精神失常是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病，包括精神分裂症、躁狂症、抑郁症和焦虑症。治疗这些疾病的药物统称为抗精神失常药，也称为精神药物（psychotropic drugs）。根据其临床用途分为抗精神病药物（antipsychotic drugs）或神经安定剂（neuroleptics）、抗躁狂症药物（antimanic drugs）、抗抑郁症药物（antidepressants）和抗焦虑症药物（antianxiolytics）。临床上常用的抗焦虑症药苯二氮卓类已在第15章镇静催眠药章节中述及。

精神分裂症（schizophrenia）是一类以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实分离为主要特征的最常见的一类精神病。

根据临床症状，将精神分裂症分为I型和II型，前者以阳性症状（幻觉和妄想）为主，后者则以阴性症状（情感淡漠、主动性缺乏等）为主。

【精神分裂症的发病机理】　推测与脑内多巴胺增加有关，以下现象支持该推论:

①苯丙胺可促进脑内多巴胺释放，滥用苯丙胺者可出现妄想性精神分裂症。

②左旋多巴是多巴胺的前身，可引起正常人精神障碍； 使精神分裂症病人病情恶化。

③精神分裂症病人脑内多巴胺受体密度增加。

④使多巴胺减少的药物，如酪氨酸羟化酶抑制剂α甲基酪氨酸， 可加强抗精神病药的疗效。

抗精神病药也称作神经安定药（neuroleptic drugs）, 主要用于治疗精神分裂症，对其它精神病的躁狂症状也有效。这类药物大多是强效多巴胺受体拮抗剂，在发挥治疗作用的同时，大多数药物可引起情绪冷漠、精神运动迟缓和运动障碍等不良反应。根据化学结构，将抗精神分裂症药分为四类：吩噻嗪类（phenothiazines）、硫杂蒽类（thioxanthenes）、丁酰苯类（butyrophenones）及其它。这些抗精神病药大多具有相似的药理作用及其作用机制，本节以吩噻嗪类为代表阐述之，其他药物则与其加以比较。

一、吩噻嗪类

吩噻嗪是由硫、氮联结着两个苯环的一种三环结构，其2，10位被不同基团取代则获得本节述及的吩噻嗪类抗精神病药物。

氯丙嗪（chlorpromazine）是吩噻嗪类药物的典型代表，也是应用最广泛的抗精神病药物。chlorpromazine始于1952年在法国治疗兴奋性躁动病人获得成功，它不仅控制了患者的兴奋，而且对其他精神症状也有效，导致了精神分裂症临床治疗学的重大突破，使精神分裂症患者脱离了传统的电休克治疗的痛苦。其后，又相继发现了对精神分裂症具有治疗作用的多个衍生物，这类药统称为吩噻嗪类抗精神病药物。

氯丙嗪  chlorpromazine

Chlorpromazine又名冬眠灵（wintermine），主要阻断脑内边缘系统多巴胺（dopamine，DA）受体，这是其抗精神病作用的主要机理。氯丙嗪也能阻断肾上腺素a受体和M胆碱受体，因此其药理作用广泛，也是其长期应用产生严重不良反应的基础。DA能神经元并不只存在于边缘系统，如多巴胺D2样受体也分布在黑质纹状体系统（锥体外系）以及其它区域（如下丘脑控制激素释放因子处）。因此DA受体拮抗剂氯丙嗪虽可改善精神分裂症，但长期应用也可导致锥体外系运动障碍和内分泌改变（如催乳素的释放）。同时，氯丙嗪也可以阻断与治疗作用有关的5-HT受体。尽管chlorpromazine选择性较低，但作为第一个精神安定药及抗精神失常药，目前在临床治疗中发挥着巨大的作用。

【药理作用及机制】

（一）对中枢神经系统的作用

1．抗精神病作用：氯丙嗪对中枢神经系统有较强的抑制作用，也称神经安定作用（neuroleptic effect）。氯丙嗪能显著控制活动状态和躁狂状态而又不损伤感觉能力；能明显减少动物自发活动，易诱导入睡，但动物对刺激有良好的觉醒反应；与巴比妥类催眠药不同，加大剂量也不引起麻醉；氯丙嗪能减少动物的攻击行为，使之驯服，易于接近。正常人口服治疗量氯丙嗪后，可出现安静、活动减少、感情淡漠和注意力下降、对周围事物不感兴趣、答话缓滞，而理智正常，在安静环境下易入睡，但易唤醒，醒后神态清楚，随后又易入睡。精神分裂症患者服用氯丙嗪后则显现良好的抗精神病作用，能迅速控制兴奋躁动状态，大剂量连续用药能消除患者的幻觉和妄想等症状，减轻思维障碍，使病人恢复理智，情绪安定生活自理。对抑郁无效，甚至可以使之加剧。

抗精神病作用机制：

DA是中枢神经系统内一种重要的神经递质，参与人类神经精神活动的调节，其功能紊乱（亢进或减弱）均可导致严重的神经精神疾病。

现将脑内DA能神经系统及功能、DA受体及其亚型和精神分裂的DA假说简述如下：

(1)．脑内DA神经系统及其功能：哺乳动物脑内DA神经元主要从中脑和下丘脑投射到其支配区域，调节其生理功能。

脑内DA能神经纤维主要投射至纹状体、广泛的边缘系统和新皮质，人类中枢DA通路可分为4个系统，即黑质-纹状体系统、中脑-皮质系统、中脑-边缘系统和结节-漏斗系统。

①黑质-纹状体系统：其胞体位于黑质致密区（A9），主要支配纹状体，该通路所含有的DA占全脑含量的70%以上，是锥体外系运动功能的高级中枢。各种原因减弱该系统的DA功能均可导致帕金森氏症。反之，系统的功能亢进时，则出现多动症。

