用正常的细胞、组织或器官替换受损伤或失去功能的组织或器官的方法称为移植。移植的组织或器官称移植物(graft),提供移植物的个体，称供者(donor)，接受移植物的个体，称受者(recipient)。移植免疫(transplantation immunity)就是研究受者接受异种或同种异体移植物后产生的免疫应答和由此引起的移植排斥反应(transplantation rejection)，以及延长移植物存活的措施和原理等问题。?

移植的类型可根据供、受者间的相互关系分为四类。?

一、自体移植（autograft）

  ?移植物取自自身的组织或细胞。移植后不会发生免疫应答，移植物可长期存活。?

二、同基因移植（syngenic graft, isograft）

  ?移植物取自遗传背景完全相同的同卵双生的个体或纯系动物。移植后不会发生免疫应答，移植物可长期存活。?

三、同种异体移植（allograft）

  ?移植物取自遗传背景不同的个体。移植后受者对移植抗原发生免疫应答，产生移植排斥反应。只有降低或抑制宿主的免疫应答方可延长移植物存活的时间。?

四、异种移植（xenograft）

  ?这是不同种之间的移植，如将猩猩或猪的器官移植给人。由于遗传背景完全不同，发生强烈移植排斥反应，移植物不能存活。近来，科学家们探索转基因动物等方法，以延长移植物存活时间，降低排斥反应。虽尚无临床应用的报道，但近年来，研究非常迅速，将会作出成绩，解决供体不足的问题。?

一、移植排斥反应的机制?

     20世纪40年代Medawar及其他学者用纯系小鼠进行皮肤移植试验发现：①将遗传背景一致的A系小鼠的皮肤移植给另一A系小鼠，不发生排斥反应。②将A系小鼠的皮肤移植给B系小鼠，移植后第一周有血管生长，未见病理改变。一周后移植皮肤褪色、发炎、最后脱落。即发生初次排斥反应（first-set rejection）。③曾经接受过A系小鼠皮肤移植的B系小鼠，再次接受A系鼠皮肤移植后，排斥反应发生得更快，更强烈，称为再次排斥反应（second-set rejection）将C系鼠的皮肤移植给接受过A系鼠皮肤移植的B系鼠,仍产生初次排斥反应。④将接受过A系鼠皮肤移植的B系鼠淋巴细胞输给经X射线照射过而未接受过移植的B系鼠，再给该鼠移植A系鼠的皮肤，同样发生再次移植排斥反应。⑤A系鼠和B系鼠交配产下的子代鼠F1，用A系鼠皮肤移植，不发生排斥。但若将F1的皮肤移植给A或B系亲代鼠，移植物则被排斥。

以上实验表明：同种移植排斥反应是由免疫应答所致。有特异性、记忆性，淋巴细胞可转移排斥反应，不同种或同种不同个体的组织或细胞抗原的差异受遗传因素控制。?

(一)移植抗原（trasplantation antigen）?

 能引起受者发生免疫应答，导致移植排斥反应的抗原统称移植抗原。同种异体移植抗原主要有:①MHC抗原：引起快而强的移植排斥反应。人类主要有HLA\|A、B和DR抗原。如供受者间MHC抗原一致程度越高，移植成功的机会就越大，反之排斥反应越强。②mHC抗原：这种抗原引起弱而慢的排斥反应。③内皮细胞抗原：主要是血管内皮细胞表面的抗原，引起超急性排斥反应。④血型抗原：主要是表达在血管壁上的血型抗原。?

(二)同种异体移植排斥反应?

在同种异体移植中，由于供者与受者间组织相容性抗原的差异，可激发免疫应答，出现排斥反应，其反应过程大致如下：1同种异型识别作用（allorecognition） 移植物细胞表面完整的MHC分子，无需APC降解。也不需与受者MHC分子结合即可直接被受者T细胞识别，此称直接识别(direct recognition)，往往在移植初期引起快速排斥反应。由受者T细胞识别自己APC递呈的MHC\|供者蛋白肽，或识别供者APC递呈的MHC\|供者蛋白肽者，称为间接识别(indirect recognition)，常引起较迟发生的排斥反应。在激发移植排斥过程中，除供者细胞表达MHCⅠ类抗原与受者Tc细胞和B细胞相互作用外，更重要的是供者带有MHCⅡ类抗原的APC(MΦ，DC等)可启动受者CD4+T细胞的识别、激活、增殖产生IL-2、IFNγ，随后促进Tc细胞的杀伤与B细胞分化为浆细胞产生抗体，是在排斥反应的效应阶段中起主要作用。

 实验证明：应用抗MHCⅡ类分子的抗血清加补体处理供者移植细胞后，再与受者淋巴细胞在体外培养时的MLR反应明显减弱。APC不仅能通过Ⅱ类分子向T细胞提供活化的第一信号，还可表达协同刺激分子提供T细胞活化的第二信号。因此清除移植物中的APC或使用抗粘附分子抗体可减轻排斥反应和延长移植物的存活。?

