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消化病学领域内基因芯片技术的应用(一)

标签: 基因芯片 技术 消化病学 应用

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与整个生命科学领域一样,基因结构、表达和表达后机制也是消化病学领域的研究热点和难点。消化器官肿瘤、炎症等大多数疾病的发生发展都与组织细胞的多基因表达异常有关。然而,参与疾病发生基因数目之多、调控关系之复杂使传统分子生物学方法显得力不从心。集微加工技术和微电子技术于一体的生物芯片是解决这一难题的好方法。生物芯片的工作原理是在固相载体表面构建的微型生物化学分析系统,以实现对细胞、蛋白质、RNA和DNA以及其他生物组分准确、快速、大信息量的检测,使分子生物信息的研究实现工程化、集约化、高效化、自动化和处理样品的微量化。基因芯片是生物芯片技术的三大支柱之一。(还包括蛋白质芯片和组织芯片)。基因芯片技术,特别是基因表达谱芯片发展到今天不过短短几年时间,已经以惊人的速度渗透到消化病学领域。

一、目前涉及的研究领域

(一)消化系疾病发病机制的研究

大多数消化系疾病,特别是消化系肿瘤的发病机制,都有多基因变化参与。用传统的单基因研究方法,不仅会有浩繁的工作量,而且实验条件的不稳定性会造成重复进行的试验结果间可参比性降低。基因芯片技术可以在一张芯片上、同一种试验条件下,同时筛检众多基因的表达差异,准确、高效,且缩短了实验周期,节省了人力和物质资源。通过高效的初步筛选,可以获得基因表达谱的整体概况和发现参与疾病发生机制的新基因。对细胞中某基因进行导入、剔除或诱变处理后,重复进行基因表达谱芯片杂交,有望觅知发病机制中的关键基因,为基因表达后机制研究和逐步弄清疾病的发生机制打下坚实的基础。

该技术还可以用于基因突变的研究。将已知易发生突变的核酸序列区段,利用DNA芯片进行再侧序(resequencing)可以成功地鉴别出完全错配和单个碱基错配。目前的技术可以通过一次杂交,检测出成百上千个基因的变异体。可用于消化系基因突变所致疾病(如遗传性疾病)的发病机制研究和诊断,将对相关疾病的诊断发挥较大的推动作用。

一种病因导致不同的疾病结局和多重病因引起相同的病损,这种现象在消化病学领域内也相当多见。基因芯片技术对考察某种单因素改变影响组织细胞基因表达的研究提供了高效率的工具。有助于揭示这一复杂疾病现象背后的遗传学本质。

目前国内外已有学者应用基因芯片技术对食管癌、肝癌、结直肠癌和胰腺等组织或体外细胞株进行了基因表达谱的研究,成功地发现了涉及细胞生长周期、细胞内信号传递、炎症反应和细胞因子等上百条表达上调或下调的基因,并结合基因导入的方法,开展了关键基因的功能研究,初步展示了该技术在探讨疾病发生机制中的应用价值。

(二)消化系疾病的早期诊断、疾病特征了解和预后判断

早期诊断一直是制约消化系疾病,特别是恶性肿瘤治疗效果的最主要因素。主要依靠细胞形态学的诊断方法,及其配套的传统监控措施,是限制消化系恶性肿瘤早期诊断的主要因素之一。应用基因芯片技术分析癌前状态一癌前病变一早癌一进展癌一转移癌灶等不同梯度病变组织间基因表达谱的改变,再通过聚类分析,找出与恶性肿瘤发生发展、生物学特征、治疗敏感性及不同预后有关的基因,重新组合,设计制作成用于恶性肿瘤早期诊断、疾病特征分析和预后判断的工具芯片,理论上是完全可行的。随着技术的成熟和普及,基因芯片技术对消化系疾病临床诊治工作的推动将是始料不及的。

(三)消化病学相关的药理、毒理学机制的研究,新药的开发应用,临床干预措施的疗效评价

基因芯片这一高度集成化的分析手段可以很好地胜任药物作用于细胞后基因表达(尤其是mRNA)变化检测和寻找药物作用靶标基因的工作。而这些工作正好是新药开发和药物作用机制研究的关键步骤。

