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肾上腺素受体阻断药

标签: 肾上腺素受体

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肾上腺素受体阻断药(adrenoceptor blockers,adrenoceptor blocking drugs)是一类能与肾上腺素受体结合,本身不产生或较少产生拟肾上腺素作用,但却阻断肾上腺素能神经递质(去甲肾上腺素)或肾上腺素受体激动药产生作用的药物。按其对α和β受体选择性不同,分为α受体阻断药和β受体阻断药两类。

目录

α受体阻断药编辑本段回目录

α受体阻断药能选择性地与α受体结合,妨碍去甲肾上腺素(递质)和肾上腺素受体激动药与。受体结合而发挥作用。它们能将肾上腺素的升压作用翻转为降压,这种现象称为肾上腺素作用的翻转(adrenaline reversal),这是因为受体阻断药选择性地阻断了与血管收缩有关的受体,但不影响与血管舒张有关的β受体,所以肾上腺素的血管收缩作用被取消,而血管舒张作用得以充分地表现出来。对于主要作用于血管α受体的去甲肾上腺素,α受体阻断药仅能取消或减弱其升压效应,而无翻转作用。对于主要作用于β受体的异丙肾上腺素的降压作用则无影响。

一、α1、α2受体阻断药

α肾上腺素受体阻断药(α-blockers)主要影响血压。因为正常的血管交感神经的控制大部分是通过激动α肾上腺素受体起作用,阻断α肾上腺素受体,可使外周血管阻力下降,减少血管的交感张力,使血压下降,可引起反射性的心动过速。

(一)短效类

短效α受体阻断药与α受体结合较疏松,易于解离,作用持续时间短,肾上腺素能神经递质(去甲肾上腺素)可与该类药物竞争同一受体,故此类药物又称为竞争性。受体阻断药,常用酚妥拉明。

酚妥拉明(phentolamine,regitine)

【体内过程】  口服生物利用度低,药效仅为注射给药的20%。药物在体内迅速代谢和排泄,故作用维持时间较短。

【药理作用】

1.舒张血管  静脉注射酚妥拉明,由于阻断血管平滑肌的α受体和直接舒张血管平滑肌作用,使血管舒张,血压下降,肺动脉压和外周阻力降低。

2.兴奋心脏  酚妥拉明能使心肌收缩力增强,心率加快,心搀出量增加。这一作用部分由血管舒张,血压下降反射性地引起;部分是阻断去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜α2受体,使去甲肾上腺素释放增加的结果。

【临床用途】

1.外周血管痉挛性疾病  如雷诺病,也可用于血栓闭塞性脉管炎。

2.静脉滴注去甲肾上腺素发生外漏  可用本品作局部浸润注射,以拮抗去甲肾上腺素的血管收缩作用,防止组织坏死。

3.肾上腺嗜铬细胞瘤  用于此病的阵发性高血压以及预防手术时发生高血压危象。

4.休克  在补充血容量的基础上,酚妥拉明使血管舒张,外周阻力下降,心排出量增加,从而改善内脏血液灌注和解除微循环障碍。有人主张本品与去甲肾上腺素合用于抗休克,目的是对抗去甲肾上腺素的收缩血管作用,保留其β型增强心肌收缩力的作用。

5.难治性充血性心力衰竭  酚妥拉明能扩张血管,解除心力衰竭引起的小动脉和小静脉的反射性收缩,降低心脏前、后负荷,使左室舒张末期压和肺动脉压下降,心排出量增加心力衰竭得以减轻。

【不良反应】

1.心血管反应  常见低血压,静注给药可引起心率加快、心律失常和心绞痛,故冠心病人慎用。

2.胃肠反应  常见腹痛、腹泻、呕吐等,可诱发或加剧溃疡病,与其拟胆碱作用有关,故溃疡病患者慎用。

3.组胺样反应  本品可使胃肠分泌增加,皮肤潮红。

妥拉唑啉(tolazoline,苄唑啉)

药理作用与酚妥拉明相似,但对α受体阻断作用较弱,而组胺样作用和拟胆碱作用较强。主要用于血管痉挛性疾病的治疗,局部浸润注射用以处理去甲肾上腺素静脉滴注时药液外漏。不良反应与酚妥拉明相同,发生率较高。

