力强大的原因之一。在小鼠试验中,小鼠在感染了含NP基因病毒后第3天,就出现了肺内出血和炎症。

     可以想象,帮助病毒快速复制的基因加上使得病毒毒力强大的基因联合,这样的组合在感染人体后,能够快速破坏人正常的肺组织,使得肺内出血,从而导致患者死亡。这也解释了,为何在1918年的那场噩梦中,许多年轻力壮、身体健康的人,“早上还生龙活虎,晚上就奄奄一息”。该结果可能提示一个全新的病毒入侵机制——包含RNA聚合酶复合体的病毒在NP基因的帮助下,顺利入侵宿主细胞,帮助病毒快速复制,使得感染者病程进展迅速,在短时间内发生致命肺炎。研究者认为,掌握这种高毒力病毒致病的分子基础,有助于人们寻找潜在的药物干预靶点。