②中脑-边缘系统：其胞体位于顶盖腹侧区(A10)，主要支配伏膈核和嗅结节。

③中脑-皮质系统：其胞体主要位于顶盖腹侧区，支配大脑皮层的一些区域，如前额叶、扣带回、内嗅脑和梨状回的皮层。中脑-边缘系统和中脑-皮层系统主要调控人类的精神活动，前者主要调控情绪反应，后者则主要参与认知、思想、感觉、理解和推理能力的调控。目前认为I型精神分裂症主要与这两个DA系功能失调（亢进）密切相关。

④结节-漏斗系统：其胞体主要位于弓状核和室周核，DA神经末梢终止在漏斗核和正中隆起，主要调控垂体激素的分泌，如抑制催乳素的分泌、促进ACTH和GH的分泌等，应用抗精神病药物则可产生相反的作用，使催乳素分泌增加，ACTH和GH分泌减少，这是其不良反应的基础。

(2)．脑内DA受体及其亚型  1983年以后，根据应用选择性配基的研究结果和DA受体与信号转导系统的偶联关系，将DA受体确定为D1和D2两种亚型，并揭示了D1和D2两种亚型受体的特性、分布和功能的差异，至今仍被人们认可。近年来，由于分子生物学技术，尤其是重组DNA技术的引入，已经证实脑内存在5种DA亚型受体（D1、D2、D3、D4和D5），其中D1和D5亚型受体在药理学特征上符合上述的D1亚型受体，而D2、D3、D4受体则与上述的D2亚型受体相符合。因此分别被称为D1样受体（D1-like receptors）和D2样受体（D2-like receptors）。黑质纹状体系统存在D1样受体（D1和D5亚型）和D2样受体（D2和D3亚型），其中D3亚型主要为突触前DA受体，即DA自身受体，主要参与DA神经元自身功能（放电、递质合成和释放）的负反馈调控；中脑-边缘系统和中脑-皮质系统主要存在D2样受体（D2、D3和D4亚型），值得注意的是，D4亚型受体特异地存在于这两个DA通路。新近报道，死后检查发现精神分裂症患者脑内D4亚型受体上调高达600%以上，表明D4亚型受体与精神分裂症的发生和发展密切相关。目前仅发现氯氮平（clozapine）对其具有高亲和力，这是十分富有意义的发现。结节-漏斗系统主要存在D2样受体中的D2亚型，是研究D2亚型受体的理想材料。

(3)．DA亚型受体与精神分裂症  精神分裂症病因的DA功能亢进假说认为，精神分裂症（尤其是I型）是由于中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2样受体功能亢进所致。10多年来的基础和临床治疗学表明，主要是由于这两个系统的DA受体功能的亢进，因此，药物学家据此寻找治疗精神分裂症的药物，确实取得了巨大的成就。但是，新近的一些研究表明，D1样受体可能亦与精神分裂症的病因有关。

目前认为氯丙嗪等吩噻嗪类药物主要是通过阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2样受体而发挥疗效的。但是，由于氯丙嗪对这两个通路和黑质－纹状体通路的D2样受体的亲和力几无差异，因此，在长期应用氯丙嗪的患者中，锥体外系反应的发生率较高。

2．镇吐作用　氯丙嗪有较强的镇吐作用。小剂量时即可对抗DA受体激动剂去水吗啡（apomorphine）引起的呕吐反应，这是其阻断了延脑第四脑室底部的催吐化学感受区的D2受体的结果。大剂量的氯丙嗪直接抑制呕吐中枢。但是，氯丙嗪不能对抗前庭刺激引起的呕吐。氯丙嗪也可治疗顽固性呃逆，其机理是氯丙嗪抑制位于延脑与催吐化学感受区旁的呃逆的中枢调节部位。

3．对体温调节的作用  氯丙嗪对下丘脑体温调节中枢有很强的抑制作用，与解热镇痛药不同，氯丙嗪不但降低发热机体的体温，也能降低正常体温。氯丙嗪的降温作用随外界环境温度而变化，环境温度愈低其降温作用愈明显，与物理降温同时应用，则有协同降温作用；在炎热天气，氯丙嗪可使体温升高，这是其干扰了机体正常散热机理的结果。

(二)对植物神经系统的作用

Chlorpromazine能阻断肾上腺素a受体和M胆碱受体。阻断a受体可致血管扩张、血压下降，但由于连续用药可产生耐受性，且有较多副作用，故不适合于高血压的治疗；阻断M胆碱受体作用较弱，引起口干、便秘、视力模糊。

(三)对内分泌系统的影响

结节-漏斗系统中的D2亚型受体可促使下丘脑分泌多种激素，如催乳素释放抑制因子、卵泡刺激素释放因子、黄体生成素释放因子和ACTH等。氯丙嗪阻断D2亚型受体，增加催乳素的分泌，抑制促性腺激素和糖皮质激素的分泌。氯丙嗪也可抑制垂体生长激素的分泌，可试用于巨人症的治疗。

【体内过程】  口服吸收慢而不规则，到达血药浓度峰值的时间为2～4h。胃中食物、同时服用抗胆碱药均能明显延缓其吸收。肌肉注射吸收迅速，到达血液后，90％以上与血浆蛋白结合。氯丙嗪分布于全身，脑、肺、肝、脾、肾中较多，其中脑内浓度可达血浆浓度的10倍。主要在肝经P450系统代谢为多种产物，经肾排泄。因其脂溶性高，易蓄积于脂肪组织，停药后数周乃至半年后，尿中仍可检出其代谢物。不同个体口服相同剂量的氯丙嗪后血药浓度可差10倍以上，故给药剂量应个体化。氯丙嗪在体内的消除和代谢随年龄而递减，故老年患者需减量。

【临床应用】

1、精神分裂症  氯丙嗪能够显著缓解如进攻、亢进、妄想、幻觉等阳性症状，但对冷漠等阴性症状效果不显著。急性期时药物起效较快。氯丙嗪主要用于 I型精神分裂症（精神运动性兴奋和幻觉妄想为主）的治疗，尤其对急性患者效果显著，但不能根治，需长期用药，甚至终生治疗；对慢性精神分裂症患者疗效较差。对II型精神分裂症患者无效甚至加重病情；氯丙嗪对其他精神病伴有的兴奋、躁动、紧张、幻觉和妄想等症状也有显著疗效；对各种器质性精神病（如脑动脉硬化性精神病、感染中毒性精神病等）和症状性精神病的兴奋、幻觉和妄想症状也有效，但剂量要小，症状控制后须立即停药。