 一般而言，CD4+TH细胞对同种异型MHCⅡ类抗原应答，CD8+的TC细胞对同种异型MHCⅠ类抗原应答。然而，有些CD8+T细胞在对MHCⅠ类抗原应答中，也能识别同种异型MHCⅡ类分子。同样，某些CD4?+T细胞，也能对表达同种异型MHCⅠ类抗原的细胞产生细胞毒应答。这类T细胞称为双功能细胞。可能是由于同种异型MHC抗原的刺激特别强所致。2细胞间的信息联络  在激发移植排斥反应中，免疫细胞之间的信息联络，部分是由细胞因子介导，更重要的是由细胞与细胞之间的直接紧密接触(粘附分子介导等)，才能有效地发挥作用。在移植免疫中，供者APC直接递呈其完整的同种异型MHC抗原到B细胞受体上，同时，又将MHCⅡ类分子结合的蛋白肽递呈给CD4+T细胞。于是由供者APC递呈的两类不同决定簇，就将CD4+T细胞、B细胞和APC三者带到一起，结合成三细胞群（three cell cluster）。也可由供者APC递呈完整的同种异型MHC抗原给B细胞，B细胞又作为抗原递呈细胞，将MHCⅡ类分子结合的供者蛋白肽递呈给TH细胞，这样也可形成紧密结合的三细胞群。在细胞免疫应答中，APC必须递呈辅助性决定簇给CD4+T细胞，同时又递呈细胞毒决定簇给CD8+T细胞，这样就可使CD8+和CD4+细胞与APC结合成三细胞群。在MHC不匹配的移植中，供者APC递呈表达在移植物细胞上的抗原决定簇给CD8+TC细胞。受者APC则递呈与其MHCⅡ类分子结合的供者蛋白肽给CD4+TH细胞，使APC、TH和TC三种细胞结合在一起，TH就可对TC发挥有效的辅助作用。?

3.其他细胞  NK细胞是人类肾脏、心脏和大鼠肾脏移植后，移植物中出现最早的细胞。早期NK细胞的活性就达到高峰。但排斥发生时，TC细胞活性达到高峰。?

急性移植排斥时，浸润细胞中MΦ占20%~60%。MΦ除可递呈抗原，分泌IL-1等细胞因子外，也可能对供者细胞发挥细胞毒作用。?

二、移植排斥反应的类型?

   根据组织学变化和免疫学机理不同，可将移植排斥反应分为四类。?

(一)超急性排斥反应（Hyperacute rejection,HR）?

     在移植器官与宿主血管接通后24小时内发生的排斥反应，称超急性排斥。多数由体液免疫介导。抗体可以是预先存在的“天然抗体”，如ABO血型抗体。另一类是由于多次输血或妊娠，产生了抗同种异型抗原的抗体，如抗MHC抗原、抗内皮细胞和单核细胞抗原（E\|M抗原）的抗体。这些抗体在补体或NK细胞等参与下通过溶细胞作用和ADCC效应可造成血管内皮细胞损伤。HR的发生率，在同种异体肾移植后约为0.1%～1%。表现在血流重灌注后数分钟内，移植器官的血管呈斑块状，青紫色，移植物水肿，血流骤减，数分钟至数小时内移植器官功能停止。组织学表现为血小板聚集、水肿、间质出血、纤维素栓塞，中性粒细胞浸润和血管内皮细胞受损。预防HR，应选择ABO血型配合的供受者，还应检查受者血清中有无抗供者同种异型抗原的抗体。?

(二)急性排斥反应（acute rejection）?

     血管化器官移植后数日至数月内可发生急性排斥反应。由于主要病变是毛细血管和动脉内皮细胞坏死所引起的脉管炎，因而，也称急性脉管排斥反应（acute vascular rejection）。按发病机制不同，可分为急性体液排斥和急性细胞排斥。急性体液排斥，是由受者循环中抗同种异型MHC等抗原的抗体所致。组织学检查，沿血管内皮细胞表面，有抗体和补体沉积，内皮细胞水肿，血管壁有中性粒细胞浸润，血栓形成，血管周围有大量的纤维素沉积。?

    急性细胞排斥反应，是由同种异型反应性CD8+CTL介导。血管壁有单核细胞浸润，用受者体内CD8+CTL能过继转移急性排斥反应。多数脉管和细胞都表达MHCⅠ类分子，而且对CD8+TC敏感。在脉管周围，有MΦ、B细胞和NK细胞，它们在急性排斥中也发挥作用。亲属供者器官，急性排斥率为75%。尸体器官移植，急性排斥率达93%以上，这是同种异体移植最常见的排斥反应。?

