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抗心绞痛药

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心绞痛(angina pectoris)是缺血性心肌病(ischemic heart disease, 俗称冠心病coronary heart disease)的常见症状,由冠状动脉粥样硬化或痉挛导致局部心脏供血不足,心肌短暂急剧缺血、缺氧所引起的临床综合征。表现为突然发生胸骨后的紧缩或压榨性疼痛,心前区或左上肢常伴有放射性疼痛。临床处理不及时或病情严重者可发展为心肌梗死(myocardial infarction)。因此,心绞痛的发作的主要原因是心肌氧的供需平衡失调,心肌需氧量(oxygen demand)大于供氧量(oxygen supply)导致心绞痛的发生和发展。

影响心肌供氧与耗氧的主要因素方面:心肌供氧来自冠脉血流(coronary blood flow)。冠脉血流量与主动脉压(aortic pressure)和冠脉血管阻力(coronary vascular resistance)有关。血流在心脏的网状血管区域心肌分布(regional myocardial distribution)和动脉静脉血氧差(arteriovenous oxygen difference)是心肌供氧的主要因素。由于心脏血管网结构、分布和缺血性心肌病的特点,心肌缺血常发生在靠近心室腔的内侧部位。由于在冠脉灌注压(perfusion pressure)作用下,只有在心脏舒张时间(Diastolic filling time)血流才能通过穿透心肌的血管输送到心脏内侧的缺血部位;因此,心室内压力(Intraventricular pressure)降低、舒张期动脉压(Diastolic arterial pressure)增加和侧支循环的开放有利于心室腔内侧心肌的供氧。另一方面,心肌耗氧取决于心率(heart rate)、心肌收缩力(contractility)和心室壁肌张力(wall tension)。心室壁肌张力与左心室收缩压(left ventricular systolic pressure)和心室容积(ventricular volume)成正比。临床上常用“心率×收缩压×左心室射血时间”的值作为心肌耗氧的估计指标。左心室射血时间与心脏的射血阻抗,即心室收缩需克服的动脉血压(后负荷,afterload) 、心脏舒张末期容积(diastolic volume ,即前负荷,preload)和心室收缩压、心室压力曲线最大压力随时间变化率等因素相关。

根据世界卫生组织的命名和诊断标准确定的心绞痛的临床分型和归类如下:

1.劳累性心绞痛 其特点是疼痛可由情绪激动、劳累或其他增加心肌需氧量的情况所诱发,并可通过休息或舌下含硝酸甘油而迅速消失。包括:

(1)稳定型心绞痛(stable angina pectoris)。

(2)初发型心绞痛(initial onset angina pectoris) 。

(3)恶化型心绞痛(accelerated angina pectoris)也称为不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris)。

2.自发性心绞痛 其特点是疼痛发生与心肌需氧增加无明显关系,与冠状动脉血流贮备量的减少有关。疼痛时间长且重,不易为硝酸甘油缓解。包括:

(1)卧位型心绞痛(angina decubitus ),常于休息或熟睡时发生。

(2)变异型心绞痛(prinzmetal′s variant angina pectoris ),为冠脉痉挛所诱发。

(3)急性冠状动脉功能不全(acute coronary insufficiency )。

(4)梗死后心绞痛(postinfarction angina pectoris )。

3.混合性心绞痛 为劳累性和自发性心绞痛的混合出现,其特点是在心肌需氧量增加或无明显增加时都可发生。

目前临床常用的抗心绞痛药物都是通过降低心肌耗氧量而产生抗心肌缺血作用的。药物按作用机制分为三类:硝酸酯类、β受体阻断药、钙通道阻滞药。这些药物可选择应用于临床各类心绞痛的预防和治疗,但是它们只能缓解症状,不能从根本上改变冠状动脉硬化所致心血管的病理变化。

近年来的研究表明:冠状动脉粥样硬化时的斑块变化、血小板聚集和血栓形成是诱发不稳定型心绞痛的重要因素,因此临床采用抗血小板药、抗血栓药治疗,也有助于心绞痛缓解。一些新型的抗心绞痛药如尼可地尔(nicorandil)通过促进K+通道开放,扩张血管也可产生抗心绞痛作用。

