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多囊卵巢综合征(PCOS)

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多囊卵巢综合征(PCOS)是妇女从青少年到生育期出现高雄激素无排卵现象的最常见病种,在闭经病人中占1/3,在月经稀发病人中约占90%;在无排卵性的不孕症中约占90%。而且据报道,由于其内分泌代谢的异常,PCOS病人30年后高血压发病率比正常妇女增加8倍,糖尿病发病率增加6倍,子宫内膜癌与乳房癌发病率增加2倍;因此,诊治PCOS病人不只是解决月经失调或不孕的问题,而且是有关提高妇女生命质量的问题。
近60年来对PCOS研究在国际妇科内分泌领域中一直是个热点,由于临床表现不同,认识不断深化,病因病机很是复杂,专家们公认PCOS是个异质性病症。早期认为卵巢形态学问题,进行双侧卵巢楔形切除的手术治疗;至60年代进行神经内分泌的研究,发现克罗米芬药物为PCOD的首选促排卵治疗药物;80年代后发现PCOS有高胰岛素/胰岛素拮抗现象,开展合用调节高胰岛素药;尤其是中西医结合治疗中,发现中药对神经内分泌代谢网络调控的研究,说明对PCOS研究正在步步深入。目前有报道PCOS基因变异相当复杂,但就已有资料可以把PCOS主要分成二型即I型LH/FSH>2和II型高胰岛素/胰岛素拮抗肥胖型。而结合卵泡膜细胞增殖症(hyperhtelosis)的表现比II型为严重,或可将其列为III型,也许在基因水平上三者也有所不同。

目录

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临床表现编辑本段回目录

    PCOS的高雄激素、无排卵特点在临床上主要表现为无排卵型功能性子宫出血,月经稀发或闭经、不育、多毛、痤疮、肥胖和卵巢多囊性变,常初发於青春期。
一、无排卵型月经失调与不孕
大部分在初潮后出现无排卵型月经失调,一般无痛经。功能性子宫出血约占20%,月经稀发约占30%,原发闭经约占10%,继发闭经约占40%,。已婚妇女均有不孕,偶有排卵或流产史。
二、多毛或痤疮
    渐进性性毛增多,典型的表现在上唇与颏下、乳晕周围、中下腹出现粗长而卷曲的毛,阴毛呈倒▽形分布,分布浓密达肛门周围或大腿内侧。由于民族的特点,我国妇女较少见典型的多毛分布,毛的表现远少于其他人种,有时仅在乳头旁有几根长毛或细毛。痤疮以面、颊及颏部为主,亦可发生在胸前与背部。由于雄激素增多,睾酮还原为双氢睾酮作用于含双氢睾酮等受体较多的毛囊皮脂单元,这里的毛生长迅速,皮脂腺分泌增加,如后者腺管闭塞即形成痤疮或囊性痤疮。部分月经正常的妇女由于毛囊内5(-还原酶增加,也可出现多毛、痤疮现象,她们的血睾酮水平一般在正常范围。
三、肥胖和黑棘皮症
50%的PCOS病人表现向心型肥胖,其中大部分有高血压或糖尿病家族史。体重指数(body mass index,BMI 体重(公斤)/身高 (米)2)>25%属肥胖,腰臀围比值(waist hip ratio,WHR)>0.8,表示脂肪组织明显积集在上腹部,常是雄激素过高的一个表现。约10%的PCOS病人除肥胖外,在颈背侧、腋下、腰围部、或外阴部出现灰棕色或黑色、表面粗糙呈柔软苔藓状或小乳头瘤样丘疹的假黑棘皮症,这是高胰岛素/胰岛素拮抗所引起,显微镜下见表皮过度角化和真皮处乳头状瘤样生长。
四、妇科检查
    除上述乳晕旁有多毛,阴毛增多、外阴色素增加外,可扪及正常或略小的子宫,如质偏硬,提示雌激素水平偏低,子宫二侧可扪及略大囊性卵巢。一般乳头处挤压不出乳汁。

