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解热镇痛药(antipyretic analgesic)

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解热镇痛药(antipyretic analgesic)为一类具有解热、镇痛药理作用,同时还有显著抗炎、抗风湿作用的药物。因此,本类药物又称为解热镇痛抗炎药(antipyretic, analgesic, and anti-inflammatory drugs)。本类药物化学上多为有机酸类化合物,具有相似的药理作用、作用机制和不良反应。鉴于其抗炎作用与糖皮质激素(glucocorticoid)不同,自1974年始国际上将这类药物归入非甾体类抗炎药类(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)。

一、发热、疼痛、炎症风湿的发生机理

1. 发热  发热是机体的一种保护性反应,有利于异物的清除。

体温升高→酶活性升高→抗体产生增加、吞噬活动加速。另外,发热还是疾病诊断的依据。但发热可造成许多严重的后果如虚脱、惊厥、昏迷、头痛等。

正常体温由丘脑下部控制,产热和散热为一动态平衡。当有异物时, 病原体或其毒素(外致热原)引起白细胞释放内致热原,继而使前列腺素类生物活性物质(PGs,prostaglandins,)产生增多, PGs使体温调节点升高,产热大于散热,体温升高。静注PGF2α及PGE2可升高体温, 在多种PGs中PGE2为最强的致热原。

2. 疼痛  疼痛是由致痛物质刺激神经末梢所致。体内与疼痛产生有关的物质有缓激肽、组织胺、五羟色胺、PGs、钾离子等。 有人发现,单注射组织胺或缓激肽并不引起明显的疼痛,在合注PGE1时才引起较强的疼痛, 故PG对疼痛的产生有重要的作用。

3. 炎症  炎症一般表现为红、肿、热、痛。其病理变化为毛细血管扩张、渗出增加、白细胞在局部聚集、形成水肿。炎症的产生需要致炎介质。致炎介质有组织胺、五羟色胺、白三烯、缓激肽、PGs等。 组织胺和五羟色胺的对抗剂对炎症几无影响。 PGE、PGI和PGA在小剂量即可引起类似炎症的发应,在PGs 和缓激肽间有协同作用。缓激肽的某些作用似乎是通过刺激PG的生成而实现的。可见,PGs 对炎症的产生也至关重要。

综上所述,发热、疼痛和炎症的产生均与PGs有关。

二、解热镇痛抗炎药的一般特点

1.尽管本类药物的化学结构有很大的差别,其作用机理相同即抑制PG合成酶,减少PG的合成。因此,本类药物兼有解热、镇痛,且大多数具有抗炎作用。本类药物常被称为阿司匹林类药物;为与甾体类抗炎药(糖皮质激素类药物)相区别,也常被称为非甾体类抗炎药。

花生四烯酸经一系列酶促反应生成PGs ,即有一系列酶参与PGs的合成, 其中环氧酶最重要。花生四烯酸经脂氧酶代谢为另一类有重要意义的生物活性物质──白三烯。

解热镇痛药的镇痛作用部位主要在外周。其镇痛机制主要是抑制还氧酶(cyclooxyge“nase,COX)的活性,减少前列腺素(prostaglandin,PG)的生物合成。在组织损伤或发炎时,局部产生与释放某些致痛化学物质(也是致炎物质)如缓激肋等,同时也产生与释放PGo缓激肋作用于痛觉感受器引起疼痛;PG不仅本身可以刺激神经末梢而引起疼痛,更重要的是PG能显著提高神经末梢对各种致痛化学物质如缓激肽、组胺等的敏感性。NSAIDs通过抑制PG合成酶,减少PG的合成,因而对此类由致痛化学物质所致疼痛有效,而对创伤及内脏平滑肌痉挛等直接刺激痛觉神经末梢引起的锐痛多无效,并且镇痛时对疼痛的情绪反应影响很小,没有欣快现象,对呼吸亦无抑制作用。镇痛作用不强,只适用于轻、中度疼痛,尤其是钝痛,如头痛、牙痛、关节痛、肌肉痛、月经痛等。

2.本类药物对正常的体温无影响,可降低发热的体温。

3.此类药物的镇痛作用不如吗啡类药物强,仅对头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、神经痛、月经痛等慢性钝痛有效。对创伤性剧痛、平滑肌痉挛性绞痛无效。可能因为这些疼痛为直接刺激神经末梢所致,而与PGs无关。

4.此类药大多数可用于抗炎抗风湿等,但只能缓解症状,不能根治。

5.大多数解热镇痛药有较强的胃肠刺激作用。

三.解热镇痛抗炎药的分类

1.水杨酸类  水杨酸钠、乙酰水杨酸。

2.苯胺类  对乙酰氨基酚、非那西丁。

3.吡唑酮类  保泰松、羟基保泰松等。

4.其它  消炎痛等。

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水杨酸类编辑本段回目录

水杨酸类(salicylates)是应用最早的NSAIDs,临床使用最为广泛和持久的为阿司匹林(aspirin),又称乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid)。