氯丙嗪已在临床使用近50年，证明该药治疗精神病安全有效，至今国内许多精神科医生仍将其列为治疗精神分裂症的首选药。主要用于治疗具有精神病性症状如幻觉、妄想、思维、行为障碍（如紧张症、刻板症等）的各种精神病，特别是急性发作和具有明显阳性症状的精神分裂症病人。由于该药具有较强的神经安定作用，对兴奋、激越、焦虑、攻击、躁狂等症状均有良好疗效。

2、呕吐和顽固性呃逆  氯丙嗪对多种药物（如digitalis、morphine and tetracycline）和疾病（如尿毒症和恶性肿瘤）引起的呕吐具有显著的镇吐作用。对顽固性呃逆也有显著疗效。对晕动症无效。

3、低温麻醉与人工冬眠  物理降温（冰袋、冰浴）配合氯丙嗪应用可降低患者体温，因而可用于低温麻醉。氯丙嗪与其他中枢抑制药（pethidine、promethazine）合用，则可使患者深睡，体温、基础代谢及组织耗氧量均降低，增强患者对缺氧的耐受力，减轻机体对伤害性刺激的反应，并可使植物神经传导阻滞及中枢神经系统反应性降低，机体处于这种状态，称为“人工冬眠”，有利于机体度过危险的缺氧缺能阶段，为进行其他有效的对因治疗争取时间。人工冬眠多用于严重创伤、感染性休克、高热惊厥、中枢性高热及甲状腺危象等病症的辅助治疗。

【不良反应】  由于氯丙嗪的药理作用广泛，临床用药时间长，所以观察到的不良反应也较多。

1、常见不良反应  中枢抑制症状（嗜睡、淡漠、无力等）、M受体阻断症状（视力模糊、口干、无汗、便秘、眼压升高等）和a受体阻断症状（鼻塞、血压下降、体位性低血压及反射性心悸等）。本药局部刺激性较强，可用深部肌肉注射。静脉注射可致血栓性静脉炎，应以生理盐水或葡萄糖溶液稀释后缓慢注射。为防止体位性低血压，注射给药后立即卧床休息2小时左右，然后缓慢起立。

2、锥体外系反应  长期大量服用氯丙嗪可出现三种反应：

（1）帕金森综合征（parkinsonism）：表现为肌张力增高、面容呆板、动作迟缓．肌肉震颤、流涎等；

（2）静坐不能（akathisia）：患者表现坐立不安、反复徘徊；

（3）急性肌张力障碍（acute dystonia）：多出现在用药后第一至第五天。由于舌、面、颈及背部肌肉痉挛，患者可出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难。以上三种反应是由于氯丙嗪阻断了黑质-纹状体通路的D2样受体，使纹状体中的DA功能减弱、ACh的功能增强而引起的，可用减少药量、停药等方法减轻或消除，也可用抗胆碱药缓解不良反应。

此外，长期服用氯丙嗪后，部分患者还可引起一种特殊而持久的运动障碍，称为迟发性运动障碍（tardive dyskinesia，TD），表现为口-面部不自主的刻板运动，广泛性舞蹈样手足徐动症，停药后仍长期不消失。其机理可能是因DA受体长期被阻断、受体敏感性增加或反馈性促进突触前膜DA释放增加所致。此副反应难以治疗，用抗胆碱药反使症状加重，抗DA药可使此反应减轻。TD尤易侵袭那些器质性脑疾患者，因此，老年患者应尽量避免使用这类药物。精神分裂症的患者服用氯丙嗪后约有20％患者出现TD，病程长的患者则可高达40％。尽管TD症状通常较轻，但一旦发展为严重病例，则进一步恶化患者的生活质量。

3、药源性精神异常  氯丙嗪本身可以引起精神异常，如意识障碍、萎靡、淡漠、兴奋、躁动、消极、抑郁、幻觉、妄想等，应与原有疾病加以鉴别，一旦发生应立即减量或停药。

4、惊厥与癫痫  少数病人用药过程中出现局部或全身抽搐，脑电有癫痫样放电，有惊厥或癫痫史者更易发生，应慎用，必要时加用抗癫痫药物。

5、过敏反应  常见症状有皮疹、接触性皮炎。少数患者出现肝损害、黄疸，也可出现粒细胞减少、溶血性贫血和再生障碍性贫血等。

6、心血管和内分泌系统反应  体位性低血压，持续性低血压休克，多见于年老伴动脉硬化、高血压患者；心电图异常，心律失常。长期用药还会引起内分泌系统紊乱，如乳腺增大、泌乳、月经停止、抑制儿童生长等。主要是由于氯丙嗪阻断了DA介导的下丘脑催乳素抑制途径，引起高催乳素血症，导致乳漏、闭经、及妊娠试验假阳性；正常的男性激素向雌激素转变受到影响时会导致性欲的增强。性功能障碍（阳痿、闭经）的出现可能会使得患者不积极配合治疗。

7、急性中毒  一次吞服大剂量氯丙嗪后，可致急性中毒，患者出现昏睡、血压下降至休克水平，并出现心肌损害，如心动过速、心电图异常（P－R间期或Q－T间期延长，T波低平或倒置），此时应立即对症治疗。

【药物相互作用与禁忌症】 氯丙嗪可以增强其他一些药物作用，如乙醇、镇静催眠药、抗组胺药、镇痛药等，联合使用时注意调整剂量。特别是当与morphine、pethidine等合用时要注意呼吸抑制和降低血压的问题。此类药物抑制DA受体激动剂、levodopa的作用。氯丙嗪的去甲基代谢物可以拮抗胍乙啶的降压作用，可能是阻止后者被摄入神经末梢。某些肝药酶诱导剂如phenytoin sodium、carbamazepine等可加速氯丙嗪的代谢，应注意适当调节剂量。