一方面,在药物或其他环境化合物的作用下,由于机体的个体差异,组织细胞所受的影响也是存有差异的,这些差异在基因表达水平上将有较好的体现,基因芯片技术可以近乎全面地发现这种变化,是其他任何一元化分析手段所无法比拟的。除应用于药物作用机理和疗效的基础研究外,也有较好的临床应用前景,如可以用于消化系恶性肿瘤最适个体化疗方案的选择等。
另一方面,由于疾病的发生机制是由多基因表达异常参与的,目前基因芯片技术是全面了解疾病状态下基因谱改变情况的最好手段。只有在较全面了解基因表达改变信息的基础上,才能较准确地选择最有效的基因靶标,用于新药的研究和开发。

(四)消化系统病原微生物的基因分型、毒力和耐药机制及对宿主基因表达影响的研究

幽门螺杆菌不同感染结局的机制迄今不明。一直是倍受消化科医师和研究人员关注的热点。据信幽门螺杆菌不同毒力和宿主的不同反应是其中最重要的因素。国外学者应用基因芯片技术对分离自不同感染结局患者的幽门螺杆菌菌株全基因序列进行分析的结果提示,幽门螺杆菌的毒力与不同菌株cag致病岛基因序列的完整性有关。还发现用不同基因型幽门螺杆菌菌株处理的细胞株,基因表达谱有差异。

(五)应用此项技术测知乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒导致不同的肝细胞基因表达类型

这些研究成果给我们极有稗益的启示,基因芯片技术在消化系病原微生物生物学特征及其对宿主细胞影响的基础研究方面有广阔的应用前景。另外,把病原微生物分型、毒力及耐药相关基因设计成不同的诊断性芯片,将对预防病源微生物感染、判断感染预后及选择临床治疗方案等工作产生巨大的推动作用。下面按消化系统解剖部位介绍现阶段基因芯片技术在消化系统基础和临床上的应用。

二、食管

食管病变基因表达谱的分析

食管癌的诊断一直依赖细胞形态学检查,主观判断的差别造成诊断水平的巨大差异,既影响疾病的早期诊断,更无助于判断化疗的效果及疾病的预后。基因芯片技术通过大批量基因筛选,有望建立基于基因表达水平的客观量化指标。某些研究已取得了初步的成果。Lu等应用cDNA芯片筛查了正常黏膜组织、轻度不典型增生、中度不典型增生、原位癌(CIS)和鳞状细胞癌等5个级别食管病变组织细胞基因表达谱的改变。通过聚类分析发现了一批与食管癌发生发展有关的基因。杂交的结果经逆转录PCR证实。提示基因芯片技术有望成为食管肿瘤的早期诊断工具。

美国Maryland大学医学院消化肿瘤中心Xu等采用cDNA基因芯片分析包括Barrett食管、组织化生和食管癌(鳞癌和腺癌)组织基因表达谱改变的差异,对芯片杂交结果用C1uster/TreeView软件进行聚类分析,结果从8 064项基因克隆中筛选出160项在Barrett食管和食管癌中表达差异的基因,用这些表达差异基因的组合对Barrett食管和食管癌区分诊断价值与经典的Artificial Neural Networks(ANNs)方法相当。该实验室的Selaru等用含用8 000项基因克隆的基因芯片分析了7例食管癌和6例Barrett食管的基因表达谱差异,芯片杂交数据的聚类分析将基因表达特征归于两个类属。其中一个类属包含所有的食管癌组织,而另一类属包含所有的食管癌前病变组织。表明基因表达谱芯片可以用来筛选有诊断意义的基因标志物。肿瘤发生是包含多基因改变的复杂过程,分析癌前病变与癌变组织多基因表达水平的差异是理解这一过程内在变化机制的途径之一。北京医科大学和中国医学科学院的Lu等采用cDNA基因芯片杂交技术分析了正常食管黏膜和异常食管黏膜组织间的基因表达谱改变。研究采用的人结肠黏膜组织按组织形态学特征分为5级,即正常、轻度不典型增生、中度不典型增生、原位癌(CIS)和食管鳞状细胞癌(SCC)。结果,包括某些已知与癌发生有关基因在内的许多基因在4种异常食管黏膜组织中均有不同程度的异常表达(上调表达或下调表达)。经过聚类分析,确定了一批与癌发生有关的基因。部分基因半定量PCR结果与芯片结果一致。研究表明基因芯片技术对研究食管癌发生发展的分子学机制是非常有用的。可以提供食管癌早期诊断的分子学分类的基因变化信息。