辅助检查编辑本段回目录

一、基础体温(BBT)
BBT是最价廉,容易进行的检查,应在晨间初醒时测定口温,由于人的体温在24小时中有变动,因此每日测定时间尽量保持时差1/2~1小时为宜。PCOS者BBT呈单相表现,支持其无排卵现象,偶尔可有双相出现。
二、B超显象
    双侧卵巢对称性增大,超过正常卵巢体积(6ml)的极限,可达正常卵巢的2~3倍,被膜增厚,皮质内一个平面下可有10个以上2~3mm直径的卵泡,典型者可见8~10个卵泡成串排列在被膜下,三维超声下皮质的间质部面积明显增加。有20%正常月经妇女在B超下可见多囊卵巢现象,因此不能凭此一项而作诊断。B超下同时可观察子宫内膜厚度及内膜线形态,有助于了解内膜反应情况。
三、诊断性刮宫
已婚的PCOS病人如表现月经稀发或闭经,而B超显象见子宫内膜增厚,宫腔线紊乱、中断,或年龄>35岁表现月经紊乱,或青春期年龄月经紊乱流血量多,难以控制,而B超显象见子宫内膜明显异常者,应作诊断性刮。以了解子宫内膜是增生反应、简单型或复杂型甚至不典型增生过长,或有子宫内膜癌可能。
四、阴道脱落细胞涂片
采用阴道脱落细胞涂片观察成熟指数(maturation index MI)底层/中层/表层细胞的百分比值可表示雌激素影响水平。应采集阴道上1/3部位的脱落细胞为佳。
五、血激素测定
    目前一般用放射免疫法(RIA)或酶免疫测定法(ELA),以下激素测定时间以出血或周期第3~5天为标准。
  (一)LH与FSH比值异常
    半数PCOS病人出现LH/FSH>2.5,提示体内睾酮水平高,并有一定雌激素水平;其他病人LH/FSH=1~2.5;部分病人FSH值偏高,LH/FSH<1提示卵巢功能低下。
  (二)性激素异常
    雄激素活性高的T、FT、DHT(双氢睾酮)(4A(雄烯二酮)明显升高。T的升高不大于正常值的2倍,logT/E比值升高,E2可偏低,由于(4A升高故E1/E2>1。DHEA和DHES-S水平正常或略升高。注意DHEA和DHEA-S水平昼夜起伏的正常规律。
  (三)胰岛素(insalin)水平升高
    尤其肥胖病人空腹血和糖耐量试验中Ins的水平和释放水平明显升高,(60分钟时>100IU/ml)。
  (四)血PRL水平
    一般正常范围,1/4~1/6的PCOS病人由于垂体内高LH的旁分泌作用PRL水平可增高。
  (五)克罗米芬试验
    在撤退性出血或子宫出血第5天口服克罗米芬(clomiphene)每日50mg共5天,如3周内出现双相基础体温而后月经来潮为阳性结果,表示该PCOS病人垂体卵巢反应正常,具备性腺轴正反馈作用。
  (六)腹腔镜和剖腹术下所见
    由于B超检查进展,只在需用腹腔镜或剖腹术作其他诊断治疗时才进行此类手术,可见卵巢饱满增大,表面呈略暗珍珠色,被膜厚,有凸起的囊状卵泡和血管增生,无排卵孔、有时可见黄体或血体,腹腔镜下见被膜厚度>100m,内富胶元纤维。皮质内见大小不同卵泡或闭锁卵泡,颗粒细胞层菲薄,内卵泡膜细胞增生明显达数十层,间质细胞增生,可呈丛状黄素化细胞巢,是过高雄激素的来源。