阿司匹林 Aspirin

【药理作用和临床应用】

1. 解热镇痛  Aspirin具有显著的解热镇痛作用,能使发热者的体温降低到正常,而对体温正常者一般无影响。其镇痛作用对轻、中度体表疼痛,尤其是炎症性疼痛有明显疗效。临床常用于感冒发热头痛、偏头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛和痛经等。

2. 抗炎、抗风湿  Aspirin在使用最大耐受剂量(3g~4g/d)下有明显的抗炎、抗风湿作用,能使急性风湿热患者在用药后24h~48h内临床症状缓解,血沉下降,因此常作诊断性用药和治疗;也能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎患者的炎症和疼痛。

3. 抗血栓形成  血小板聚集是血栓形成的重要环节有关。血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)和前列环素(PGI2)诱导血小板的聚集。血小板内存在COX-1和TXA2合成酶,能催化花生四烯酸(arachidonic acid)形成TXA2。Aspirin能与COX-1氨基酸序列第530位丝氨酸共价结合,通过乙酰化不可逆性抑制了COX-1的活性,干扰了TXA2的生物合成,进而使血小板和血管内膜TXA2生成减少。因为血小板的寿命仅8~11天,且无蛋白质生物合成能力,不可能再生成新的COX-1。因此,每天给予小剂量aspirin(一般40 mg)即可显著减少TXA2水平。因此小剂量aspirin可用于预防和治疗心肌梗塞、冠状动脉硬化性疾病患者、手术后有血栓形成倾向者以及视网膜血栓引起的发作性单侧性视力丧失(黑蒙症)。

【体内过程】  阿司匹林口服吸收快而完全;在体内被脂酶迅速代谢为乙酸和水杨酸其t1/2较短,约为15分钟。游离水杨酸迅速分布于全身组织,水杨酸经肝代谢,其t1/2为2~3小时。肝脏对水杨酸的代谢有限,小剂量按一级动力学消除,大剂量时,按零级动力学消除,t1/2延长,甚至可达15~30小时。因此,大剂量的阿司匹林(口服>1g)可使血浆游离水杨酸浓度剧增而引起中毒。另外,肝对水杨酸的代谢有较大的个体差异。阿司匹林代谢产物主要经肾排泄。尿液的酸度对其排泄影响很大,pH=8.0时比pH=6.0时排泄可快4倍多在吸收过程中其分子中的酯键易被肠粘膜、肝脏和红细胞中的酯酶水解,血中主要以salicylic acid形式存在,并主要以此形式分布到全身各组织器官。Salicylic acid血浆蛋白结合率约85%,某些药物,如甲状腺素(thyroxine)、青霉素(penicillin)、苯妥英钠(sodium phenytoin)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、胆红素、尿酸和NSAIDs中的其他有机酸类等能竞争性置换aspirin与蛋白结合。主要经肝脏代谢,由肾脏排泄。原型水杨酸占占10%,排泄速度和量与尿液pH值有关,在碱性尿时,可排出85%,但在酸性尿时,仅排出5%。因此服用NaHCO3碱化尿液可以大大加快其排泄速度。

【不良反应】 本药在短期应用一般解热镇痛剂量时不良反应较少。但在应用较大剂量(抗风湿治疗)和长期应用时,则有一定不良反应。

1.胃肠道反应 口服对胃粘膜有直接刺激作用,同时胃肠粘膜存在COX-1,催化PGs形成,后者对胃肠粘膜有保护作用。Aspirin抑制COX-1,干扰PGs(主要为PGE2)合成,降低胃粘膜的保护功能。抗风湿剂量aspirin可刺激延髓催吐化学感受区兴奋而引起恶心和呕吐。饭后服用本药可减轻胃肠道反应。

2.过敏反应  少数病人可出现为荨麻疹和血管神经性水肿等皮肤粘膜过敏反应。罕见过敏性休克和“aspirin哮喘”。据研究认为哮喘的发生与本药抑制了COX,进而抑制了PGE合成有关,PGE对支气管平滑肌有松弛作用并能对抗组胺所引起地支气管收缩。此外,COX的抑制使脂氧酶活性相对升高,白三烯合成增加。白三烯是致哮喘过敏反应的重要介质。

3.凝血障碍  本药在一般剂量下长期使用可抑制血小板聚集功能,使出血时间延长。大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原。

4.水杨酸反应  为本药过量时出现的中毒反应,表现为头痛、头晕、耳鸣、视力障碍、出汗、精神恍惚、恶心、呕吐等,甚至出现惊厥和昏迷。应静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液,加快本药从尿中排出。

【药物相互作用】  ①Aspirin与香豆素类抗凝药、磺酰脲类降糖药、苯巴比妥及糖皮质激素(glucocorticoids)等合用,因发生与血浆蛋白结合的置换作用,能增强上述药物的作用,如延长出血时间、低血糖反应、诱发溃疡等;② Aspirin因妨碍甲氨喋呤(methotrexate)从肾小管分泌而增强其毒性,与呋塞米(furosemide)合用,可竞争肾小管分泌系统而使水杨酸排泄减少造成蓄积中毒;③ 氨茶碱(aminophylline)或其他碱性药物如碳酸氢钠可降低aspirin疗效;酸性药物可使水杨酸盐的血药浓度增加;④ Aspirin与布洛芬(ibuprofen)等非甾体类抗炎药合用时,可使后者的血药水平明显降低,胃肠道不良反应增加。

