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肾素—血管紧张素系统抑制药

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肾素—血管紧张素系统(renin-angiotensin system RAS)由肾素(ennin)、血管紧张素原(angiotensinogen)、血管紧张素转化酶(angiotensin-converting enzyme,ACE)、血管紧张素(angiotensin,Ang)及其相应的受体构成。在多种因素的作用下,肾素释放增加,作用于血管紧张素原,使其生成10肽化合物血管紧张素Ⅰ(angiotensin Ⅰ,AngⅠ);AngⅠ在ACE的作用下转化为AngⅡ。AngⅠ转化为AngⅡ除通过ACE的作用途径外,也可经糜酶(chymase,Chy)、组织蛋白酶G(cathepsin G)的作用途径。AngⅡ与效应器细胞膜上的特异性受体结合产生生物学效应。

自20世纪80年代起,随着细胞、分子生物学实验技术的发展与进步,人们发现除循环中的RAS外,在许多组织如心脏、血管、脑、肾等组织中也发现有肾素、血管紧张素、血管紧张素转化酶mRNA的表达,提示尚存在局部组织的肾素-血管紧张素系统(local tissue ennin-angiotensin system)。局部组织RAS产生的AngⅡ可通过自分泌(autocrine)、旁分泌(paracrine)或胞内分泌(intracrine)等方式发挥作用。局部组织的RAS对组织的生理功能及其结构起重要调节作用。虽然局部组织RAS各组分既可从血浆中摄取,也可在局部产生,但是局部组织的RAS生成及清除AngⅡ时,其酶学特征(底物浓度、动力学)与血浆中RAS不同。心血管组织中的RAS在高血压、心血管重构、动脉粥样硬化及再狭窄等的发生和发展过程中起重要作用。

目录

肾素—血管紧张素系统的功能编辑本段回目录

RAS的功能主要是通过AngⅡ而实现的。AngⅡ对多种组织器官 (心脏、血管、肾脏、中枢、肾上腺、垂体)的生理功能均有重要影响;此外,AngⅡ还具有重要的病理生理作用。

(一)对血管、血压的影响

AngⅡ能增加外周血管阻力,升高血压。其作用机制包括直接收缩血管平滑肌、易化外周交感神经冲动的传递、促进肾上腺髓质释放儿茶酚胺及作用于中枢神经系统。

AngⅡ不仅对血管平滑肌的功能起调节作用,也可使血管组织形态学发生相应的改变。在体外培养大鼠主动脉血管平滑肌细胞的实验中,AngⅡ提高细胞DNA和蛋白质的合成速度,促进血管平滑肌细胞肥大和增生。在AngⅡ的长期作用下,血管壁厚度增加,中层/管腔直径比例增加,血管壁顺应性降低,并引起重构。AngⅡ经AT1受体介导,激活多种信号转导通路,促进血管平滑肌细胞的肥大与增生。AngⅡ还能诱导激活血管平滑肌细胞还原型辅酶I/还原型辅酶Ⅱ(NADH/NADPH)氧化酶,使超氧阴离子产生增加,促进血管平滑肌细胞蛋白质合成增加与细胞肥大。

(二)对心脏的影响

AngⅡ对心脏各部位组织均有作用。AngⅡ经AT1受体介导,对心肌有明显的正性肌力作用和正性频率作用,AngⅡ能增强和延长豚鼠心室肌细胞L-型钙通道的钙电流。

AngⅡ在心肌肥厚与重构中起关键作用。AngⅡ经AT1受体介导,使心肌细胞DNA和蛋白质合成增加,并促进基因重组,使心肌胚胎型基因如β-肌球蛋白重链(β-MHC)、骨骼肌α-肌动蛋白(skeletal α-actin)、心房利钠因子基因表达增强。AngⅡ也促进心脏成纤维细胞增生,使其DNA及蛋白质合成增加,TGF-β1、Ⅰ型、Ⅲ型胶原、纤维粘连蛋白基因上调。

(三)对肾脏的影响

AngⅡ对肾脏入球小动脉及出球小动脉均有直接收缩作用,从而增加肾小球毛细血管压力;低浓度时增加近曲小管对Na+的再吸收,而高浓度时则抑制之。在正常情况下,AngⅡ使肾小球滤过率稍降低,但在肾动脉低压时,AngⅡ对肾出球小动脉的作用占主要地位,从而使肾小球滤过率增加。AngⅡ还作用于肾小球血管间质细胞(mesangial cells)AT1受体,促进TGF-β1表达增加,肾小球血管间质细胞增生及基质(matrix)生成,并使肾小球毛细血管压力增加。RAS在糖尿病性肾病等肾脏疾病的发病学中占重要地位。