(三)慢性排斥反应（chronic rejection）?

     这种反应可在移植术后数月或数年内发生，可引起移植器官功能不可逆转地减退或丧失。可以发生在急性排斥反应后，也可无急性排斥反应史。损伤部位有单核、多形核细胞和血小板粘附。血管内皮细胞、血小板和纤维覆盖。随后纤维母细胞增生，并逐渐纤维化。慢性迟发型超敏反应也可引起这类排斥反应。浸润的淋巴细胞释放IL-1、PDGF使MΦ活化，纤维母细胞增生。活化的MΦ分泌平滑肌生长因子，引起肌动脉血管平滑肌增生，加速动脉硬化和脉管阻塞，其确切机制尚待研究。?

(四)移植物抗宿主反应(graft versus host reaction,GVHR)?

    移植物抗宿主病(GVHD)发生于骨髓和胸腺移植后。移植物中的免疫细胞对宿主MHC抗原发生免疫应答，造成宿主的损伤，称为GVHR。先发生在受者淋巴组织和器官。在受者淋巴组织中，供者的淋巴细胞克隆增生，扩大，开始出现淋巴组织炎症反应，随后修复，对宿主不造成太大影响。急性GVHD发生在移植后3～4周，主要表现为皮疹，小肠结肠炎，肝功能紊乱，严重者肠粘膜脱落，间质性肺炎，对深部真菌传染的易感性增高，最终可因感染死亡。慢性GVHD，可发生在急性GVHD后，也可无急性GVHD病史，一般在3个月内发病，也可在6～12个月才发病。诱因可以是光照，创伤或病毒感染（如水痘病毒等），临床表现包括硬皮样病变，慢性肝病，干燥综合征等。病人血清中可检出低滴度的抗核抗体、线粒体抗体及类风湿因子。Coomb's试验阳性。

由于在人群中很难找到HLA完全一致的供受者，因此，除同卵双生的器官移植外，其他同种异体组织或器官移植都会发生排斥反应。为提高移植成功率，减轻或延缓移植排斥反应，除了提高外科手术水平，防止感染外，主要措施是移植前组织配型和移植前、后免疫抑制疗法及各项免疫学与组织学指标的监测。?

一、组织配型及交叉配合试验(crossmatching)?

    组织配型包括ABO血型配合和HLA配型筛选适宜的供受者。①ABO血型配合可防止超急性排斥反应。②HLA配型，Ⅰ、Ⅱ类抗原匹配数越多移植后存活时间越长。HLAⅡ类抗原的检测，近年来采用PCR的方法直接检测HLA\|DR、DQ、DP等位抗原可以更仔细的提供分子组织分型。?

    检测受者血清中有无抗供者MHC抗原或E-M抗原的抗体。应阴性才能移植，否则有发生超急性排斥反应的危险。这是常规必须进行检测的方法。?

二、免疫抑制疗法?

     主要是使用X线照射，免疫抑制剂、抗T细胞血清等降低受者T细胞活性或除去一些T细胞，从而减弱受者移植物的免疫应答，延缓或减轻移植排斥反应。?

（一）全身淋巴组织照射（total lymphoid irradiation,TLI）?

    将非淋巴组织和骨髓用防辐射材料遮蔽，用X线反复照射淋巴结、脾脏及胸腺。结果不仅可清除T细胞，而且可使免疫状态与胎儿或新生儿相似，并易于诱导免疫耐受。骨髓移植后可产生基因嵌合体细胞，这类细胞不仅不被排斥，而且也不发生GVHR。动物实验证明可抑制细胞和体液免疫应答。?

（二）免疫抑制剂?

1．抗体

    抗CD3单抗或抗T细胞表面抗原或胸腺细胞多克隆抗体，在补体和吞噬细胞的参与下，溶解和清除T细胞。在同种异体骨髓移植前，处理供者骨髓细胞，清除成熟的T细胞，对防止GVHR非常必要。近来也用于防止肾移植急性排斥反应和逆转急性排斥有显著效果。另外用抗IL-2R P55亚单位的抗体，阻止IL-2与IL-2R结合，从而抑制了T细胞的活化，但并不溶解和消除T细胞。由于所用抗体均系动物来源，可使受者致敏。同时初次使用抗CD3，开始也可引起T细胞活化释放IL-2、TNF和IFN等细胞因子，引起寒战，发热、重者可出现支气管痉挛，甚至肺水肿。?