氯丙嗪能降低惊厥阈，可诱发癫痫，故有癫痫及惊厥史者禁用；氯丙嗪能升高眼压，青光眼患者禁用；乳腺增生症和乳腺癌患者禁用；对冠心病患者易致猝死，应慎用。

其他吩噻嗪类药物

吩噻嗪中侧链为哌嗪环者有奋乃静（perphenazine）、氟奋乃静（fluphenazine）及三氟拉嗪（trifluoperazine）。

Perphenazine作用较chlorpromazine缓和，对心血管系统、肝脏及造血系统的副作用较chlorpromazine轻。除镇静作用、控制精神运动兴奋作用次于chlorpromazine外，其他同chlorpromazine。Perphenazine对慢性精神分裂症的疗效则高于chlorpromazine。Trifluoperazine和fluphenazine的中枢镇静作用较弱，且具有兴奋和激活作用。除有明显的抗幻觉妄想作用外，此两药对行为退缩、情感淡漠等症状有较好疗效，适用于精神分裂症偏执型和慢性精神分裂症。硫利达嗪（甲硫达嗪，thioridazine）的侧链为哌啶环，此药有明显的镇静作用，抗幻觉妄想作用不如chlorpromazine，锥体外系副作用小，老年人易耐受，作用缓和为其优点。

二、硫杂蒽类

硫杂蒽类（噻吨类）的基本结构与吩噻嗪类相似，但在吩噻嗪环上第10位的氮原子被碳原子取代。所以此类药物的基本药理作用与吩噻嗪类也极为相似。

泰尔登 Tardan

Tardan又名氯丙硫蒽（chlorprothixene）是本类药的代表，其结构与三环类抗抑郁药相似，故有较弱的抗抑郁作用。其调整情绪、控制焦虑抑郁的作用较chlorpromazine强，但抗幻觉妄想作用不如chlorpromazine。Tardan适用于带有强迫状态或焦虑抑郁情绪的精神分裂症患者、焦虑性神经官能症以及更年期抑郁症。由于其抗肾上腺素与抗胆碱作用较弱，故不良反应较轻，锥体外系症状也较少。

氟哌噻吨  Flupenthixol

Flupenthixol也称三氟噻吨，抗精神病作用与chlorpromazine相似，与后者不同的是有特殊的激动效应，禁用于躁狂症病人。Flupenthixol也用于治疗抑郁症或伴焦虑的抑郁症。血浆蛋白结合率＞95％，血浆t1/2为35h，Vd为14 L/kg。

治疗精神病的剂量，口服其盐酸盐3～9mg／次，2次／日，最大剂量18 mg／日。长效制剂氟哌噻吨葵酸酯，可深部肌内注射，第一次20 mg，隔2～4周依病人的反应给20～40mg。

该药低剂量具有一定的抗抑郁焦虑的效果，口服0.5～3毫克可用于治疗焦虑和轻度抑郁，每天最后一次用药不得迟于午后4点，用药一周无效应停药。

Flupenthixol镇静作用弱，但锥体外系反应常见。偶有猝死报道。

三、丁酰苯类

氟哌啶醇  Haloperidol

Haloperidol是第一个合成的丁酰苯类药物，是这类药物的典型代表。Haloperidol的化学结构与chlorpromazine完全不同，却能选择性阻断D2样受体，有很强的抗精神病作用。口服后2～6h血药浓度达高峰，作用可持续3天。Haloperidol不仅可显著控制各种精神运动兴奋的作用，同时对慢性症状有较好疗效。其锥体外系副作用发生率高、程度严重，但因其对心血管系统的副作用较轻、对肝功能影响小而保留其临床应用价值。

氟哌利多  Droperidol

Droperidol也称氟哌啶。 Droperidol在体内代谢快，作用维持时间短，作用时间6h左右，知觉的改变约12h，作用与haloperidol基本相似。临床上主要用于增强镇痛药的作用，如与fentanyl配合使用，使病人处于一种特殊的麻醉状态：痛觉消失、精神恍惚、对环境淡漠，被称为神经阻滞镇痛术（neuroleptanalgesia），作为一种外科麻醉，可以进行小的手术如烧伤清创、窥镜检查、造影等，其特点是集镇痛、安定、镇吐、抗休克作用于一体。也用于麻醉前给药、镇吐、控制精神病人的攻击行为。

本品吸收快，肌内注射后起作用时间几乎与静脉注射相同，在体内广泛代谢，75%从尿中排除，其余从粪便中排泄。血浆t1/2分两部分，开始为10 min，最终为2.2h。因为其作用时间比fentanyl长，故第二次重复给药一般只给fentanyl，避免droperidol蓄积。

四、其他抗精神病药物

五氟利多  Penfluridol

Penfluridol属二苯基丁酰哌啶类（diphenylbutylpiperidines），是较好的口服长效抗精神分裂症药，一次用药疗效可维持一周。其长效的原因可能与贮存于脂肪组织，从而缓慢释放入血有关。Penfluridol能阻断D2 受体，有较强的抗精神病作用，亦可镇吐。对精神分裂症的疗效与haloperidol相似，镇静作用较弱，适用于急慢性精神分裂症，尤其适用于慢性患者，对幻觉、妄想、退缩均有较好疗效。Penfluridol的副作用以锥体外系反应最常见。

舒必利  Sulpiride

Sulpiride属苯甲酰胺类，选择性地阻断中脑－边缘系统D2受体。对紧张型精神分裂症疗效高，起效也较快，有药物电休克之称。此药有改善病人与周围的接触、活跃情绪、减轻幻觉和妄想的作用，对情绪低落、忧郁等症状也有治疗作用，对长期用其他药物无效的难治性病例也有一定疗效。Sulpiride对中脑一边缘系统的D2受体有高度亲和力，对纹状体的亲和力较低，因此其锥体外系不良反应较少。