(四)对肾上腺皮质的影响

AngⅡ作用于肾上腺皮质球状带,促进aldosterone的释放。Aldosterone作用于肾脏远曲小管及集合管,增加水钠潴留。Aldosterone有促进心肌间质纤维化的作用,在心肌肥厚和心肌重构中起重要作用。

血管紧张素转化酶抑制药编辑本段回目录

自1981年卡托普利(captopril)用于临床以来,ACE抑制药的发展很快,ACE抑制药已成为临床上治疗高血压、慢性心功能不全等心血管疾病的重要药物。

一、ACE抑制药的药理作用

(一) 降压作用

ACE抑制药对实验性高血压动物及高血压病人有明显的降压作用。在降压时不引起反射性心率增快,可能是取消了AngⅡ对交感神经冲动传递的易化作用所致。直立性低血压也少见。不出现水钠潴留现象,也不易产生耐药性。不同作用强度的ACE抑制药,因其药物结构及药代动力学方面存在差异,在降压作用出现的快慢、作用维持的时间上可呈现不同。多数ACE抑制药的作用维持时间较长,一般只需每日服药一次。24h动态血压检测资料表明,多数ACE抑制药能平稳降压,降压谷/峰比值大于50%。

(二) 对血流动力学的影响

ACE抑制药对动脉及静脉均有扩张作用,使外周阻力降低、血压下降。ACE抑制药使aldosterone的释放减少,从而减少水钠潴留降低血容量,并能增强其因扩血管而引起的降压作用。对心功能正常者,ACE抑制药不影响心率、心输出量和肺毛细血管楔压。但对慢性心功能不全者,通过降低前后负荷,使心率减慢、心输出量增加和心功能改善。ACE抑制药能扩张冠状动脉和脑部的大血管,降低心脑血管阻力,增加心、脑血流量。还能增加大血管顺应性,这有利于降低高血压患者的收缩压。对肾脏的出球小动脉也有明显扩张作用,能增加肾血流量,一般不影响肾小球滤过率。

(三) 抑制和逆转心血管重构

ACE抑制药长期应用能抑制和逆转心血管重构,减轻左室重量,改善心肌硬度及心脏的收缩和舒张功能,增加冠状动脉血流量;降低动脉壁中层的厚度与中层/管腔直径比率,从而增加动脉的顺应性和改善组织的血流动力学。ACE抑制药通过多种作用途径抑制和逆转心血管重构:ACE抑制药降低高血压、慢性心功能不全病人心脏的前、后负荷;减少AngⅡ的生成,抑制AngⅡ对心肌及血管平滑肌细胞的促增生作用;还能减轻aldosterone的促进心肌间质纤维化作用。

(四) 保护血管内皮细胞

在高血压、动脉粥样硬化时,血管内皮受损,对Ach的扩张反应明显降低。ACE抑制药对血管内皮细胞有保护作用。ACE抑制药通过减少氧自由基产生与抑制缓激肽(bradykinin)降解,促进NO及PGI2生成,恢复依赖内皮的血管扩张功能。

(五) 对肾脏的保护作用

ACE抑制药通过减少AngⅡ的生成及抑制bradykinin降解而降低动脉血压及扩张肾脏出球小动脉,从而使肾小球毛细血管压力降低。在糖尿病性肾病时,由于肾脏入球小动脉血流量和出球小动脉阻力均增加而使肾小球毛细血管压力增加。ACE抑制药因能降低肾小球毛细血管压力及容积,从而延缓糖尿病性肾病进展,长期应用时对肾脏有保护作用,能降低肾小球对蛋白的通透性,减少尿蛋白。肾小球血管间质细胞对肾小球滤过率有重要影响,是肾小球损伤、肾小球硬化病变中的关键细胞。肾小球血管间质细胞过度增生及细胞外基质蛋白积聚是糖尿病性肾病等肾脏疾病的共同特征。ACE抑制药能减少AngⅡ的生成,抑制肾小球血管间质细胞增生及基质蛋白积聚,进而防止或减轻肾小球损伤、肾小球硬化病变。ACE抑制药还有延缓肾衰发展的作用,ACE抑制药用于高血压合并肾功能衰竭患者,能使血清肌酐浓度降低。

(六) 抗动脉粥样硬化作用

AngⅡ促进低密度脂蛋白(LDL)的氧化及巨噬细胞的吞噬作用,使血管壁泡沫细胞形成增加及胆固醇积聚,从而加速动脉粥样硬化病变进程。ACE抑制药对多种动脉粥样硬化动物模型,能延缓其动脉粥样硬化病变的进程。ACE抑制药对实验动物的抗动脉粥样硬化作用可能与其降低LDL的氧化,抑制血管平滑肌细胞的增生和迁移、抑制巨噬细胞功能等作用有关。

