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生物芯片在毒理学研究中的应用

标签: 生物芯片 应用

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对药物进行毒性评价,是药物筛选过程中十分重要的一个环节。现在毒理学家多采用鼠为模型通过动物实验来确定药物的潜在毒性。这些方法需要使用大剂量的药物,花上几年时间,花费巨大。 DNA芯片技术可将药物毒性与基因表达特征联系起来,通过基因表达分析便可确定药物毒性,使得药物毒性或不期望出现的效应在临床实验前得以确认。用DNA芯片可以在一个实验中同时对成千上万个基因的表达情况进行分析,为研究化学或药物分子对生物系统的作用提供全新的线索。该技术可对单个或多个有害物质进行分析,确定化学物质在低剂量条件下的毒性,分析、推断有毒物质对不同生物的毒性可比性。如果不同类型的有毒物质所对应的基因表达诺有特征性的规律,那么,通过比较对照样品和有毒物质的基因表达谱,便可对各种不同的有毒物质进行分类,在此基础上通过进一步建立合适的生物模型系统,便可通过基因表达港变化来反映药物对人体的毒性。

已经有不少研究工作表明,利用DNA芯片预测化合物毒性和对毒性物质进行分类是可行的。 Waring等用15种已知的肝毒性化合物处理大鼠。这些毒物将对肝细胞造成多种伤害,如DNA 损伤、肝硬化、肝坏死和诱发肝癌等。从大鼠肝脏中提取RNA,用DNA芯片作基因表达分析。通过将基因表达结果与组织病理分析和临床化学分析的结果进行比较,发现两者有很强的相关性。该结果表明,DNA芯片分析是一种可以用来分析药物安全性和对环境毒物进行分类的灵敏度较高的方法。在另一报道中他们用同样的15种化合物作用大鼠的肝细胞,再用DNA芯片作基因表达分析,结果显示具有相似毒性机制的化合物所获得基因表达谱具有相似性。Gerhold等给大鼠服用苯巴比妥和地塞米松等药物,使用寡核苷酸芯片,检测了大鼠肝组织中与药物代谢、毒性和能量代谢相关基因的表达。最后,通过分析基因表达变化的结果就可以推测药物代谢与毒性的情况。Bartosiewicz等则利用 DNA芯片对环境毒物进行了检测。

目前已有多种较为成熟的毒理学DNA芯片继问世。美国国立环境卫生研究院分子致癌机制实验室的Barrett等人研制了一种名为ToxChip的 DNA芯片,可以灵敏的检测有害化学物质对人体基因表达的作用;Gene Logic公司的产品Flow-thru Chip已经试投入商业运用,可用以检测药物和毒物对生物体的影响,他们还建立了庞大的基因表达数据库,可以用于药物靶点确认和毒性预测;Syngenta公司和AstraZeneca Pharmaceuticals公司的科学家设计制作了被称为ToxBlot arrays的DNA芯片,其第代产品ToxBlot Ⅱ含有大约13000人的基因,包含了所有毒理学家感兴趣的基因家族和信号通路;美国化学工业毒物研究所(Chemical Industry Insti tute of Toxicology)中专门有一个工作小组用微阵列 技术研究一些致癌毒物对人体的作用。

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