基因芯片技术在判断食管肿瘤预后、考察化疗效果等方面也显示出客观、高效、准确的优势。Kihara等用9 216条基因组成的基因表达谱芯片观察食管癌辅助化疗后的疗效。从20例应用同一化疗方案治疗的食管癌患者手术癌组织标本中寻找与术后生存有关的基因。发现食管癌组织中大约有52个基因与术后生存率和辅助化疗敏感性有关。根据芯片杂交的结果分析,制定了基于不同基因表达水平的化疗反应性积分。并指出基因化疗敏感性积分与患者的预后有显著相关性。故认为基因芯片技术在判断不同患者辅助化疗和预后方面存在着巨大的应用潜力。

三、胃

基因芯片技术目前胃部疾病研究中的应用集中在:①对幽门螺杆菌H. pylori的基因表型及其影响宿主细胞基因表达水平的探讨;②胃黏膜病变组织的基因表达研究;③其他胃部疾病机理研究。

(一)幽门螺杆菌相关研究

Schoolnik在综述中描述道:基因表达谱芯片和其他微型基因表达分析工具为病源微生物致宿主疾病机制研究提供了难以置信的方便和机遇。获得细菌在宿主体内不同微环境中生长时、在药物或其他因素影响下基因表达的不同改变和基因调控网络,对理解其致病机理相当重要。根据基因表达类型对病源微生物进行分类,可以更深入地了解自然菌群的分布,确定致病菌的致病及生物学特征以及对宿主的基因表达影响,对于相关疾病的预防和治疗也有重要意义。故认为基因芯片技术是研究病源微生物和宿主相关因素的良好方法。Maeda等用高密度cDNA基因芯片监测与H.pylori共同培养之人胃癌细胞株(MKN-45,AGS)基因表达谱的改变。CagA阳性H.pylori上调胃癌细胞株2 304条基因中的8条。其中6条基因(IL-8,I(κB)α,A20,ERF-1,角蛋白K7,谷胱甘肽过氧化物酶)经RT-PCR证实。等位基因cagE阴性突变[(δcagE)与致病岛(PAl)的其他基因共同编码Ⅳ型分泌系统]的H.pylori不能上调这些基因。显示基因芯片可以作为研究对宿主基因复杂影响的工具。

Israel等应用H.pylori全基因组芯片分析从不同临床相关疾病分离的H.pylori基因组差异,寻找与致病作用有关的毒力基因。发现与十二指肠溃疡菌株G1.11菌株相比,B128菌株感染沙鼠后引起更严重的胃炎、溃疡和黏膜细胞增生凋亡紊乱;杂交还发现十二指肠溃疡菌株G1.11菌株具有大量PAI组分缺失。证明H.pylori致炎症作用是PAI依赖性的。Salama等用H.pylori全基因组基因芯片检测不同幽门螺杆菌菌株之间基因的改变,发现22%的基因对于一个或多个H.pylori菌株是非必需的,进而确定了H.pylori的1281条核心基因。核心基因编码大多数细菌代谢和细胞生命过程必需的蛋白。菌株特异性基因包括H.pylori特有的基因、限制性修饰基因、转座酶和编码细胞表面蛋白的基因,这些变化是细菌在长期感染宿主过程中获得的改变。通过基因芯片杂交方法,在菌株特异性基因中,发现了一批相对保守的与PAI有共同遗传性的候选毒力相关基因。这些初步的研究表明基因芯片技术在H.pylori基因分型、毒力相关基因以及对宿主基因表型的研究方面存在巨大的应用潜力和前景。Sepulveda等认为幽门螺杆菌阳性胃黏膜肠化和淋巴组织样淋巴瘤患者,根除幽门螺杆菌后部分肠化和淋巴组织淋巴瘤出现逆转,表明幽门螺杆菌与胃黏膜癌前病变可能有关,采用基因芯片技术全面筛查幽门螺杆菌所致宿主细胞基因表达的改变有助于理解幽门螺杆菌治病的分子生物学机制。上海市消化病研究所卫生部消化内科重点实验室萧树东教授负责的一项国家自然科学基金项目,试图研发可用于临床的幽门螺杆菌寡核苷酸芯片,研究正在进行之中。Bjorkholm等首先将自临床纯化的单克隆幽门螺杆菌依照其是否产生人细胞黏附素分成两种类型,将两类细菌分别接种到无菌饲养的小鼠,再以小鼠基因表达谱基因芯片分析两种处理条件下小鼠胃黏膜基因表达谱的改变。关于幽门螺杆菌混合感染的问题,Bjorkho1m等用幽门螺杆菌DNA芯片发现不同宿主感染的幽门螺杆菌基因型用较大的差异,而同一宿主感染的幽门螺杆菌基因组间的差异较小,对Cag致病岛(PAl)和cagA、recA和16S rRNA基因的序列分析证明在同一宿主中,幽门螺杆菌可以形成几个基因型较接近的亚型。