(二)长效类

长效α受体阻断药与α受体形成牢固的共价键,阻断α受体作用强大而持久,即使加入高浓度的肾上腺素受体激动药也难与之竞争,故又称非竞争性α受体阻断药。

酚苄明(phenoxybenzamine,苯苄胺)

【体内过程】  酚苄明刺激性强,故不作肌内或皮下注射,主要以静脉和口服给药,但口服吸收少而不规则。本品脂溶性高,大剂量用药可积蓄于脂肪组织中,然后缓慢释放,停药一周后尚有少量残存于体内。由于药物与受体结合牢固,加以排泄缓慢,一次用药其作用可持续3-4天。

【药理作用】  酚苄明能阻断血管平滑肌上的α受体,使血管扩张,外周阻力降低。其特点是起效缓慢、作用强大而持久。对于静卧的正常人,缓慢静脉注射治疗量酚苄明,降压作用较弱;但对血容量减少或直立的病人,因常伴有代偿性的交感神经兴奋引起血管收缩,注射本品可使血管明显扩张,血压显著下降。

【临床用途】

1.外周血管痉挛性疾病  常在酚妥拉明无效时使用。

2.嗜铬细胞瘤  用于术前治疗或高血压危象。

3.抗休克  降低外周阻力,增加心排出量,改善微循环。

【不良反应】  常见有体位性低血压、心率加快、心悸和鼻塞等;尚有胃肠刺激症状如恶心、呕吐和中枢神经抑制症状如思睡、疲乏等。

二、α1受体阻断药

哌唑嗪Prazosin、特拉唑嗪Terazosin 和多沙唑嗪Doxazosin

Prazosin、terazosi和doxazosin是选择性的α1受体竞争性阻断药。与酚苄明和酚妥拉明比,这些药主要用于治疗高血压。除了doxazosin无活性的代谢产物经大便排出外,其余均经尿液排出。Doxazosin的作用时间最长。

【药理作用】  Prazosin和terazosin可减少外周血管阻力,因动脉和静脉平滑肌舒张导致动脉血压下降。这类药与酚苄明和酚妥拉明不同,对心输出量、肾血流量和肾小球滤过率稍有改变。

【临床应用】  在临床上主要用于外周血管性疾病的治疗,也可用于肾上腺嗜铬细胞瘤和休克的治疗。首次服用这类药时,因严重的低血压会导致病人晕厥或昏迷,该作用称首剂效应,可通过调整首次用药剂量为正常量的1/3或1/4,或在睡觉时服药以减少首剂效应。对于良性的前列腺肥大患者,除手术外,可用α受体阻断药进行治疗,因为阻断α受体可减少膀胱颈和前列腺的平滑肌的张力,增加尿流量。

【不良反应】  Prazosin和terazosin可以引起头晕、能量缺乏、鼻充血、头痛、瞌睡和体位性低血压。当prazosin与利尿药或β受体阻断药共同服用时,可增加抗高血压的作用,因此需减量。因为prazosin有轻微的钠潴留作用,可与利尿药合用。

三、α2受体阻断药

育亨宾(yohimbine)

育亨宾能选择性阻断α2受体,促进去甲肾上腺素释放,目前主要用作实验研究的工具药,也用于功能性阳痿的治疗。

β受体阻断药编辑本段回目录

β受体阻断药能选择性地与β受体结合,竞争性地阻断肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药与β受体结合而发挥作用。β受体阻滞药自问世以来,经历了三代演变,根据对"受体亚型的选择性不同,可分为β1、β2受体阻断药、βl受体阻断药及α、β受体阻断药三类。

一、β1、β2受体阻断药

本类药物是第一代、非选择性的β受体阻断药,对β1受体和β2受体均有明显阻断作用。普萘洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔、索他洛尔均属此类。

【药理作用与机制】  β受体阻断药的大部分药理作用与阻断β受体有关,但有些药物具有部分激动β受体的内在拟交感活性(intrinsic sympathoInlmetic activity,ISA)、膜稳定作用和抑制血小板聚集的作用等。