氯氮平  Clozapine

氯氮平属于苯二氮卓类，为新型抗精神病药。70年代初使用于北欧临床，取得治疗精神分裂症的良好效果。我国已经引进并合成了该药，虽时有粒细胞缺乏病例报道，但一直沿用至今。目前在我国不少地区甚至将其作为治疗精神分裂症的首选药。

氯氮平为一广谱神经安定剂，对精神分裂症的疗效与氯丙嗪接近，但见效迅速，多在一周内见效。抗精神病作用强，对其它药无效的病例仍有效，也适用于慢性患者。氯氮平对其它抗精神病药无效的精神分裂症的阴性和阳性症状都有治疗作用，它选择性的作用于D4多巴胺能受体亚型，其特别的优点是锥体外系反应轻微而且是一过性的，这与其特异性阻断中脑边缘系统和中脑皮层系统的D4亚型受体、对黑质—纹状体系统的D2和D3亚型受体几无亲和力有关。氯氮平主要用于其它抗精神病药无效或锥体外系反应过强的病人。 新近也有报道氯氮平抗精神病的治疗机制涉及阻断5-HT2A和DA受体、协调5-HT与DA系统的相互作用和平衡，因此，氯氮平也被称为5-HT-DA受体阻断剂（serotonin－dopamine antagonists，SDA），并由此提出了精神分裂症的DA与5-HT平衡障碍的病因学说。

氯氮平对情感淡漠和逻辑思维障碍的改善较差。氯氮平也可用于长期给予氯丙嗪等抗精神病药物引起的迟发运动障碍，可获明显改善，原有精神疾病也得到控制。

氯氮平具有抗胆碱作用、抗组胺作用、抗α肾上腺素能作用，几乎无锥体外系反应，亦无内分泌方面的不良反应。可引起粒细胞减少，严重者可致粒细胞缺乏（女性多于男性），可能由免疫反应引起，因此，用药前及用药期间需作白细胞计数检查，亦有引起染色体畸变的报道。

利培酮  Risperidone

Risperidone是新近研制并投入临床使用的第二代非典型抗精神病药物。该药治疗精神分裂症阳性症状如幻觉、妄想、思维障碍等以及阴性症状均有效。适于治疗首发急性病人和慢性病人。不同于其他药物的是该药对精神分裂症病人的认知功能障碍和继发性抑郁亦具治疗作用。由于risperidone有效剂量小，用药方便、见效快，锥外系统反应轻，且抗胆碱样作用及镇静作用弱，易被病人耐受，治疗依从性优于其他抗精神病药。自90年代应用于临床以来，很快在全球推广应用，已成为治疗精神分裂症的一线药物。

抗躁狂症药物（antimanic drugs）主要用于治疗躁狂症，上述抗精神病药物也经常用来治疗躁狂症，此外一些抗癫痫药如卡马西平(carbamazepine)和丙戊酸钠(sodium valproate)抗躁狂也有效。目前临床最常用的是碳酸锂，也有枸橼酸盐，在此仅以碳酸埋为代表加以介绍。

碳酸锂 Lithium carbonate

碳酸锂于 1949年介绍到临床，用于治疗躁狂症。躁狂症的特征是情绪高涨、烦躁不安、活动过度和思维、言语不能自制。用抗精神病药和lithium  carbonate可以控制和治疗这些症状。

碳酸锂主要是锂离子发挥药理作用，治疗剂量对正常人的精神行为没有明显的影响。尽管研究已经发现锂离子在细胞水平具有多方面的作用，但其情绪安定作用的确切机制目前仍不清楚。目前可能的解释：①在治疗浓度抑制去极化和Ca2＋依赖的NA和DA从神经末梢释放，而不影响或促进5-HT的释放；②促进突触末梢摄取突触间隙中儿茶酚胺，并增加其灭活；③抑制腺苷酸环化酶和磷脂酶C所介导的反应；④影响Na＋、Ca2＋、Mg2+的分布，影响葡萄糖的代谢。

锂盐对躁狂症患者有显著疗效，特别是对急性躁狂和轻度躁狂疗效显著，有效率为80％。碳酸锂还可用于治疗躁狂抑郁症（manic-depressive psychosis），该病的特点是躁狂和抑郁的双相循环发生。碳酸锂主要用于抗躁狂，但有时对抑郁症也有效，故有情绪稳定药（mood-stabilizier）之称。长期重复使用碳酸锂不仅可以减少躁狂复发，对预防抑郁复发也有效，但对抑郁的作用不如躁狂明显。

碳酸锂口服吸收快且安全，血药浓度高峰出现于服药后2～4h。锂离子先分布于细胞外液，然后逐渐蓄积于细胞内。不与血浆蛋白结合，t1/2约为18～36h。锂虽吸收快，但通过血脑屏障进入脑组织和神经细胞需要一定时间。因此锂盐显效较慢。碳酸锂主要自肾排泄，约80%由肾小球滤过的锂在近曲小管与Na+竞争重吸收，故增加钠摄入可促进其排泄，而缺钠或肾小球滤出减少时，可导致体内锂潴留，引起中毒。

锂盐不良反应较多，安全范围较窄，最适浓度为0. 8～1.5mEq/L之间，超过2mEq／L，即出现中毒症状。轻度的毒性症状包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻和细微震颤。较严重的毒性反应涉及神经系统，包括精神紊乱、反射亢进、明显震颤、发音困难、惊厥、直至昏迷与死亡。由于该药治疗指数很低，测定血药浓度至关重要。当血药浓度升至 1.6 mEq／L时，应立即停药。