诊断和鉴别诊断编辑本段回目录

一、诊断
    结合上述无排卵性月经失调、不孕、多毛、肥胖等临床表现,单相BBT、B超所见多囊卵巢及血睾酮升高,可进行初步诊断,其他项目有助于确诊、分型及治疗方法的考虑。
  (一)PCOS I型
    LH/FSH>2.5,少数可伴血PRL略升高,卵泡分泌的抑制素(inhibins)常引起FSH偏低。克罗米芬试验阳性结果。
  (二)PCOS II型
    Ins的空腹及释放水平高,肥胖明显,黑棘皮现象增多,脂肪组织分泌的瘦素(leptin)可使卵巢分泌雌激素水平下降,也是FSH略高而有LH/FSH≤1的原因。故克罗米芬试验常呈阴性结果(克罗米芬拮抗)。
  (三)III型卵泡膜细胞增殖症(hyperthecosis)
    过去一直将本病列为另一病症,但此类病人表现同PCOS II型或比PCOS II型各项现象的程度更重,如肥胖及黑棘皮现象等。LH/FSH常<1,血T及Ins水平高而DHEA及DHEA-S水平正常。克罗米芬拮抗,卵巢增大但皮质内卵泡小,常有间质部黄素化间质细胞丛。故可列为PCOS的较严重阶段。
二、鉴别诊断
    临床上月经稀发或闭经、卵巢增大、多毛、雄激素水平升高者,尚应与下列疾病鉴别。
  (一)低促性素性卵巢功能低下
    病因中明显有紧张等应激因素,卵巢可增大,卵泡小者多数,间质细胞无增生现象,血雄激素不高,但血雌激素水平很低,故logT/E仍偏高,多毛现象不明显,体重轻或正常,促性腺激素水平偏低,垂体兴奋试验阳性,血皮质醇水平偏高。
  (二)卵巢雄激素肿瘤
    卵巢支持细胞-睾丸间质细胞瘤、卵泡膜细胞瘤、门细胞瘤及颗粒细胞瘤等均分泌较多雄激素,可有阴蒂增大,肌肉发达,音调降低等现象,血睾酮水平>6.4nmol/L,DHEA-S正常。可用B超、CT等方法进一步检查。
  (三)卵巢功能低下性月经失调
    此类病人数目潜在增多,部分病人年龄<35岁,表现月经稀发、闭经、卵巢不大有卵泡,无排卵,血睾酮水平相对比雌激素高,血FSH值高于LH值。 
  (四)高泌乳素血症
    月经稀发或闭经外也可表现规则月经,BBT双相,但无排卵为未破裂卵泡黄素化现象,卵巢亦可增大,雄激素偏高,大部分有溢乳现象,有的存在垂体腺瘤,与PCOS鉴别处是血PRL更高,而LH、FSH水平明显降低。
  (五)先天性肾上腺皮质增殖症
    以迟发型与不典型21-羟化酶缺陷为常见。部分病人阴蒂增大,尿道下裂或有小阴唇融合(无睾丸),但血中雄激素昼夜起伏波动明显,血F、DHEA-S、17-羟孕酮(17OHP)升高,地塞米松抑制试验后抑制率>70%,ACTH试验后17OHP可高达20或>30.3nmol/L。
  (六)柯兴病(Cushing disease)
    血ACTH及肾上腺皮质过度分泌,但LH及LH/FSH比值正常。
  (七)肾上腺分泌雄激素肿瘤
    血DHEA、T水平高,不受地塞米松试验抑制,ACTH的水平偏低。B超、CT、MRI可协助诊断。
  (八)甲状腺功能紊乱
    甲状腺功能低下时,性激素结合球蛋白(SHBG)下降,甲状腺功能亢进时,性激素代谢廓清率(MCR)低,均使雄激素水平升高。