1、β受体阻断作用  是这类药物的重要作用,能阻断多种脏器组织的β受体,是典型的竞争性拮抗药,可以阻断神经递质或药物对β受体的激动作用。

①抑制心脏  β受体阻断药能抑制心脏,使处于静息状态的人心率减慢,心收缩力降低和心排出量减少,血压稍有下降。β受体阻断药对于交感神经张力较高时的心脏作用比较明显。β受体阻断药可减慢窦性节律,减慢心房和房室结的传导速度,延长房室结的功能性不应期。这些作用表明β受体阻断药对心脏的作用是全面抑制,作用机制主要是阻断心脏的β1受体所致。

②降压作用  β受体阻断药由于对心脏的抑制作用可以反射性地兴奋外周交感神经,使外周血管收缩;另外,由于β2受体的阻断,各器官血管除脑血管外,肝、肾、骨骼肌以及冠状血管的血流量都有不同程度的下降。β受体阻断药对正常人血压影响不明显,而对高血压患者具有明显的降压作用,常用于高血压病的治疗。其降压机制复杂,可能是这类药物多系统β受体阻断的结果。

③收缩支气管平滑肌  β受体阻断药因阻断支气管平滑肌细胞膜上的β2受体,收缩支气管而增加呼吸道阻力。但是这种作用对正常人较弱;但对支气管哮喘患者,常可诱发或加重哮喘的急性发作,甚至危及生命。

④影响代谢  β受体阻断药可以调节机体的脂代谢和糖代谢。脂肪和糖元的分解与激动β受体有关,因此β受体阻断药可拮抗儿茶酚胺类药升高血糖的作用,抑制交感神经兴奋所引起的脂肪分解,减少游离脂肪酸自脂肪组织的释放。甲状腺功能亢进时,β受体阻断药不仅可对抗儿茶酚胺类的敏感性增高,而且可抑制甲状腺素(T4)转变为三碘甲状腺原氨酸(T3)的过程,可有效控制甲亢的症状。

⑤减少肾素分泌  β受体阻断药能减少交感神经兴奋所致的肾素(renin)的释放,其作用机制可能是阻断肾小球球旁细胞的 β1受体。肾素分泌的减少,使肾素-血管紧张素-醛固酮系统对机体的水盐电解质平衡和血压的调节作用下降,这是其降血压作用的主要原因之一。在各种β受体阻断药中,普萘洛尔(propranolol)降低肾素释放的作用最强,噻吗洛尔(timolol)次之,而吲哚洛尔(pindolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)和烯丙洛尔抑制肾素分泌的作用较弱。

2.膜稳定作用  某些β受体阻断药具有奎尼丁(quinidine)和局部麻醉药样的膜稳定作用,但是所需剂量较高。β受体阻断药的膜稳定作用与其抗心律失常和抑制心肌作用有关,但是研究表明,其发挥膜稳定作用的浓度较治疗时体内所能达到的浓度为高,也远较其阻断心肌的β受体的浓度为高,故一般认为膜稳定作用与β受体阻断药的治疗作用基本无关。

3.内在拟交感活性  有些 β受体阻断药在与 β受体结合时,能产生一定程度的激动β受体的作用,称为内在拟交感活性(ISA)。由于其对β受体的阻断作用的强度远较其对β受体的兴奋作用为大,所以在整体动物这种激动作用常被阻断作用所掩盖,一般不能表现出来。具有ISA作用的β受体阻断药有吲哚洛尔,阿普洛尔(alprenolol)等。

【体内过程】

1.吸收  脂溶性高的药物口服易吸收,但首过消除明显,生物利用度低,如普萘洛尔、metoprolol等;而水溶性高的药物,口服吸收差,但首过消除较低,生物利用度较高,如atenolol。增加药物剂量,可使血药浓度升高,生物利用度提高。由于肝脏代谢功能的个体差异较大,故首过消除大的药物其血浆浓度的个体差异也较大。食物可减少水溶性β受体阻断药如atenolol的吸收,但可提高普萘洛尔、metoprolol和labetalol的生物利用度。