抗抑郁症药（antidepressant drugs）是主要用于治疗情绪低落、抑郁消极的一类药物。临床研究表明，各种抗抑郁药物均可使70％左右的抑郁患者病情明显改善，维持治疗可使反复发作的抑郁减少复发。目前临床使用的抗抑郁药包括三环类抗抑郁药（抑制NA、5－HT再摄取的药物）、NA再摄取抑制剂、5－HT再摄取抑制剂及其他抗抑郁药。这些药物大多以单胺学说作为抑郁症发病机制并在此基础上建立动物模型筛选出来的，所以在药理作用、临床应用和不良反应等方面具有许多相似之处。就不良反应而论，因增加5－HT和阻断α－受体而影响睡眠和血压，因阻断M受体会引起口干、便秘、视力模糊，NA增加和M受体的阻断可致心律失常，中枢和外周植物神经功能的失平衡也会诱发惊厥、性功能障碍和摄食、体重的改变等。

一、三环类抗抑郁药

由于这些药物结构中都有2个苯环和1个杂环，故统称为三环类抗抑郁症药（tricyclic antidepressants, TCAs），在结构上与吩噻嗪类有一定相关性。常用的有米帕明（imipramine，丙咪嗪）、阿米替林（amitriptyline）、多塞平（多虑平，doxepin）等。

TCAs抗抑郁症药属于非选择性单胺摄取抑制剂，主要阻断NA和5－HT的再摄取，从而增加突触间隙这二种递质的浓度。被再摄取进入神经元末梢是NA、5－HT和DA灭活的重要机制。TCAs以及文拉法辛（venlafaxine）具有阻断上述神经递质再摄取的作用，使突触间隙的5－HT和NA增加而发挥抗抑郁作用。大多数TCAs具有抗胆碱作用，引起口干、便秘、排尿困难等副作用。此外TCAs还具有α1－肾上腺素受体和H1（组胺）受体的阻断作用而引起过度镇静。

米帕明  Imipramine

【药理作用】

1、对中枢神经系统的作用  正常人服用imipramine后出现安静、嗜睡、血压稍降、头晕、目眩，并常出现不愉快的抗胆碱能反应（口干、视力模糊），连用数天后这些症状可能加重，甚至出现注意力不集中和思维能力下降。但抑郁症病人连续服药后，出现精神振奋现象，连续2～3周后疗效才显著，故作应急治疗用药。

Imipramine抗抑郁的作用机理尚不明确。目前认为，该药主要阻断NA、5－HT在神经末梢的再摄取，从而使突触间隙的递质浓度增高，促进突触传递功能而发挥抗抑郁作用。

2、对植物神经系统的作用  治疗量imipramine有明显阻断M胆碱受体的作用，表现为视力模糊、口干、便秘和尿潴留等。

3、对心血管系统的作用  治疗量imipramine可降低血压，致心律失常，其中心动过速较常见。心电图可出现T波倒置或低平。这些不良反应可能与该药阻断单胺类再摄取从而引起心肌中NA浓度增高有关。另外，imipramine对心肌有奎尼丁样直接抑制效应，故心血管病患者慎用。

【体内过程】 Imipramine口服吸收良好，2～8h血药浓度达高峰，血浆t1/2为10～20h。在体内imipramine广泛分布于各组织，以脑、肝、肾及心脏分布较多。Imipramine主要在肝内经药酶代谢，通过氧化变成2-羟基代谢物，并与葡萄糖醛酸结合，自尿排出。

【临床应用】

1、治疗抑郁症  用于各种原因引起的抑郁症，对内源性抑郁症、更年期抑郁症效果较好。对反应性抑郁症次之，对精神病的抑郁成分效果较差。此外，抗抑郁药尚可用于强迫症的治疗。治疗剂量：开始时25mg/次，3次／日，逐渐增加到50mg／次，3～4次／d，严重病例最高可用到300mg／d。

2 、治疗遗尿症  对于儿童遗尿可试用imipramine治疗，剂量依年龄而定：6～7岁为25毫克，8～11岁为25～50毫克，11岁以上为50～75mg，睡前口服，疗程以3个月为限。

3、焦虑和恐怖症  在伴有焦虑的抑郁症病人疗效明显，对恐怖症已有不少报道TCAs抗抑郁药有效。

【不良反应】  常见的不良反应有口干、扩瞳、视力模糊、便秘、排尿困难和心动过速等抗胆碱作用，还出现多汗、无力、头晕、失眠、皮疹、体位性低血压、反射亢进、共济失调、肝功能异常、粒细胞缺乏症等。因抗抑郁药易致尿潴留和升高眼内压，故前列腺肥大及青光眼患者禁用。

【药物相互作用】  TCAs与血浆蛋白的结合能被phenytoin sodium、phenylbutazone、aspirin、anisodamine和phenothiazine竞争而减少。如和单胺氧化酶抑制剂（MAOI）合用，可引起血压明显升高、高热和惊厥。这是由于TCAs抑制NA再摄取、MAOI减少可对NA灭活、最终使NA浓度增高所致。TCAs还能增强中枢抑制药的作用，如与抗精神病药、抗帕金森病药合用时，其抗胆碱作用可相互增强。此外，抗抑郁药还能对抗胍乙啶(guanethidine)及可乐定(clonidine)的降压作用。

阿米替林  Amitriptyline

Amitriptyline又名依拉维，是临床上常用的TCAs抗抑郁药，其药理学特性及临床应用与imipramine极为相似，与后者相比，amitriptyline对5－HT再摄取的抑制作用明显强于对NA再摄取的抑制；镇静作用和抗胆碱作用也较明显。鉴于amitriptyline有较强的镇静催眠作用，有人主张每天口服一次，从25mg开始逐渐增加剂量，甚至用到150mg，睡前口服。口服后可稳定地从胃肠道吸收，但剂量过大可延缓吸收。在肝脏生成活性代谢物去甲替林(nortriptyline)，最终代谢物以游离型或结合型从尿中排除。在体内与蛋白质广泛结合，消除半衰期为9～36h。