治疗编辑本段回目录

    由于PCOS发病的原因极大可能影响了病人今后的生命质量,因此在治疗中也应包含预防的概念。同时对不同年龄的病人按其情况不同应采用不同措施:对青春期的PCOS病人,不急于多用促排卵药克罗米芬,而应以调节神经、内分泌代谢,或抗雄激素过高为主;对生殖年龄的病人,应以促使排卵受孕为主;对已有生育的妇女则以调整其卵巢功能和提高神经、内分泌代谢功能衰退为主。
一、高雄激素多毛痤疮的处理
  (一)抗雄激素治疗
    1.醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate,CPA) 又称赛普龙,具有双氢睾酮竞争受体、抑制5(-还原酶活性和抑制促性腺激素分泌而减少卵巢雄激素生成作用。大剂量时可发生雌激素水平降低,不规则阴道流血、水肿、体重增加、乳房肿瘤和性欲减退现象;故目前常用中、低剂量并与雌激素合用。
(1) 低剂量法:即达英(diane),每片含CPA 2mg,炔雌醇35~50g,自出血第5天起每日口服1片,共21天,可服3~6个月。
(2) 中剂量法:同低剂量法,但CPA开始的10天每日口服10mg,此法对皮肤溢脂、痤疮及多毛分别有97%、100%和55%的效果。
    2.螺内脂(Spironolactone)是抗醛固酮利尿剂,可竞争双氢睾酮受体和抑制卵巢P45017酶而抗雄激素生成。可每日口服 50~100mg,共2~6个月,或继续用日剂量25~50mg维持。也有在子宫出血第5~21天时每日口服40mg,使LH与睾酮下降而排卵。
    3.氟硝丁酰胺(flutamide)直接阻断雄激素受体,不影响激素水平,每日服二次,每次250mg,效果优于螺内脂。
    4.finasteride:抑制5(-还原酶的新制剂,不影响其它激素水平。
  (二)抑制雄激素合成治疗
    1.抑制卵巢雄激素生成
(1) 口服避孕药:周期性服用小剂量的雌、孕激素(月经第5~21天),主要抑制LH分泌和卵巢雄激素的生成,增加SHBG水平,使游离睾酮减少,并抑制双氢睾酮与受体的结合。服用6~12月多毛、痤疮现象可改善。
(2) 促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-A):每日皮下注射GnRH-A100~200(g或200(g喷鼻,每日5~6次,共治疗14天,可使促性腺激素和卵巢激素酶生成作用明显低落,但价格较贵,亦不宜长用。
    2.抑制肾上腺雄激素生成:在合并血皮质醇水平过高者,可用地塞米松0.25~0.5mg每日口服,如血皮质醇水平<55.8nmol/L时应减少或停用。
二、纠正肥胖
    PCOS常在初潮时即存在,半数病人已有肥胖现象,而婴幼儿期常出现脂肪细胞的增生与肥大,因此,自幼儿期起即应注意防止肥胖。在PCOS病人中要注意对肥胖和高胰岛素现象的控制,以减少瘦素拮抗和胰岛素拮抗对性腺轴和全身的不良影响。
  (一)情绪、饮食和运动的自我调控
    通过卫生宣传使病人意识到肥胖对本病及今后生命质量的影响,自觉调节情绪,控制糖类和脂类的摄入,后者可以升高SHBG,降低血游离睾酮和胰岛素水平,使排卵功能有可能出现。坚持加强有氧的体格锻炼,防止服用减肥药对性腺轴的负影响。
  (二)降低血胰岛素水平
    对血胰岛素水平过高者,宜使之下降,诱使脂肪细胞核内PPARr减少,促使糖和脂肪代谢正常。
    1.二甲双胍(metformin):本药可降低肝内葡萄糖产量,以提高胰岛素的敏感性。一般口服250~500mg每日三次,治疗3个月后排卵率10~20%。
    2.Troglitazone:可减少肝脏葡萄糖输出,改善胰岛B细胞功能和糖耐量,每日口服400mg,可服3个月,排卵率达10~20%。治疗后血胰岛素、雄激素、雌激素水平下降,血纤蛋白溶酶原激活因子抑制因子(plasminogen activator inhibitor PAI)亦下降,有利于纤溶作用。本药又可成为细胞核内PPARr的配体,调控糖类和脂类代谢。
三、诱发排卵
    在诱发排卵前要尽量明确各个PCOS病人的病理生理特点,而予以不同处理。
  (一)药物诱发排卵
    1.促卵泡发育
    (1)氯菧酚胺(克罗米芬Clomiphene 又名舒经酚):是PCOS促排卵首选药,通过竞争雌激素受体,减弱卵巢对下丘脑的负反馈,使GnRH释放,促进卵泡发育。因其有抗雌激素作用故婚前少女不宜多用。在体内FSH水平不高,有一定内源性雌激素水平的病人,在子宫出血第3~5日起每日口服50mg共5天,停药21天内出现基础体温双相者可达70~80%,但只半数得妊娠。其主要原因是发生未破裂卵泡黄素化现象(Luteinized unruptured follicle syndrome, LUFS),部分是药物在子宫、宫颈、阴道内的抗雌激素作用所致。如使用后未有排卵则按情况改变方法:
① 增加氯菧酚胺剂量至100mg/日,共5天。
② 在卵泡直径>18mm,宫颈评分≥8分2天,提示卵泡成熟加用HCG或GnRH冲击法(详后)。
③ 宫颈评分≥8而卵泡直径<14mm,可周期性联用雌激素、孕激素3个月,使LH分泌减少,卵巢内雄激素减少,再使用氯菧酚胺。
④ 血DHEA-S,17羟孕酮或皮质醇升高者,可加用地塞米松0.25~0.5mg,2~4周。
⑤ 血PRL升高者,可加用溴隐停(详后)
    (2)溴隐停(Bromocriptine):部分PCOS病人出现高血PRL水平,可口服溴隐停1.25mg每日二次,并复测血PRL水平以及时调整剂量,但停药前要逐渐减少剂量,骤停可促使PRL水平反跳。
    (3)在上述抗雄激素制剂使用中,有的病人由于卵泡微环境改变而卵泡发育。
    (4)关于GnRH及HMG使用可详见不孕章节。
    2.诱发排卵
    卵泡发育成熟时诱发LH峰促使排卵。
(1) HCG:卵泡直径达 15~18mm,宫颈评分≥8分2天,血雌二醇水平<1000pg/ml可肌肉注射HCG 5000~10000IU以诱发排卵。如卵巢直径≥6cm或血雌二醇水平1500~2000pg/ml时应禁用HCG,以防卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生。
(2) GnRH冲击法:在氯菧酚胺使用后卵泡发育较慢,中期可用GnRH 10肽50~100(g每日肌肉注射1~2次,共1~2天促进卵泡成熟排卵。
(3) 黄体酮冲击法:卵泡成熟,尿LH酶标±~+时可肌肉注射黄体酮20mg诱发LH峰。
  (二)手术方法诱发排卵
    1.卵巢楔形切除术:手术楔形切除卵巢的1/3,可降低雄激素水平,改善卵巢内环境,而使卵泡发育、排卵。术后易引起盆腔内粘连,在氯菧酚胺使用后,此手术已少用。
    2.腹腔镜手术:在腹腔镜下对多囊卵巢点状电灼或激光穿刺打孔,以每个卵巢上4个孔为宜,可引起与卵巢楔形切除术相似的激素变化,但盆腔内粘连机会较之减少。

