2001年，Schultz小组通过联合使用PNA(肽核酸)标记的小分子和DNA地址芯片技术而发展了新的小分子芯片(Angew.Chem.Int.Ed.Eng.2001，40， 3152-3155)。十年前就发展了单珠单分子下的编码和解码法, 但是给标记合成编码需要额外的化学修正, 而且由于珠子的体积合成化合物的量受到限制。 在新方法中， PNA是编码标记, 带有标记的文库化合物直接与芯片上对应的DNA序列相关联。 结果是，PNA和DNA形成双螺旋， 小分子文库化合物露在双链的顶端。 通过对芯片上特定地址解码来识别化合物。 实验使用的例子是 cyctein蛋白酶抑制剂, 证明了PNA标记不干扰抑制剂的活性。 然而， 这些以PNA标记的分子将不能穿透细胞膜, 这对于以细胞为基础的筛选可能不太合适。

许多公司宣称他们具有小分子芯片技术， 但是他们大部份是为高通量筛选准备的小圆片或薄膜排列。 一家德国的新诞生的公司， Graffinity，才是真的用共价键将小分子附到芯片表面，并以蛋白质键筛选。 他们合成含硫末端的小分子然后利用S与Au间的强键将这些分子连到金的表面。 利用Biacore Inc。的SPR(表面等离子体共振)技术测量蛋白质成键。 当他们不需要用萤光探头标记蛋白质时由于硫易反应的内在本质，分子不适合作功能化验。