Amitriptyline的不良反应与imipramine相似，但比imipramine严重，偶有加重糖尿病症状的报道。禁忌证与imipramine相同。

多塞平  Doxepin

Doxepin又名多虑平，作用与imipramine类似，抗抑郁作用比后者弱，抗焦虑作用强，镇静作用和对血压影响也比imipramine大，但对心脏影响较小。

对伴有焦虑症状的抑郁症疗效最佳，焦虑、紧张、情绪低落、行动迟缓等症状数日后即可缓解，显效需2～3周。也可用于治疗消化性溃疡。

不良反应和注意事项与米帕明类似。一般不用于儿童和孕妇，老年患者应适当减量。

二、NA摄取抑制药

该类药物选择性抑制NA的再摄取，用于以脑内NA缺乏为主的抑郁症，尤其适用于尿检MHPG（NA的代谢物）明显减少的患者。这类药物的特点是起效快，而镇静作用、抗胆碱作用和降压作用均比TCAs弱。

地昔帕明  Desipramine

【药理作用】　Desipramine又名去甲丙米嗪，在去甲肾上腺能神经末梢是一强NA摄取抑制剂，其效率为抑制5－HT摄取的100倍以上。对DA的摄取亦有一定的抑制作用。对H１受体有强拮抗作用。对α受体和M受体拮抗作用较弱。

对轻、中度的抑郁症疗效好。有轻度镇静作用，缩短REM睡眠，但延长了深睡眠。血压和心率轻度增加，有时也会出现体位性低血压，可能是由于抑制NA再摄取、阻断α受体作用的结果。

【体内过程】　口服快速吸收，2～6h达药峰浓度，血浆蛋白结合率为90％，在肝脏代谢生成具有活性的去甲丙米嗪，主要在尿中排泄，少量经胆汁排泻，其中原形占5％。

【临床应用】　治疗抑郁症开始口服剂量25mg／次，3次／日，逐渐增加到50mg／次，3～4次／日，需要时最大可用到300mg/d。老年人应适当减量。

【不良反应和注意事项】　与imipramine相比，不良反应较小，但对心脏影响与imipramine相似。过量则导致血压降低、心律失常、震颤、惊厥、口干便秘等。

【药物相互作用】　本品不应和拟交感胺类药物合用，因会明显增强后者的作用；同样，与MAO抑制剂合用也要慎重；与guanethidine及作用于肾上腺素能神经末梢的降压药合用会明显降低降压效果，因为抑制了药物经胺泵摄取进入神经末梢。

马普替林  Maprotiline

【药理作用】　Maprotiline为选择性NA再摄取抑制剂，对5－HT摄取几无影响。抗胆碱作用与imipramine类似，远比amitriptyline弱。其镇静作用和对血压影响与imipramine类似。象其他TCAs抗抑郁药一样，用药2-3周后才充分发挥疗效。对睡眠的影响与imipramine不同，它延长REM睡眠时间。对心脏的影响也与TCAs抗抑郁药一样，延长QT间隔，增加心率。

【体内过程】　口服后吸收缓慢但能完全吸收，9～16h之间达血浆药物峰浓度，广泛分布于全身组织，肺、肾、心、脑和肾上腺的药物浓度均高于血液，血浆蛋白结合率约90％。

【临床应用】　治疗抑郁症与imipramine相似，开始口服剂量每天25～75毫mg/d，分3次服用；逐渐增加到150mg/d，对于严重病例最大可用到225mg/d。因为半衰期较长，也可晚间一次服用。

【不良反应及注意事项】　治疗剂量可见口干、便秘、眩晕、头痛、心悸等。也有用药后出现皮炎和皮疹的报道。能增强拟交感胺药物作用，减弱降压药物反应等。

去甲替林  Nortriptyline

【药理作用】　 Nortriptyline的药理作用与amitriptyline相似，但本药抑制NA摄取远强于对5-HT的摄取。与母药amitriptyline相比，其镇静、抗胆碱、降低血压作用及对心脏的影响和诱发惊厥作用均较弱。此药有助于抑郁症病人入睡，但缩短REM睡眠时间。引起体位性低血压是由于阻断α1受体所致，引起心率加快是由于抗胆碱作用所致。

本药治疗内源性抑郁症效果优于反应性抑郁症，nortriptyline比其他TCAs抗抑郁药治疗显效快。

【体内过程】　口服后完全从胃肠道吸收，血浆蛋白结合率为90％～95％，Vd值为14～40 L/kg，62％以代谢物形式从尿中排泄，肾功能衰竭病人也可安全使用本药，血浆t1/2为18～60h。

【不良反应及注意事项】　其镇静作用、抗胆碱作用、降低血压作用、对心脏的影响等虽均比imipramine弱，但仍要注意过量引起的心律失常，尤其是心肌梗死的恢复期、传导阻滞或原有心律失常的病人，用药不慎会加重病情。双相抑郁症病人可引起躁狂症发作，应注意。本药象TCAs抗抑郁症药物一样，可降低惊厥发作阈，癫痫病人应慎用。

三、选择性５－HT再摄取抑制药

虽然TCAs抗抑郁药（TCAs）疗效确切，但仍有20-30%的患者无效，毒副作用较多，患者对药物的耐受性差，过量易引起中毒甚至死亡。20世纪从70年代起开始研制的选择性5-HT再摄取抑制剂（selective 5-HT reuptake inhibitors）与TCAs的结构迥然不同，但对5-HT再摄取的抑制作用选择性更强，对其他递质和受体作用甚微，既保留了与TCAs相似的疗效，也克服了TCAs的诸多不良反应。这类药物发展较快，已开发品种达30多种，临床常用的包括氟西汀（fluoxetine）、帕罗西汀（paroxetine）、舍曲林（sertraline）等。本类药物很少引起镇静作用，也不损害精神运动功能。对心血管和自主神经系统功能影响很小。本类药物还具有抗抑郁和抗焦虑双重作用，其抗抑郁效果也需要2～3周才显现出来。