2.分布  β受体阻断药在全身各组织分布较广,表观分布容积较大。脂溶性较高的普萘洛尔和脂溶性中等的metoprolol在脑脊液中的浓度与血浆药物浓度近似,而脂溶性较低的atenolol则仅为血浆浓度的l/10~1/5左右。

3.消除  脂溶性高的β受体阻断药主要在肝脏代谢,少量从尿中以原形排出,药物的t1/2约为2~5 h。有肝功能不全、肝血流量减少或肝药酶活性被抑制时,药物消除速度减慢,t1/2延长。 脂溶性低的β受体阻断药如atenolol和纳多洛尔(nadolol)主要以原形从肾脏排泄,但当病人肾功能不全时,则可能产生蓄积作用。

【临床应用】

1、快速型心律失常   β受体阻断药对多种原因引起的室上性和室性心律失常均有效,特别是对运动或情绪紧张、激动所致心律失常或因心肌缺血、强心苷(cardiac glycoside)中毒引起的心律失常较好。

2、高血压病   β受体阻断药是治疗高血压的基础药物。propranolol、atenolol及metoprolol等对原发性高血压有较好的疗效,病人耐受良好,可单独使用,并可与利尿药、钙拮抗剂等联合用药。

3、冠心病   β受体阻断药对冠心病、心绞痛有较好的疗效,使心绞痛发作减少,程度减轻,运动耐量改善,早期应用propranolol、metoprolol和timolol等还可降低心肌梗死病人的复发率和猝死率。

4、慢性心功能不全  近年来,应用metoprolol等β受体阻断药对扩张性心肌病的心衰有明显的治疗作用,目前认为其治疗作用可能与以下几方面因素有关:①改善心脏舒张功能;②缓解和减轻由于儿茶酚胺类所致的心脏损害;③抑制前列腺素或肾素所产生的缩血管作用;④使β受体数目上调,恢复心肌对内源性儿茶酚胺的敏感性。

5、其他  β受体阻断药如timolol等可以减少房水的形成,降低眼内压,可用于治疗原发性开角型青光眼。此外,propranolol还可以用以治疗甲状腺功能亢进、偏头痛和酒精中毒等。

【不良反应与注意事项】  常见不良反应有恶心、呕吐、轻度腹泻等消化道症状,偶见过敏性皮疹和血小板减少等。如果应用不当,则可引起下列较严重的不良反应。

1、诱发或加重支气管哮喘  β受体阻断药可以阻断支气管平滑肌细胞膜上的β受体,使支气管收缩,故禁用于伴有支气管哮喘的患者。

2、抑制心脏功能  由于β受体阻断药阻断心脏的 β1受体,使心功能全面抑制,特别是严重心功能不全、窦性心动过缓和房室传导阻滞的病人对药物敏感性增高,更易发生,甚至可能引起重度心功能不全、肺水肿、房室传导完全阻滞或停搏的严重后果。

3、外周血管收缩和痉挛  由于β受体阻断药血管平滑肌的β受体,可引起间歇跛行或雷诺氏病、四肢发冷、皮肤苍白或发绀、双足剧痛、甚至产生脚趾溃烂和坏死。

4、反跳现象  长期应用β受体阻断药的患者,如果突然停药,可使原来的病症突然加重,如血压上升,严重心律失常或心绞痛发作次数增加,甚至产生急性心肌梗死或猝死。因此,在病情控制后应逐渐减量,而不能突然停药。

5、其他  β受体阻断药还可以引起疲乏、失眠和精神忧郁等症状,故一般情况下精神抑郁患者应忌用propranolol。糖尿病病人应用insulin同时应用β受体阻断药可加强降血糖作用,并可掩盖低血糖时出汗和心率加快的症状,造成严重的后果。某些β受体阻断药长期应用后还可以产生自身免疫反应,如产生眼-皮肤粘膜综合征等。

普萘洛尔 Propranolol

【药理作用】

1、对心脏作用:Propranolol 有抑制心肌作用,无ISA作用,可减少心输出量,直接延缓窦房结和房室结的传导。β受体被阻断后,心输出量、心功能和心肌耗氧量均减少,可用于治疗心绞痛。对室上性心律失常有效,但对室性心律失常无效。