中西医结合诊治PCOS 编辑本段回目录

    按照中医肾主生殖理论,以西医的诊断和中医的整体观及辨证观结合,在临床和实践中,按病人的临床表现,实验室结果主要列出二型:肾阳虚为主和肾阴虚为主,进行中西医结合治疗PCOS,证实效果较好。
一、LH/FSH比值高型和肾阳虚
    PCOS病人表现头昏、腰酸、乏力、大便溏薄,舌淡胖,脉细,辨证为阳虚痰阻,常出现LH/FSH>2.5现象。治疗主要方药俞氏温补丸:熟地 黄精 仙灵脾 补骨脂 皂角刺 山慈菇 贝母各12克,山甲9克,怕冷者加附子9克 肉桂3克。如雌激素水平明显低者,子宫出血第6天起每晚口服已烯雌酚0.125~0.25mg,共20天。
    在研究中发现服中药后首先出现血FSH水平上升,LH/FSH比值下降,随之血E2水平上升,logT/E2比值下降,继而出现血LH、FSH峰值而排卵。PRL水平高者,血FSH上升但血E2不上升,病人有乳房发胀等中医肝郁症状,改用清肝补肾法血PRL水平下降而出现排卵。
二、高胰岛素肥胖型PCOS和肾阴虚
    PCOS病人表现肥胖(WHR>0.8),黑棘皮、口干、心烦、痤疮、便秘、舌质暗红、脉细,辨证为阴虚血瘀,LH/FSH比值<2有的<1,血胰岛素、瘦素、游离睾酮、雌酮/雌二醇及lg T/E2比值明显升高,服氯菧酚胺后无排卵。经服用养阴清热活血化瘀的天癸方治疗3个月内59.7%出现排卵,大部分病人再服氯菧酚胺可出现排卵。
    研究中发现病人服中药后,血睾酮和胰岛素明显下降,血E2水平明显上升,口干、心烦、便秘现象逐渐消失,黑棘皮现象明显改善,肥胖减少,WHR下降,与二甲双胍组相比,后者胰岛素下降明显,但其它项目改变不明显。
    在用睾酮制造的雄激素致不孕大鼠模型中出现无排卵、多囊卵巢、肥胖、摄食量增加现象。血中睾酮、雌二醇、雄烯二酮、胰岛素、C肽、瘦素明显升高。下丘脑的弓状核内雄激素受体升高,雌激素受体(ER()和瘦素长相受体(OB-Rb)下降,而兼有调节摄食和GnRH的神经肽Y(NPY)和前阿黑皮素原(POMC)明显升高,下丘脑GnRH明显下降。垂体退行性变,FSH、LH水平下降。肾上腺皮质网状带增宽,DHEA分泌增加,细胞核增生。卵巢和胰腺组织雄激素受体明显增加,卵巢囊性卵泡中颗粒细胞减少,卵泡膜-间质细胞明显增多。形成了睾酮引起雌性大鼠神经内分泌代谢网络失调的无排卵肥胖整体状态。给这大鼠模型灌服俞氏温补丸或天癸方后,尤其后者,大鼠排卵率58~68%,摄食减少,有明显减肥作用,上述血象及下丘脑、垂体、肾上腺、胰腺及卵巢的变化均明显恢复,达到或接近正常水平。动物实验的结果补充提示了中药治疗PCOS中的整体观和辨证观,有调节病人的神经、内分泌代谢网络作用,因此能引起病人主观症状和客观征象的改变。

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