(二) 胃癌基因表达的研究

应用基因芯片对胃癌组织或细胞基因变大的研究,目前的研究多出于3个主要的意图:①探讨位癌发病的分子学机制;②寻找胃癌诊断或判断其生物学性状或预后研究的基因靶标;③探讨胃癌组织或细胞对化疗等干预措施的反应性,为进行新药开发或治疗研究的基因靶标积累资料。

Yasui等在综述性文章中分析制出胃癌发生发展以及其生物学性状有关可能与多类基因改变,经过基因芯片的筛选和后续的实验,我们有望尽快获得较全面的信息和找到用于胃癌分子诊断的靶标。

Ji等采用基因表达谱芯片对比研究了胃癌细胞株、淋巴细胞和内皮细胞等细胞的基因表达谱差异,为后续的研究积累了宝贵的资料。上海第二医科大学分子生物学研究室采用每张包含4 096人类体细胞基因表达谱芯片比较了胃癌原发灶来源细胞株和转移灶来源的胃癌细胞株基因表达水平上的差异。结果138项有差异表达,再通过荧光PCR技术进一步研究,确定7项基因的表达差异与癌细胞转移的生物学特性有关。Yasul等建立了基于基因表达谱芯片为基础的胃癌分子诊断系统,对超过5 000例胃癌病变进行了基因表达语分析,参照基因表达差异特征对肿瘤的多样性进行分类。作者因此认为包括基因芯片技术在内的新兴分子生物学研究技术是实现胃癌分子诊断的较好研究途径。

胃癌细胞中常见DNA拷贝的数目增加和17染色体短臂增大。Varis等采用含用的6项17染色体短臂特异性基因的cDNA芯片分析胃癌组织17染色体短臂基因是否有DNA拷贝的扩增和基因的高表达,结果发现8条基因(ERBB2、TOP2A、GRB2、AOC3、AP2B1、KRTl4、JUP和ITGA3)的copy数增加和2项17q12-q21区域的基因有表达序列后赘(ESTs)的表达。Mori等采用继光微切割技术获得不同分化程度的胃癌灶,在应用基因芯片技术分析其基因表达谱的差异。结果显示,转移胃癌组织中包括细胞周期调节和细胞生长因子等方面的基因表达较原发灶癌组织呈过高表达,而原癌基因和细胞黏附因子基因在原发癌灶组织中较正常组织相比有较高的表达。caspase 8和钙黏蛋白在原发癌灶中的表达受到抑制。基质金属蛋白酶家族中只有MMP7在原发胃癌癌灶中有差异的表达。

(三)其他疾病的研究

上海市消化病研究所采用包含8 464项人体细胞基因的cDNA基因表达谱芯片对107例非萎缩性胃炎、117例萎缩性胃炎和12例分化型胃癌的癌灶组织、癌旁组织以及远离癌灶组织的胃霸膜基因表达谱进行分析。系片杂交资料用C1uster/Tree View进行聚类分析。结果所有分析的样本的基因表达类型被归属3类,即相对正常胃黏膜类(非萎缩性胃炎和远离癌灶黏膜)、癌前状态类(萎缩性胃炎和癌旁黏膜)和癌(分化型胃癌)。提示基因表达特征能够较好地反映胃黏膜的病理学特征,从基因表达特征建立胃癌分子诊断的设想是可行的。

胃肠道平滑肌间缺乏Cajal细胞是胃肠道区神经节症导致平滑肌层神经兴奋传导中断的的主要病理生理环节。Sergemt等用小鼠cDNA基因表达谱芯片对照研究了W/W(v)突变小鼠胃底平滑肌组织中基因表达情况,结果发现包括P2Y在内的多个,突触后膜对抑制性神经递质ATP的受体基因表达上调。这一新的基因表达研究方法由于扩大了基因表达状况的筛选范围,研究结果对于深刻理解这一疾病状态的分子生物学机制提供了新的信息,并对进一步的研究树立了新的靶标。