2、对外周血管作用:虽然阻断β受体以后,β2受体介导的舒张血管作用亦被阻断,但由于减少心输出量,其综合效应还是使血压下降。临床上用于高血压病人,无体位性低血压出现,因为不影响血管的α1受体。

3、对支气管的作用:阻断β2受体,使支气管平滑肌收缩。但对正常人此作用较小,主要是对支气管哮喘的患者,有时可诱发或加重哮喘的急性发作。所以β受体阻断药禁用于哮喘者。

4、增加钠潴留:血压降低可减少肾血流量,增加钠潴留和血容量。有时这种代偿性的反应可增加血压。对这种患者,常将β受体阻断药和利尿药共用以阻止钠潴留。

5、干扰糖代谢:β受体阻断药可减少糖原分解和胰高血糖素的分泌。因此,insulin依赖的糖尿病人服用propranolol时可能出现低血糖,应严格监控血糖。

6、阻断isoprenaline的作用:所有的β受体阻断药均可阻断isoprenaline对心血管的作用。给予β受体阻断药后,isoprenaline降低平均动脉压和舒张压以及心脏兴奋作用都将被取消。

【临床应用】

1、高血压:通过减少心输出量降低血压。

2、青光眼:Propranolol和其它β受体阻断药可减少睫状小体中房水的分泌,有效降低青光眼的眼内压。对青光眼的治疗可维持数年,主要用于慢性青光眼,同时对青光眼急性发作也有效。

3、偏头痛:减少慢性偏头痛的发病率,减轻发作的严重程度。其机制可能与阻断了儿茶酚胺引起的脑血管收缩有关。

4、甲状腺机能亢进: Propranolol和其它β受体阻断药可用于甲状腺机能亢进及甲状腺中毒,对控制激动不安,严重的心律失常有效。

5、心绞痛: Propranolol减少心肌的需氧量,有效减少劳累型心绞痛的发生。对慢性稳定型心绞痛有效,对急性无效。

6、心肌梗塞:所有β受体阻断药都对心脏有保护作用。对有心肌梗塞的病人,预防性服用propranolol可对抗心脏梗塞的再次发作。研究表明,心肌梗塞的病人服用β受体阻断药后,可以减少梗塞面积,促进恢复,可减少心肌梗塞时伴发性心律失常死亡的机率。

【不良反应】

1、支气管收缩:因为收缩支气管增加肺呼吸阻力,对哮喘患者有致命性严重不良反应。有病例报道,因哮喘病人服用本类药物而致窒息而死亡,因此,propranolol禁用于阻塞性通气障碍患者。

2、心律失常:由于有心律失常的危险,用propranolol治疗时不能突然停药,应用一周的时间逐渐停药。长期服用β受体阻断药会导致β受体上调,造成严重的心绞痛或高血压,需进行监控治疗。

3、性功能障碍:部分男性患者出现性功能障碍,其确切机制不明,可能是性功能与β受体阻断药有依赖性有关。

4、代谢紊乱:β受体阻断药可减少糖原分解,减少胰高血糖素的分泌。在有些患者可以出现快速型低血糖。

【禁忌证】  支气管哮喘、严重房室传导阻滞、窦性心动过缓、心功能不全。低血压和肝功能不全者慎用。

【药物相互作用】  常可以干扰propranolol代谢的药有:西咪替丁(cimetidine)、速尿(furosemide)和氯丙嗪(chloropromazine)等,因为这些药有抗高血压的作用。促进其代谢的药有:苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)和利福平(rifampicin),这些药可减弱其作用。

噻吗洛尔和纳多洛尔  Timolol and Nadolol

Timolol和nadolol可阻断β1和β2受体,其效能比Propranolol大。二者均无ISA作用。Nadolol的作用时间较长。噻吗洛尔是作用最强的非选择性β受体的阻断药,其滴眼剂可通过角膜渗透到眼内,减少房水生成,从而降低眼压,用于治疗典型的慢性开角型青光眼,且无缩瞳和调节痉挛等不良反应。有时也用于治疗高血压。