二、ACE抑制药的作用机制

(一) 抑制循环及局部组织中的ACE

由于抑制循环中ACE,血浆中AngⅡ和aldosterone浓度降低,从而使血管扩张和血容量降低,这是用药初期外周阻力降低、血压下降的主要原因。ACE抑制药对局部组织(血管壁、脑、肾等)中的ACE也有抑制作用,且与局部组织中的ACE结合较持久,对酶的抑制作用时间也较长,这与ACE抑制药的长期降压作用有关。

以captopril为例,说明ACE抑制药与ACE的结合方式。Captopril有三个基团可与酶的活性部位相结合,一是脯氨酸的末端羧基与ACE的正电荷部位(精氨酸)以离子键结合;二是肽链中的羰基与ACE的供氢部位以氢键结合;三是巯基与ACE的Zn2+结合,最终使酶失去活性。

(二) 减少bradykinin的降解

ACE与激肽酶Ⅱ是同一物质,ACE抑制药抑制激肽酶Ⅱ,使bradykinin降解减少,局部血管bradykinin浓度增高,激动血管内皮细胞的β2受体,产生NO,并使前列腺素PGI2的合成增加。NO与PGI2均有扩张血管与抑制血小板聚集的作用。

(三) 抑制交感神经递质的释放

ACE抑制药能减弱AngⅡ对交感神经末梢突触前膜AT受体的作用,从而减少去甲肾上腺素能神经递质的释放。

(四) 自由基清除作用

Ang激活NADH/NADPH氧化酶,从而使O2-产生增加。ACE抑制药减少AngⅡ的生成,有清除氧自由基的作用。NO的t1/2可被超氧化物歧化酶延长而被O2-缩短。ACE抑制药减少氧自由基产生,能使NO降解减慢。心肌缺血再灌注时,释放氧自由基,导致脂质过氧化和加重心肌损伤,ACE抑制药通过清除氧自由基和增加NO,对心肌缺血再灌注损伤起保护作用。

三、ACE抑制药的分类及常用药物

ACE的活性部位有两个结合位点,其中含Zn2+的结合位点是ACE抑制剂有效基团的必须结合位点。一旦结合,ACE的活性消失。现有的ACE抑制剂中与Zn2+结合的基团有三类:

(1)含有巯基(SH),如卡托普利(captopril);

(2)含有羧基(COO-),如赖诺普利(lisinopril);

(3)含有磷酸基(P00-),如福辛普利(fosinopril)。

ACE抑制剂与Zn2+结合的亲和力及与“附加结合点”结合的数目决定ACE抑制剂的作用强度和作用持续时间。一般来说,含羧基的ACE抑制剂比其他两类与Zn2+结合牢固,故作用也较强较久。

活性药与前体药  ACE抑制剂中许多为前体药(prodrug),如依那普利(enalapril)等含有-COOC2H5,它必须在体内转化为-COOH,成为依那普利酸(enalaprilat),才能与Zn2+结合发挥作用。同理,fosinopril的POOR必须转化为POOH成为福辛普利酸(fosinoprilat)才能起作用。

卡托普利  Captopril

【药理作用】 Captopril在体内及体外均能抑制ACE。ACE被抑制后,血浆中AngⅡ和aldosterone的含量减少,对肾素释放负反馈作用减弱,从而使血浆肾素活性增高。除阻碍AngI转化为AngⅡ外,也减少bradykinin的降解,使血中bradykinin浓度增加,从而使血管扩张,血压下降。

Captopril能降低肾血管阻力,增加肾血流量。对正常或低血浆肾素活性者,captopril一般不影响肾小球滤过率,但对低钠、高血浆肾素活性者,则增加肾小球滤过率。对高血压合并糖尿病性肾病患者,captopril能通过扩张肾脏出球小动脉,降低肾小球囊内压,改善insulin依赖性糖尿病患者的肾脏病变,使尿蛋白减少,血清肌酐清除率增加和肾功能改善。

Captopril一般也能较好地维持其他一些重要器官如脑及冠状血管的血流量,对脂质代谢及血中尿酸均无明显影响。血清钾浓度在用药后可轻度升高,是由于aldosterone分泌减少所致。