这一类药物多用于由于脑内5－HT减少所致的抑郁症，也可用于病因不清但其他药物疗效不佳或不能耐受其他药物的抑郁症患者。

氟西汀  Fluoxetine

【药理作用】Fluoxetine又名百优解，是一种强效选择性5－HT再摄取抑制剂，比抑制NA摄取作用强200倍。Fluoxetine对肾上腺素受体、组胺受体、GABAβ受体、M受体、5-HT受体几乎没有亲和力。对抑郁症的疗效与TCAs相当，耐受性与超量安全性优于TCAs。此外该药对强迫症、贪食症亦有疗效。

【体内过程】　口服吸收良好，达峰值时间6～8h，血浆蛋白结合率80～95％；给予单个剂量时血浆消除半衰期为48～72h，在肝脏经P450-2D6代谢生成去甲基活性代谢物去甲氟西汀，其活性与母体相同，但半衰期较长。

【用途】

1、治疗抑郁症　常用剂量20～40mg/d，1次服用，需要时可用到80mg/d。因药物在肝脏代谢，肝功能不好时可采取隔日疗法。

2、治疗神经性贪食症　剂量60mg/d可有效控制摄食量。

【不良反应及注意事项】　偶有恶心呕吐、头痛头晕、乏力失眠、厌食、体重下降、震颤、惊厥、性欲降低等。肝病者服用后半衰期延长，需慎用。肾功能不全者，长期用药需减量，延长服药间隔时间。Fluoxetine与MAO抑制剂合用时需警惕 “5-羟色胺综合征”的发生，初期阶段主要表现为不安、激越、恶心、呕吐或腹泻，随后高热、强直、肌阵挛或震颤、植物神经功能紊乱、心动过速、高血压、意识障碍，最后可引起痉挛和昏迷，严重者可致死，应引起临床重视。心血管疾病、糖尿病者应慎用。

帕罗西汀  Paroxetine

Paroxetine又名赛洛特，口服吸收良好，消除相t1/2 为21h。为强效5－HT再摄取抑制剂，增高突触间隙递质浓度而发挥治疗抑郁症的作用。该药已在我国临床应用，抗抑郁疗效与TCAs相当，而抗胆碱副作用、体重增加、对心脏影响及镇静等副作用较TCAs轻。

常见不良反应为口干、便秘、视力模糊、震颤、头痛、恶心等。禁与MAO抑制剂联用，避免显著升高脑内5－HT水平而致“5－羟色胺综合征”。

舍曲林  Sertraline

Sertraline又名郁乐复，是一选择性抑制5－HT再摄取的抗抑郁药，可用于各类抑郁症的治疗，并对强迫症有效。主要不良反应为口干、恶心、腹泻、男性射精延迟、震颤、出汗等。该药与其他药物的相互作用临床经验不多，借鉴fluoxetine的经验，禁与MAO抑制剂合用。

四、其他抗抑郁药

曲唑酮  Trazodone

Trazodone不增强L－dopa的行为效应，不具抑制MAO的活性和抗胆碱效应，也不增强5－HT前体物质5－HTP的行为效应。但在不影响非条件反应的剂量时就减少了小鼠的条件性回避反应，保护小鼠减轻苯丙胺基团毒性等。Trazodone有镇静作用，但抑制REM睡眠。

Trazodone具有抗精神失常药物的一些特点，但又与之不完全相同。其抗抑郁作用机制可能与抑制5－HT摄取有关，但目前还不清楚。具有α2受体阻断剂的特点，可翻转clonidine的中枢性心血管效应。

Trazodone用于治疗抑郁症，具有镇静作用，适于夜间给药。无M受体阻断作用，也不影响NA的再摄取，所以对心血管系统无明显影响，也少见口干、便秘等不良反应，是一个比较安全的抗抑郁药。不良反应较少，偶有恶心、呕吐、体重下降、心悸、体位性低血压等，过量中毒会出现惊厥、呼吸停止等。

【体内过程】　口服后吸收快速、完全，2 h血药浓度达高峰，血浆蛋白结合率为89%～95％。在肝脏代谢，其中间代谢物氯苯哌嗪在动物实验仍显示抗抑郁活性，主要以代谢物的形式从尿中排泄。

米安舍林  Mianserin

Mianserin为一种四环类抗抑郁药。对突触前α2肾上腺素受体有阻断作用。其治疗抑郁症的作用机制是通过抑制负反馈而使突触前NA释放增多。疗效与TCAs相当，而较少抗胆碱能样副作用。常见头晕、嗜睡等。

米他扎平  Mirtazapine

Mirtazapine通过阻断突触前α2肾上腺素受体而增加NA的释放，间接提高5-HT的更新率而发挥抗抑郁作用，抗抑郁效果与阿米替林相当，其抗胆碱样不良反应及5-HT样不良反应（恶心、头疼、性功能障碍等）较轻。主要不良反应为食欲增加及嗜睡。

反苯环丙胺 Tranylcypromine

【药理作用】　Tranylcypromine非选择性抑制MAO活性，给药后几天之内酶抑效应达最大，各组织内NA、Ad、DA、5-HT水平明显增高。其抗抑郁作用是由于增加突触处单胺浓度，这主要归因于对MAO-A的抑制。由于它也引起DA释放和抑制DA再摄取，所以具有苯丙胺样作用，如增加运动性，增加对外界刺激的反应性。

【体内过程】口服后快速从胃肠道吸收，1 h后血药浓度达高峰，广泛在体内分布，主要在肝脏代谢，尿中排泄，仅2％左右是以原形排泄，如酸化尿液则可增加到8％。

主要用于治疗抑郁症，也用于焦虑症和强迫症。常见不良反应如头痛、乏力、心悸、不安、失眠、恶心、口于、视力模糊、排尿困难、射精困难等，可以引起焦虑，有报道加重躁狂症状。

吗氯贝胺  Moclobemide

Moclobemide于90年代初开发并用于临床，是选择性MAO-A抑制剂，影响5－HT和NA代谢。该药治疗抑郁症的疗效相当于imipramine，但其耐受性明显优于TCAs药物。其不良反应明显低于其他MAO抑制剂。主要不良反应为恶心、头痛、头晕、便秘。