二、β1受体阻断药

本类药物是第二代、选择性的β受体阻断药,对β1受体有显著阻断作用,对β2受体仅有轻微阻断作用。比索洛尔、美托洛尔、阿替涪尔、醋丁洛尔均属此类。

醋丁洛尔 Acebutolol、阿替洛尔 Atenolol、美托洛尔 Metoprolol、艾司洛尔 Esmolol

Acebutolol、atenolol、metoprolol和esmolol是选择性β1受体阻断药,故可消除对支气管的收缩作用。Acebutolol、atenolol和metoprolo对β1和β2受体的阻断剂量比为50:100。小剂量时,对心脏的选择性较明显,大剂量时则无此选择性。

【药理作用】  这类药可用于高血压,增加心绞痛的运动耐受量。Esmolol是一个与酶耦合的代谢产物,因此其t1/2很短,仅10 min,在手术或诊断过程中,可静脉给药。与propranolol相反,这类药有心脏选择性,对肺功能、外周耐受力和碳水化合物的代谢产物几乎无影响。但对呼吸道的作用不肯定,因此对哮喘病人仍需慎用。

【临床应用】  心脏选择性的β1受体阻断药可用于伴有肺功能受损的高血压患者,因这类药对外周血管β2受体无影响。用于治疗伴有糖尿病的高血压病人时,若需同时注射insulin或口服降血糖药,则应格外注意监测患者的血糖。

吲哚洛尔 Pindolol 

【药理作用】 ①心血管作用:Pindolol 不是单纯的阻断剂,还有弱的激动β1和β2受体的作用,即内在拟交感活性(intrinsic sympathomimetic activity,ISA)。部分激动β受体的作用是有限的,若增加内源性儿茶酚胺,如:adrenaline或NA,其激动作用将被抑制。特点:①对心脏功能抑制弱;②支气管平滑肌收缩作用弱;③增大剂量可使心率加快,心排出量增加。有ISA作用的药物其抑制心收缩力、减慢心率和收缩支气管作用,一般较不具ISA的药物弱;②减少代谢作用:有ISA作用的药物与其它β受体阻断药相比,可减少对脂和碳水化合物代谢的干扰。

吲哚洛尔与普萘洛尔相比有下列不同:①口服吸收生物利用度高(约90%);②阻断β受体作用强(约为普萘洛尔的15倍);③有显著的拟交感活性。吲哚洛尔等在阻断β受体的同时,尚具有不同程度的β受体激动作用,表现出部分的拟交感作用,故称为内在拟交感活性。但这种激动作用较弱,往往被β受体阻断作用所掩盖。

【临床应用】 有ISA作用的药物对伴有中度心动过缓的高血压有效。Pindolol对碳水化合物的代谢产物的影响比propranolol少,可用于治疗糖尿病。

三、α、β受体阻断药

本类药物是第三代、非选择性的β受体阻断药,不但对β受体有阻断作用,而且对α受体也有阻断作用。拉贝洛尔、卡维地洛、布新洛尔属于此类。

拉贝洛尔  Labetolol

又称柳胺苄心啶,阻断β受体作用较强,对β1、β2 受体无选择性。对α1的阻断作用强于α2受体。

【药理作用】

1.阻断血管平活肌α1受体,使阻力血管扩张,外周阻力降低,容量血管也扩张,回心血量减少,心输出量减少,血压下降。

2.阻断心脏β1受体,使心率减慢,心肌收缩力减弱,心输出量减少,血压下降。

3.阻断肾小球小动脉上的β2受体,减少肾素分泌,减少血管紧张素II,血管舒张,血压下降。

特点:①起效快,2h达峰,持续8h,iv后5分钟血压下降,3-10分钟达峰,持续4-6h;②因同时阻断α1和β1受体,有协同降压作用。β1受体阻断作用可减弱降压时的反射性心率加快,优于单纯α阻断药和直接括血管药。

Labetolol兼具β和α1受体阻断作用,可降低血压。由于具有α1受体阻断作用,可对抗其它β受体阻断药产生的外周缩血管作用,因此可用于治疗因外周血管阻力增加所致的高血压。Labetolol不改变血清中脂和糖的水平。临床用于治疗因外周血管阻力增加所致的中度或重度高血压。对于妊娠高血压,除了选用肼屈嗪(hydralazine)外,可用labetolol治疗。不良反应有体位性低血压和眩晕。

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