【体内过程】口服吸收快,吸收率为75%,食物能影响其吸收,因此宜在进餐前1 h服用。给药后l h血中药物浓度达峰值。血浆蛋白结合率约为30%。在体内分布较广,但分布至中枢神经系统及哺乳妇女乳汁中的浓度较低, t1/2为2h,在体内消除较快,其巯基在体内易被氧化而成为二硫化合物。约40%~50%的药物以原形自肾排出,其余部分则以其代谢物自肾排泄。

【临床应用】

1.高血压  可单用或与其他抗高血压药合用治疗高血压。轻度或中度原发性高血压患者口服captopril可使收缩压、舒张压均降低,在降低收缩压方面优于β受体阻断药,降压时不伴有反射性心率增快;高血压并发左室肥厚与左室功能不全者,长期服用captopril能逆转左室肥厚及改善心功能,增加每搏量及心输出量;心衰患者口服captopril可使外周血管阻力及肺血管阻力降低、血压轻度下降、心率减慢或不变、肺毛细血管楔压降低、心脏指数增加、心输出量增加。

2.充血性心力衰竭  Captopril用于充血性心力衰竭是有效和安全的治疗药物,能降低充血性心力衰竭病人的病死率(见第25章)。

3.心肌梗死  Captopril对缺血心肌有保护作用,能减轻缺血/再灌注损伤和由此引起的心律失常。心肌梗死病人在心肌梗死后早期应用captopril,能改善心功能和降低病死率。

【不良反应】较少,主要为长期用药后出现频繁干咳。其作用机制不明,可能与bradykinin、substance P、prostaglandin等在体内的蓄积有关。其他不良反应有皮疹、搔痒、嗜酸性粒细胞增多、味觉缺失等,但都较短暂,可自行消失。少数患者用药后出现中性粒细胞减少,当肾有实质性病变时较易发生蛋白尿。另有少数患者(约0.1%~0.2%)在服用captopril后出现血管神经性水肿,表现为咽喉、唇、口腔等部位急性水肿,常发生于用药后最初几小时内,但停药后症状常会迅速减轻或消失,必要时可用adrenline、抗组胺药、adrenocortical hormones作对症治疗。心衰或重度高血压患者在应用利尿药基础上,首次应用captopril时可引起血压降低,应予注意。Captopril禁用于双侧肾动脉狭窄患者,因肾动脉狭窄患者依靠AngⅡ收缩肾出球小动脉而保持肾小球的滤过率,captopril减少AngⅡ的生成,取消了这一适应性自动调节机制,可使肾小球滤过率显著降低而致肾功能衰竭。重度心衰患者或心衰患者应用大量利尿药时,同时服用captopril也可使肾小球滤过率降低。Captopril用于肾功能不全患者应适当调整剂量,并在用药后经常检查患者的血象和尿液。Captopril对胎儿(妊娠中期及末期)有损害,孕妇禁用。

依那普利  Enalapril

Enalapril口服后在肝酯酶作用下,生成二羧酸活性代谢物依那普利拉(enalaprilat),后者对ACE的抑制作用比captopril强约10倍。Enalapril作用出现较缓慢,口服后4~6 h作用达高峰,但作用维持时间较长,可达24 h以上,因此可每日给药1次。降压时外周血管阻力降低,心率和心输出量则无明显改变,肾血管阻力也降低,肾血流量增加,对肾小球滤过率无明显影响;在长期应用时,能逆转左室肥厚和改善大动脉的顺应性。Enalapril对血糖和脂质代谢影响很小,口服易吸收,不受食物影响。Enalapril在体内分布较广,其血浆t1/2约为11h,主要经肾排泄。可用于治疗高血压及慢性心功能不全患者。不良反应较少,发生率低于10%,一般均为轻度、短暂的,不影响继续治疗。其不良反应为干咳、低血压、血管神经性水肿、高血钾、急性肾功能衰竭等。因其化学结构不含巯基,白细胞减少、蛋白尿、味觉障碍等均少见。禁忌证同captopril。

雷米普利  Ramipril

Ramipril口服吸收后在肝内代谢成其活性代谢物雷米普利拉(ramiprilat),灭活ACE,产生抑制作用。降压作用较enalapril强,且起效较快,抑制ACE作用时间超过24 h。Ramipril对多种实验性高血压动物均有显著持久的降压作用,降低外周血管及肾血管阻力、增加肾血流量。口服易吸收,消除t1/2为9~18 h,主要经肾排泄。部分药物随胆汁及粪便排出体外。可用于轻度至中度高血压患者,也可用于慢性心功能不全患者。