目录

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硝酸酯类编辑本段回目录

硝酸酯类(nitrate esters)包括:硝酸甘油(nitroglycerin, NTG)、戊四硝酯(pentaerithrityl tetranitrate)硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate)、和单硝酸异山梨酯(isosorbide mononitrate)等,其中以硝酸甘油最为常用。硝酸酯类的化学结构如下:

硝酸甘油  Nitroglycerin

Nitroglycerin(NTG)作为抗心绞痛药应用于临床已有百余年的历史。至今仍是防治心绞痛的最常用药。具有起效快、疗效确实、经济和方便等特点。

【药理作用与机制】  NTG的基本作用是松弛平滑肌,尤其是松弛血管平滑肌,从而改善体循环和冠脉循环。

1.改变血流动力学,降低心肌耗氧量

(1)扩张静脉血管,降低前负荷(Reduce preload):较小剂量即可舒张较大的静脉,增加静脉容量,从而减少回心血量,心室舒张末期容积缩小,心室壁肌张力降低,射血间期缩短,降低心肌耗氧量。

(2)舒张动脉血管,降低后负荷(Reduce afterload):在较大剂量可舒张较大的动脉,可降低心脏的射血阻抗,后负荷降低,左心室做功减少,从而降低心肌耗氧量。

(3)影响心脏区域性耗氧量:动物实验表明,心外膜到心内膜的动脉氧分压(arterial oxygen pressure,PO2)呈梯度性降低,说明心内膜易发生缺氧。NTG静脉注射后,在没有明显增加冠脉流量的情况下,可选择性地增加心内膜下的PO2,说明NTG的效应有利于减缓心内膜的缺氧。

2.改变心肌的血液分布,有利于缺血区的供血

(1)选择性扩张心外膜较大的输送血管,增加缺血区的血流量:NTG可选择性地舒张心外膜的粗大血管,而对心肌小阻力血管舒张作用较弱。心肌缺血区的阻力血管因缺氧、代谢产物堆积而处于高度舒张状态,NTG降低大的血管阻力,有利于血液向缺血区流动,增加供氧和灌注;舒张非缺血区的大输送血管,有利于血液经侧支更多地分流到缺血区,改善缺血区的缺血状态。

(2)增加心内膜供血,改善左室顺应性:冠状动脉从心外膜呈直角贯穿心室壁并呈网状分布于心内膜,这种解剖特点使心肌的供血极易受心内压的影响。当心绞痛发作时,因缺血缺氧,左室舒张末压增高,降低了心外膜到心内膜血流的压差,导致心内膜缺血。NTG通过减少回心血量,降低左室舒张末压,提高穿壁血管灌流梯度,有利于血液从心外膜流向心内膜缺血区。

3.开放侧支循环,增加缺血区血流灌注:NTG可刺激侧支生成或使已有的侧支循环开放,加之冠脉的自身调节机制,增加了非缺血区的血管阻力,而缺血区的血管因缺氧呈被动扩张状态,阻力较低,血液更易流向缺血区,使缺血区血液供应增加。

NTG等硝基血管扩张剂的作用机制至今尚未完全阐明。目前认为,Nitrates等物质可能导致活化的游离型NO的形成并与细胞内含巯基的受体(intracellular receptor containing sulfhydryl groups,R-SH)相互作用,形成的R-SNO 能激活鸟苷酸环化酶(guanylyl cyclase)而增加血管平滑肌细胞和其他组织的cGMP含量,促使cGMP 依赖性蛋白激酶催化血管平滑肌的某些蛋白质起磷酸化,通过某些未明的机制,使肌球蛋白轻链(light chain of myosin)去磷酸化。由于磷酸化肌球蛋白轻链可调节血管平滑肌收缩状态,上述作用的结果导致血管平滑肌松弛(relaxation)。硝基血管扩张剂通过NO导致的药理学和生物化学的效应与内皮细胞舒血管因子(endothelium-derived relaxing factor, EDRF)的作用是相同的。研究已经表明内源的NO与它的前体物质左旋精氨酸(L-arginine)的关系。NO在许多类型的细胞中的功能提示它是一种生物信息物质。同时,cGMP通过抑制细胞外的Ca2+内流,减少细胞内Ca2+释放和增加细胞内Ca2+排出从而降低细胞内Ca2+浓度;减弱收缩蛋白对Ca2+的敏感性;降低细胞膜上K+通道的活性等作用,使血管平滑肌松弛而产生抗心绞痛作用。此外,该类药物还能抑制血小板聚集和黏附,具有抗血栓形成的作用,也有利于冠状动脉粥样硬化所致心绞痛的治疗。