2．免疫抑制药物

    近年研究发展很快，有皮质类固醇、硫唑嘌呤、环孢素A、FK-506、雷帕霉素（rapamycin）等。

    环孢霉素A(cyclosporine A, CsA)是真菌多孢木霉菌（Trichoderma ployporum）产生的含11个氨基酸残基的环状肽。主要抑制包括IL-2在内的细胞因子和对TD-Ag的初次应答。CsA对嗜环素（cyclophilin）有特别的亲合力，后者是一种异构酶，它催化活化的转录因子适当折叠。当CsA与嗜环素结合后，阻断嗜环素的酶活性，因而抑制某些基因的转录，特别是IL-2基因转录被抑制使IL-2缺乏，影响T细胞的克隆扩大、其他细胞因子的产生及B细胞生长等也受到影响。CsA是当前常用的免疫抑制药。?

    FK-506是从土壤中的“筑链霉菌”(streptomyces tsukubaepsis)培养物中分离的免疫抑制剂。结构与CsA不同，但免疫抑制作用相似，效力更强。主要是抑制TH细胞释放IL-2、IL-4和IFN的作用比CsA强100倍。能抑制同种异型反应性T细胞表达IL-2受体，还可抑制抗体生成。FK506有亲肝作用可促进肝脏再生与修复。因此，是肝脏移植最佳免疫抑制剂。

    其他如雷帕霉素（rapamycin）作用机制与CsA相同，但抑制抗体产生的能力比CsA强1000倍；在祖国医学中，亦有人报道雷公藤和雷公藤多甙。常用雷公滕根水氯仿提取物TⅡ，它可抑制PHA诱导的T细胞转化，抑制IL-2分泌和早期IL-2R表达。使用TⅡ代替硫唑嘌呤初步获得满意的效果。?

     关于移植排斥反应免疫学监测，虽然方法很多，但均无特异性，因此，目前仍用细针穿刺活检等方法。?

    由于外科学、免疫学和免疫抑制药等的发展，移植物存活率不断提高，生存时间延长。绝大多数的器官、组织及细胞可进行移植。?

一、肾移植?

    在临床上已作为常规治疗肾衰等疾病的重要手段之一。至今已超过10万例肾移植的报道。一年存活率可达90%以上。但存在的主要问题仍然是免疫排斥反应。虽然肾的同种异基因抗原可引起受者免疫应答，但由于离体肾的保存已得到解决，加上受者可作肾透析以等待移植，因此移植前有时间去选择HLA抗原相对一致的供者，减少以后的排斥反应。受者血清中也不应有供者红细胞或MHCⅠ、Ⅱ类分子的抗体，否则可能发生超急性排斥应。

    肾移植后排斥反应的监测，主要包括肾功能的测定及细针穿刺活检后病理或免疫组化检查。要注意与感染的鉴别，CMV是常见的病毒感染。有人报道，如果肾小管细胞表达HLA-DR抗原，可能是发生了免疫应答。免疫抑制药，除使用硫唑嘌呤及强的松龙等常规药物外，加用环孢素A可提高肾移植的存活率。?

二、骨髓移植?

     人类骨髓移植自1968年E.D.R.Good首次成功以来，进展很快，国际上已有200多个骨髓移植中心，已成为治疗血液系统恶性肿瘤最有效的方法。Thomas在研究中肯定骨髓静脉输注对机体并无损害作用，且可以防治由于照射引起的损伤。?

    骨髓移植可分为自体骨髓移植和同种异基因骨髓移植。前者主要用于无骨髓转移的肿瘤病人即急性白血病的初次缓解期，进行彻底化疗或放疗前，取出部分骨髓贮存，在抗癌治疗后，重新回输，以恢复患者造血功能和免疫功能。这类骨髓移植不发生GVHR。同种异基因骨髓移植可用于治疗急性淋巴母细胞白血病、急性髓样白血病、慢性髓样白血病、淋巴瘤、Hodgkin氏病、免疫缺陷病及再障等。1990年Thomas在其诺贝尔讲演中指出，治疗这些病的疗效，其5年存活率可达90%。1994年J.O.Armitage在其综述中指出治疗上述疾病均有较好的效果。这种同种异基因骨髓中主要是B细胞和其他生血细胞，但必然有污染T细胞，造成移植物抗宿主反应。为此可以使用CD3抗体加补体清除T细胞后，再行输注，同时亦可使用造血生长因子，如G-CSF、GM-CSF及IL-3等，近年有人报道IL-2、IL-6及γ干扰素等也可以加速骨髓的恢复。1993年严文伟认为血液系统恶性肿瘤的骨髓移植治疗效果与合理剂量放疗和低毒化疗的预处理相关，是提高骨髓移植成功率的关键。预处理的目的在于杀死受者体内的淋巴细胞，以保证供体骨髓不受排斥，同时杀死全部肿瘤细胞。?

     骨髓移植虽然进展很快，但进一步研究人类组织相容性系统、免疫抑制药的研究、输血技术的改进，尤其是血小板的输注、广谱抗生素的创新以及抗癌化疗的发展将会促进骨髓移植的成效。