血管紧张素Ⅱ受体阻断药编辑本段回目录

AT受体阻断药能在受体水平阻断RAS,与ACE抑制剂相比,有作用专一的特点。非肽类的AT1受体阻断药可口服,对AT1受体有高度选择性,亲和力强,作用持久。已经在临床应用的有氯沙坦(losartan),缬沙坦(valsartan)、厄贝沙坦 (irbesartan)、坎替沙坦(candesartan)、依普沙坦(eprosartan)与替米沙坦(telmisartan)等。这些药物均属于AT1受体阻断药(AT1 receptor antagonists)。

氯沙坦  Losartan

【药理作用】Losartan对AT1受体有选择性阻断作用,其对AT1受体的亲和力比其对AT2受体的亲和力高约20,000~30,000倍。在离体家兔主动脉条上losartan能抑制AngⅡ引起的收缩反应;EXP3174为losartan的活性代谢物,其阻断AT1受体作用比losartan强10~40倍。Losartan对高血压患者的降压作用与enalapril相似,给药后3~6 h达最大降压作用,可持效24 h。Losartan长期用药还能抑制左室心肌肥厚和血管壁增厚。

Losartan对肾脏血流动力学的影响与ACE抑制药相似,能拮抗AngⅡ对肾脏入球小动脉与出球小动脉的收缩作用。Losartan对高血压、糖尿病合并肾功能不全患者也有保护作用,对肾脏还有促进尿酸的排泄的作用。

【体内过程】口服易吸收,吸收率为33%,口服后有14%的losartan在人体肝脏内代谢为5-羧酸代谢物EXP3174,后者在给药后3~4 h血中浓度达峰值。EXP3174的t1/2为6~9 h。Losartan与EXP3174均不易透过血脑屏障。大部分药物在体内被肝细胞色素P450系统代谢,仅少量losartan与EXP3174以原形随尿排泄。

【临床应用】可用于高血压的治疗。

【不良反应】Losartan的不良反应较少。少数患者用药后出现眩晕,干咳发生率比服用ACE抑制药明显少,对血中脂质及葡萄糖含量无影响,也不引起直立性低血压。禁用于孕妇、哺乳期妇女及肾动脉狭窄者。低血压及严重肾功能不全、肝病患者慎用。应避免与补钾或留钾利尿药合用。

缬沙坦  Valsartan

Valsartan对AT1受体的亲和力比对AT2受体的亲和力强24000倍。原发性高血压患者口服valsartan 80 mg后, 4~6 h可获最大降压效果,降压作用可持续24 h。Valsartan长期给药也能逆转左室肥厚和血管壁增厚。

可单用或与其他抗高血压药物合用治疗高血压。不良反应发生率较低,主要有头痛、头晕、疲乏等,咳嗽发生率明显低于ACE抑制药,且不引起首剂低血压反应。低钠或血容量不足、肾动脉狭窄、严重肾功能不全、胆汁性肝硬化或胆道梗阻患者,服用valsartan有可能引起低血压。用药期间应慎用留钾利尿药与补钾药。孕妇与哺乳期妇女禁用。

厄贝沙坦  Irbesartan

Irbesartan是强效、长效的AT1受体阻断药,其对AT1受体的选择性比AT2受体高8,500~10,000倍,比losartan强约10倍,但其作用仅稍强于losartan活性代谢物EXP3174。原发性高血压病人一次口服150 mg,用药后3~4 h降压作用达峰值,持效24 h以上。可单用或与其他抗高血压药物合用治疗高血压。Irbesartan用于高血压合并糖尿病性肾病患者,能减轻肾损害,减少尿蛋白,增加肌酐清除率。

口服易吸收,吸收程度为60%~80%,其吸收不受食物的影响,给药后1.5~2 h血浆药物浓度达峰值。血浆蛋白结合率为90%。T1/2较长,可达11~15 h。在体内主要经肝脏代谢,部分药物随尿及粪便排出体外。

坎地沙坦  Candesartan

Candesartan是坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)的活性代谢物,对AT1受体具有强效、长效、选择性较高等特点。它对AT1受体的亲和力比losartan高 50~80倍。高血压患者口服candesartan cilexetil 4mg~16mg/次,1次/日,能剂量依赖性地降低收缩压、舒张压,其降压效果可持续24h以上。长期应用能逆转左室肥厚,对肾脏也有保护作用。

口服吸收率为42%,食物不影响其吸收。血浆蛋白结合率为99.5%。Candesartan cilexetil口服后在体内迅速水解为其活性代谢物candesartan,后者的血浆t1/2为3~11h。Candesartan经肾及胆汁排出体外。

可用于高血压的治疗。禁忌证同其他AT1受体阻断药。不良反应较少,咳嗽的发生率显著低于enalapril。

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