【体内过程】 NTG口服生物利用度很低,约8%,因“首关消除”强,故不宜口服。舌下含服易经口腔黏膜吸收,并可避免“首关消除”的影响,生物利用度可达80%。含服后1~2分钟起效,持续20~30分钟。Vd 为170L,t1/2为2~4分钟。NTG也可经皮肤吸收,用2%硝酸甘油软膏或贴膜剂睡前涂抹在前臂皮肤或贴在胸部皮肤,有效浓度可保持较长时间。NTG 在肝内经谷胱甘肽-有机硝酸酯还原酶生成易水溶的二硝酸代谢物,仍具有弱的舒张血管作用,强度大约是母体的1/10;还有少量的一硝酸代谢物及无机亚硝酸盐,最后与葡萄糖醛酸结合由肾排出。

【临床应用】 NTG适用于各种类型心绞痛的治疗。即可用于缓解急性发作,也可作为预防用药。在预计可能发作前(如胸前区出现压迫、紧张、烧灼感、情绪激动等)立即舌下含服硝酸甘油片,可防止心绞痛发作。对急性心肌梗死者,早期应用能降低心肌耗氧量,增加缺血区的供血,缩小梗死范围。但血压过低者不宜应用,因冠脉灌注压过低,冠脉流量减少,反而加重心肌缺血。应注意选择合适的剂量,以免血压过度降低。对心绞痛发作患者,宜采用坐位含服,因立位易引起体位性低血压,卧位回心血量增多可减弱疗效。本药也可用于心衰的治疗。

【不良反应】 NTG不良反应轻,应用安全。常见的不良反应多为扩张血管所致,如面颊部皮肤发红、反射性心率加快.搏动性头痛等。后者与脑血管扩张和颅内压升高有关,因此,颅脑外伤、颅内出血者禁用。有时也可引起体位性低血压及晕厥,这对心肌梗死而致胸痛者有危险,应加以注意,采取卧位可缓解。本药也可舒张眼内血管,增高眼内压,故青光眼患者慎用。大剂量的NTG还可引起高铁血红蛋白血症。

NTG连续应用2~3周可出现耐受性,同类的药物之间存在交叉耐受性,如停药1~2周耐受性可消失。耐受性出现后为保持疗效必须增加用量,但又会增加不良反应,故宜采用间歇给药法,并从最小有效量开始。NTG产生耐受性的机制还不清楚,可能是NTG在细胞内生成NO过程中需要-SH,使细胞内-SH耗竭所致。乙酰半胱氨酸可提供-SH,能部分抵消耐药性。

据报道,连续应用长效硝酸酯和NTG膜贴剂时,如每日有6~8小时的停药间隙,可消除或延缓药物耐受性的产生。因此,应依据各种制剂作用的持续时间设计给药方案,必要时可在停药间隙应用钙通道阻滞药维持。

【药物相互作用】 NTG与降压药、血管扩张药合用,降压作用增强,易发生体位性低血压,故合用时应减量;拟交感胺类与NTG合用,其增加心肌耗氧量的作用可减弱NTG的抗心绞痛作用。苯巴比妥(Phenobarbital )可加速NTG代谢而降低其血药浓度;乙醇可抑制NTG代谢,同服易引起低血压,故服药期间应禁酒。NTG可加强三环类抗抑郁药(TCAs)的降压作用,故应慎用。

硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯和戊四硝酯

硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate,又称消心痛)和戊四硝酯(pentaerythrityl tetranitrate)为长效硝酸酯类,作用较硝酸甘油弱,但较持久。一般用于预防心绞痛发作。舌下含服起效慢,对制止心绞痛发作的疗效不如硝酸甘油可靠。硝酸异山梨酯的代谢物5´-单硝酸异山梨酯(isosorbide 5´-mononitrate)又称单硝酸异山梨酯(isosorbide mononitrate),因无“首过消除”,口服后血药浓度高,t1/2约4~5 h,持续作用达8 h。

β受体阻断药编辑本段回目录

β受体阻断药(β-receptor blockers ,βRBs)于20世纪60年代应用于心绞痛的治疗。βRBs对稳定型心绞痛的患者有能增加运动耐量和改善生存的作用。能减少心绞痛的发作次数,降低心肌耗氧量,改善缺血区代谢和患者的缺血性心电图,缩小心肌梗死范围。临床常用βRBs有十余种,包括普萘洛尔(propranolol )、吲哚洛尔(pindolol )、氧烯洛尔(oxprenolol )、阿普洛尔(alprenolol )、索他洛尔(sotalol)、美托洛尔(metoprolol)、阿替洛尔(atenolol )、醋丁洛尔(acebutolol)、纳多洛尔(nadolol)、噻吗洛尔(timolol )、艾司洛尔(esmolol )、拉贝洛尔(labetalol )等,其代表药为propranolol。最常用的药物是propranolol、metoprolol、atenolol。除抗心绞痛作用外,此类药物还具有抗心律失常、降压等较广泛的药理作用和临床应用(见相应章节)。

普萘洛尔  propranolol

【药理作用与机制】 βRBs主要是通过阻断β1、β2受体而用于心绞痛、高血压及心律失常等疾病的治疗,其抗心绞痛的机制为:

1.降低心肌耗氧量 心绞痛发作时,心肌局部和血中儿茶酚胺含量显著增加,激动β受体,使心肌收缩力加强,心率加快及血管收缩,导致左心室后负荷增加,心肌耗氧量增加。同时,因心率加快,心脏舒张期相对缩短,使冠脉血流量减少,因而导致心肌缺氧加重。propranolol阻断 β1受体可减弱心肌收缩力、减慢心率、使心室舒张期延长,血压降低,从而明显降低心肌耗氧量。这是此类药物抗心绞痛作用的主要机制。但它对心肌收缩力的抑制可使心室容积增加,加之心室射血时间延长,又构成增加心肌耗氧量的因素。但总体效应仍是减少心肌耗氧量,缓解心绞痛。临床观察其最大疗效多见于用药后心率减慢、舒张期延长和收缩力减弱明显的患者。

2.改善心肌缺血区供血 该药阻断β受体后,心肌耗氧量降低,通过冠脉血管的自身调节机制,非缺血区血管阻力增高,而缺血区的血管因缺氧呈代偿性扩张状态,促使血液流向缺血区,从而增加缺血区血流量。同时,由于减慢心率,心室舒张期相对延长,有利于血液从心外膜区流向易缺血的心内膜区。此外,也可通过缺血区侧支循环的开放,增加缺血区血液灌注量。

3.改善心肌代谢 propranolol通过阻断β受体,抑制脂肪分解酶的活性,减少心肌游离脂肪酸的含量,并能改善缺血区心肌对葡萄糖的摄取和利用,改善糖代谢,使心肌耗氧量降低。

4.促进氧合血红蛋白解离,增加组织供氧 βRBs可以促进氧合血红蛋白的解离,从而增加全身组织包括心脏的供氧。

此外,还能抑制缺血时由ADP、胶原和凝血酶等诱导的血小板聚集,改善心肌的血液循环。

【临床应用】  主要用于对Nitrate esters不敏感或疗效差的稳定型心绞痛,可使发作次数减少,程度减轻,提高运动耐量,改善生活质量。对伴有心率快及高血压者尤为适用。对不稳定型心绞痛,在没有禁忌症时效果较好,因其发病机制为冠脉的器质性狭窄和痉挛,应用该药可降低心肌耗氧量,改善冠脉血流量,增加缺血心肌供血。联合用药可提高疗效。对冠状动脉痉挛诱发的变异型心绞痛不宜应用,因为β受体被阻断,α受体相对占优势,易导致冠状动脉收缩。对心肌梗死也有效,能缩小梗死区,但因抑制心肌收缩力,故不宜常用。