四、肝脏

肝脏是机体能量来源、物质代谢和解毒等生化反应的枢纽。肝细胞癌(HCC)等肝脏肿瘤也是消化道肿瘤中发病率较高及恶性程度和危害程度最高的肿瘤之一。基因表达谱的变化也是这些病变的遗传学基础。肝脏病学也是基因芯片技术应用相当活跃的领域。目前主要集中在对HCC的基因表达改变、机体能量障碍时肝脏细胞基因表达谱的改变、化疗药物疗效、毒性化学物质的作用及不同肝炎病毒对肝细胞基因表达水平的影响等方面的研究。

(一)肝细胞癌基因表达改变及发病机制的研究

Shirota等用cDNA芯片筛选HCC基因表达的改变。用Cy-3和Cy-5荧光标记制备的10例样本DNA探针,与包含1 080点(930条独立基因)的cDNA芯片杂交,结果发现10条基因在5例以上的患者中表达上调2倍和2倍以上。9条基因下调到正常组织基因表达水平的一半以下。22条基因与HCC的分化有关。对HCC发生机制中细胞分化能力丧失的分子学机制有了更进一步的了解。我国人类基因组南方基因中心采用cDNA芯片分析了人肝癌组织和非肝癌肝组织间的基因表达差异,发现表达受抑制的基因中许多与细胞周期的调控有关,包括细胞周期蛋白基因、细胞周期蛋白依赖蛋白等。复旦大学遗传学基因工程实验室的李瑶等分别采用包含4 096项和12 800项基因的cDNA芯片对正常肝组织和12例原发性肝癌组织的基因表达情况,发现表达差异的基因包括编码过氧化氢酶、细胞生长和分化相关蛋白、转移、调亡,以及免疫反应相关蛋白的多种基因。提示HCC组织存在多基因表达异常。

Okabe等应用cDNA芯片技术显示的人肝细胞癌基因表达情况,分析病毒致癌作用和肿瘤的进展机制,以揭示HCC的发病机制,寻找新的治疗耙标。研究采用包含23040基因的基因芯片,分析了20例原发性肝细胞癌和癌旁组织基因表达的差异。发现促有丝分裂基因在大多数患者中的表达上调。HBV阳性HCC中表达水平改变的基因是大多数编码代谢致癌物和抗癌药的酶类,与HCV中基因表达的改变不同。提示两类病毒不同的致病机制和不同的预后特征。研究还发现了一些与恶性组织学类型或与浸润有关的基因表型的表达差异。这些资料的积累,有助于理解肿瘤各方面的个性,提供新的治疗耙标,以选择个性化最佳治疗方案。

(二)肝细胞癌化疗敏感型性究及相关药物研究。

一种来源于海洋生物的抗癌新药Ecteinascidin。743(ET-743)对软组织肉瘤和卵巢癌有较好的疗效,但可能引发可逆的转氨酶升高和亚临床胆管炎,了解肝脏组织基因表达谱的改变,可能比了解临床表现和组织学改变更具客观性和前瞻性。Donald等采用cDNA基因芯片分析了给药3~6个月ET-743雌性大鼠肝脏组织的基因表达语。发现一组ATP结合传输蛋白基因如Abcbla和Abcblb有过表达,这些基因与抗癌药的耐药有关。人类细胞基因CDC2和周期蛋白D1同源基因Cdc2a和Ccnd1的表达显著上调。这些结果与细胞核免疫组化着色及肝脏重量增加相一致。

(三)肝脏组织相关基因的功能研究

肝细胞核因子40(Hepatocyte nuclear factor 4alpha,HNF-4α)是一种肝脏特异性的转录因子,在肝脏中脂类、糖、药物、氨代谢和胚肝发育中其有显著的作用,但与其相关的调节因子尚不清楚。Naiki等构建包含HNF-4α的腺病毒质粒,将其转染到人肝细胞瘤细胞株HuH-7中以增加HNF-4α表达,培养后采用基因芯片技术分析转染前后细胞基因表达谱的变化。结果末转染细胞中9 000项基因中62项表达上调2倍以上,转染HNF-4α后,56项持续表达增加,6项基因的表达受到抑制。根据文献报道中这些基因编码蛋白的功能将这组基因分类,其中45项归属到不同的分类中,剩下13项基因未能分类。显示基因芯片技术为这一课题的研究提供了方便。该研究是基因芯片技术用于研究单个基因功能效应的一个例证。