【药物相互作用】  本类药物与维拉帕米(verapamil)合用,可加重对心脏的抑制作用及降压作用;与地高辛(digoxin )合用,可使心率明显减慢而致心动过缓;能抑制胰高血糖素升高血糖的作用,可使胰岛素(insulin)降低血糖的作用增强和延长,出现低血糖症状,故合用时必须注意。水杨酸类(salicylates )和吲哚美辛(indometacin)可减弱βRBs的降压作用。西咪替丁(cimetidine)可使βRBs在肝内代谢减少,半衰期延长。

钙通道阻滞药编辑本段回目录

钙通道阻滞药(calcium channel blockers,CCBs)是70年代以来防治心绞痛的主要药物。可单独使用,也可与Nitrate esters或βRBs合用。钙通道阻滞药的种类很多,作用广泛。常用于抗心绞痛的药物有硝苯地平(nifedipine,心痛定)、维拉帕米(verapamil,异博定),地尔硫卓(diltiazem)、普尼拉明(prenylamine,心可定),及哌克昔林(perhexiline,双环己哌啶)等。

【药理作用与机理】 Ca2+通道开放引起Ca2+内流在心肌和血管平滑肌的兴奋收缩偶联中具有重要作用,CCBs通过阻滞Ca2+内流,减轻细胞内“钙超载”,保护线粒体功能而发挥抗心绞痛作用,其机制如下:

1.降低心肌耗氧量

(1)扩张血管,减轻心脏负荷:CCBs通过阻滞Ca2+内流,使血管,尤其是小动脉平滑肌松驰,外周阻力下降,心脏后负荷减轻,心肌耗氧量降低。

(2)抑制心肌收缩力,减慢心率:CCBs通过阻滞Ca2+内流,使心肌收缩力减弱,心率减慢;通过阻滞Ca2+进入神经末梢,抑制肾上腺素能神经末梢递质的释放,从而拮抗交感神经活性增高所致心肌耗氧量的增加。

2.增加缺血区供血

(1)扩张冠脉:CCBs是目前作用最强的冠脉扩张药,通过扩张冠脉或解除冠脉痉挛可增加心肌血液供应。

(2)促进侧支循环开放:CCBs通过开放侧支循环,可增加对缺血区的血液灌注。

3.保护缺血的心肌细胞

心肌缺血或再灌注时细胞内“钙超载”可造成心肌细胞尤其线粒体功能的严重受损,CCBs通过阻滞Ca2+内流从而减轻“钙超载”,保护线粒体的氧化磷酸化功能,尤其是心肌缺血或再灌注的早期给予,可起到保护心肌细胞的作用。还可通过抑制氧自由基的生成,减少组织ATP的分解,进而对缺血心肌起保护作用。

【临床应用】 CCBs对变异型心绞痛疗效好,对稳定型、不稳定型心绞痛及心肌梗死也有效。

Nifedipine扩张冠状动脉和外周小动脉作用强,抑制血管痉挛效果显著,对变异型心绞痛最有效,伴高血压患者尤为适用。对稳定型心绞痛也有效。对急性心肌梗死应用本药能促进侧支循环,缩小梗死区,与βRBs合用,可增加疗效。

Verapamil扩张冠状动脉作用较弱,对变异型心绞痛多不单独应用。对稳定型心绞痛,不稳定型心绞痛有效,尤适用于伴心律失常者。它与βRBs有协同作用,但两药合用可显著抑制心肌收缩力及传导系统,故应慎重。因其抑制心肌收缩力、窦房结和房室结的作用较强,故禁用于伴心衰、窦房结功能低下或明显房室传导阻滞的心绞痛患者。

Diltiazem对变异型心绞痛、稳定型心绞痛,不稳定型心绞痛都可应用,其作用强度介于上述两药之间。该药扩张冠状动脉作用较强,对周围血管扩张作用较弱。主要用于冠脉痉挛引起的变异型心绞痛的治疗,效果好,不良反应少.伴房室传导阻滞或窦性心动过缓者慎用,心衰患者也应慎用。

目前已将治疗变异型心绞痛的短效制剂制作成长效的缓释或控释剂型,或用长效药物氨氯地平(Amlodipine),可以减少因为血药浓度变化过大所致的不良反应。

【不良反应】见前。

【药物相互作用】  Verapamil和nifedipine可降低digoxin的清除率,使digoxin血药浓度升高70%,t1/2延长,中毒发生率增高。两者合用时,digoxin应减半或依血药浓度调整剂量。

Verapamil和diltiazem可降低卡马西平(Carbamazepine ),环孢素(Cyclosporin )的代谢。

西咪替丁(cimetidine)可降CCBs的代谢,使diltiazem生物利用度提高70%,清除率降低40%,降压作用增强。使verapamil和diltiazem的血药浓度增高,合用时,CCBs应减量50%。

其他抗心绞痛药编辑本段回目录

其他抗心绞痛药有地拉齐普(dilazep,又称克冠卓),吗多明(molsidomine,又称脉导敏),尼可地尔(nicorandil)等,均有抗心肌缺血作用,可用于心绞痛。

Dilazep具有明显、持久的选择性扩张冠脉作用,可增加冠脉血流量,可促进冠脉的侧支循环并具有抗血小板聚集作用。临床用于心绞痛及与强心苷(cardiac glycoside)合用治疗慢性心功能不全,新近心肌梗死者禁用。偶见胃肠不适、头晕等不良反应。

Molsidomine作用机制似nitrate esters,扩张容量血管和阻力血管,降低心脏前、后负荷,从而降低心肌耗氧量。也能扩张冠脉,促进侧支开放,增加缺血区供血。临床用于CCBs及盈压较高的急性心肌梗死患者的治疗。

Nicorandil为一新型扩血管药,通过增加细胞内cGMP的生成和激活钾通道,较强地扩张冠脉的输送血管。临床用于缓解冠脉痉挛所致心绞痛。较大剂量可用于轻、中度高血压的治疗。本药不易产生耐受性。

抗心绞痛药物的联合应用编辑本段回目录

治疗心绞痛单一用药常常疗效不佳,联合用药是治疗心绞痛的重要措施,常用联合用药方案如下:

1. βRBs 和nitrate esters合用 多选用作用时间相近的药物,通常以propranolol与isosorbide dinitrate合用,两药能协同降低心肌耗氧量;同时βRBs 能对抗nitrate esters所引起的反射性心率加快,nitrate esters可缩小βRBs所致的心室容积增大和心室射血时间延长,互相取长补短;合用时各自用量减少,副作用也减少。但应注意,此两类药都可降压,如血压下降过多,冠脉流量减少,对心绞痛不利。故一般应选择口服给药,从小剂量开始逐渐增加剂量,注意剂量的个体差异;同时,停用βRBs 时应逐渐减量,防止突然停用导致心绞痛加剧或/和诱发心肌梗死。心功能不全、支气管哮喘及心动过缓者不宜应用βRBs 。

2. Nitrate esters和CCBs合用  前者主要作用于静脉,后者主要扩张小动脉并有较强的扩张冠脉作用,二者联合应用合理有效。但在药物选择方面应选择作用缓和的CCBs或新型的CCBs如amlodipine(络活喜)可取得良好疗效,如用nifedipine则因其可导致反射性心动过速,头痛等应慎重。

3. CCBs与βRBs合用也是合理的,因为二者的药动学作用方式互补,早期应用此疗法可减少对血管再造术和血管成形术的需要。有研究表明,在应用βRBs和nitrate esters作维持治疗时,加入amlodipine(每日5mg/d~10mg/d)可使运动致心绞痛的发作时间缩短,S-T段降低有显著改善,超声心动图显示运动中射血分数改善,室壁运动(ventricular wall motion)数值降低,休息时和运动后左室壁舒张峰速度增加。

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