(四)病毒性肝炎发病机制研究

Honda等用该技术发现慢性乙型性肝炎和慢性丙型肝炎所致肝损中基因表达类型不同。基因表达的分层聚类分析显示,感染乙型肝炎病毒的肝细胞中炎症相关基因表达水平改变较为突出,而丙型肝炎病毒感染细胞中抗炎症基因的表达上调为主。提示两型肝炎致病的不同分子生物学机制。其他肝脏组织基因表达谱的生物节律性变化研究。

Ahtar等用包含2 122项小鼠基因表达谱芯片对不同时间小鼠肝脏组织的基因表达谱进行分析,结果其中9%的基因在转录水平上有非常稳定的日夜生物节律上的改变。而是这种变化在切除下丘脑视上神经核后依然存在,表明这种节律性变化是肝脏自主性的。

(五)与代谢相关的基因表达谱研究

Cao等以11000基因组成的芯片分析了年轻及年老小鼠长期或短期热量限制条件下,肝脏组织中细胞基因表达谱的改变。发现随着年龄的增加,炎症反应相关基因的表达增加。年老小鼠肝脏基因表达谱与年轻小鼠长期限制热量摄入后的基因表达谱相似。提示能量危机导致的肝脏基因表达改变与长期生命过程的积累情况相一致。以基因芯片技术发现的热量限制相关基因表达谱模式,对于营养干预类药物的开发和疗效观察提供了高效且实用的工具。

(六)肝脏细胞药物反应性研究

de Longueville等用低密度cDNA芯片分析了苯巴比妥(PB)和pregnenolone-16 alpha-carbonitri1e(PCN)用药后动物肝脏的基因表达,发现了细胞色素P450(CYP P450)以外的其他基因改变,在PB和PCN治疗期间有调亡相关基因的表达改变。Hamadeh等用高密度cDNA芯片对使用同类药物不同制剂后大鼠肝脏组织基因表达谱进行分析,发现其诱导的基因表达谱改变特征相差甚远,提示除治疗作用相似外,同类药物中不同药物制剂的作用可能有较大差异。

Reilly等用基因芯片技术监测大鼠对乙酰氨基酚肝损的基因表达改变。乙酰氨基酚肝损中2倍以上表达的基因有编码停止生长的细胞周期调节蛋白、应激蛋白、转录因子LRG-21、细胞因子抑制信号因子(SOCS)-2-蛋白和Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)等。提示这些基因与加速或抑制进一步肝损有关。Chen等应用基因芯片技术研究砷相关性肝细胞恶性变机制。在588条基因筛选出砷作用下肝癌细胞株TRLl215中80条与细胞周期调节、信号传递、应激反应、凋亡、细胞因子产生、生长因子产生、激素受体产生和多种癌基因有关的基因表达改变。Waring等应用基因芯片技术分析体外肝细胞基因表达谱改变与肝细胞毒性毒素之间的关系。分别筛选了四氯化碳、丙烯醇、aroclor l254、氨甲蝶呤、diquat、卡马西平、美沙吡林、砷、diethylnitrosamine、农吉利碱、二甲基甲酰胺、胺碘酮、吲跺美辛、足叶乙甙和甲基胆蒽15种肝细胞毒素对肝细胞基因表达谱的独特影响。初步表明基因芯片技术对大量基因表达情况的筛选有着重要的意义。是毒理学研究的好方法。Qi等应用基因微矩阵上22条看家基因杂交技术,显示在凋亡过程中用2,6-二氯-4-6硝基苯酚(DCNP),硫酸化解毒作用的非基因毒性抑制剂,处理的人类张氏肝细胞株中,糖酵解、三羧酸循环和呼吸电子传递链有关的9条基因有3~7折的下调,提示ATP耗竭直接与基因有关。丙酮酸脱氢酶基因有4折的下调,提示细胞酸化与基因改变直接相关。另外alpha微管蛋白的4倍上调,泛素基因的2倍上调,也出现在凋亡过程中。Bartosiewicz应用基因芯片技术分析了肝脏的环境毒理学。绘就与氯化锦、苯并比和三氯乙烯有关的基因调节指纹图。用148条基因的芯片检测外生物代谢酶、DNA修复酶、热休克蛋白、早期反应蛋白、细胞因子基因和看家基因在氯化镉、苯并比和三氯乙烯反应性肝细胞的表达特点。

上述研究开辟了生物芯片技术在肝脏肿瘤、药效学和毒理学的研究应用的先河。展示这一技术在肝病发病机制、肝炎病毒的致病机制、肝病诊断、疗效评估、预后判断、药物作用及毒理学研究方面的应用前景。

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