赖氨酸阿司匹林  Aspirin-dl-lysine

Aspirin-dl-lysine为aspirin与赖氨酸制成的复盐,0.9 g相当于0.5 g的aspirin。其水溶性大,可制成注射剂。不仅起效快,作用强,而且避免了口服给药对胃肠道的直接刺激。静脉注射同等剂量比aspirin的镇痛效果强4~5倍,可用于镇痛和解热。本品肌内注射的生物利用度低于静脉注射给药。

苯胺类编辑本段回目录

苯胺类(Anilines)衍生物中,以非那西汀(phenacetin)使用最早,但因毒性大,目前除少数复方制剂还应用外,均为其活性代谢产物对乙酰氨基酚(acetaminophen,又名扑热息痛,paracetamol)取代,acetaminophen是目前应用量最大的解热镇痛药物之一。

对乙酰氨基酚Acetaminophen

【药理作用及临床应用】 Acetaminophen解热镇痛作用与aspirin相当,但抗炎作用极弱。因此临床仅用于解热镇痛。但acetaminophen无明显胃肠刺激作用,对不宜使用aspirin的头痛发热病人,适用本药。

【体内过程】  口服易吸收,0.5~1h达到最大血药浓度。在常用临床剂量下,绝大部分药物在肝脏与葡萄糖醛酸和硫酸结合为无活性代谢物,t1/2为2~4h。较高剂量时,上述催化结合反应的代谢酶饱和后,药物经肝微粒体混合功能氧化酶代谢为对乙酰苯醌亚胺(N-acetyl-p-benzoquinone imine)。乙酰苯醌亚胺是一个有毒的代谢中间体,可与谷胱甘肽(glutathione)结合而解毒。长期用药或过量中毒,体内谷胱甘肽被耗竭时,此毒性中间体以共价键形式与肝、肾中重要的酶和蛋白分子不可逆结合,引起肝细胞、肾小管细胞坏死(cell necrosis)。

【不良反应与注意事项】  Acetaminophen为非处方药。偶见皮肤粘膜过敏反应。长期使用极少数病人可致肾毒性,如肾乳头坏死和慢性间质性肾炎等。过量误服(10g~15g以上),可致急性中毒性肝坏死。

【药物相互作用】  ① Aniline与肝药酶诱导药如巴比妥类合用时,易发生肝脏毒性反应;② Aniline可延长氯霉素(chloramphenicol)的半衰期,并增加其毒性。

吲哚衍生物及类似物编辑本段回目录

吲哚美辛  Indomethacin

Indomethacin是很强的非选择性COX抑制剂,抗炎、镇痛和解热作用强大。自1963年用于临床以来,因不良反应多见而且严重,目前临床主要用于抗炎和镇痛,如关节炎,滑液囊炎、腱鞘炎、强直性脊椎炎等。对痛经也有较好疗效。对新生儿动脉导管未闭者或早产儿,0.1~0.2mg/kg静脉注射,每12h一次,连续3次,能促进动脉导管闭合。

本药口服吸收迅速而完全,血药浓度达峰时间2h,血浆蛋白结合率为90%,主要经肝脏代谢,并以葡萄糖醛酸化或乙酰化形式由肾脏排泄,t1/2为3h。

常用量不良反应发生率高达35%~50%,约20%的病人必须停药。以眩晕、前额痛、精神障碍等中枢神经系统不良反应发生频率最高;厌食、恶心、腹痛、诱发或加重胃和十二指肠溃疡等胃肠反应次之;也可出现皮肤粘膜过敏反应、哮喘发作、中性粒细胞和血小板减少等,但罕有再生障碍性贫血发生。孕妇、从事危险或精细工作人员、精神病、癫痫、活动性胃、十二指肠溃疡病人禁用。

舒林酸  Sulindac

Sulindac为吲哚类似物,具有亚砜样结构,该结构在体内转变成硫醚样化合物而发挥强大的抑制COX作用。本药t1/2 为7h,其活性代谢物为18h。适应证与indomethacin相似。因本药在吸收入血前较少被胃肠粘膜转化成活性代谢物,故胃肠反应发生率较低;肾毒性和中枢神经系统不良反应发生率也低于indomethacin。

丙酸类编辑本段回目录

丙酸类衍生物(propionic acid derivatives)为目前临床应用较广的NSAIDs。常用药物包括萘普生(naproxen)、布洛芬(ibuprofen)、非诺洛芬(fenopofen)、酮布芬(ketoprofen)、氟苯布洛芬(flurbiprofen)等。

【体内过程】  本类药物口服吸收迅速而完全,吸收量较少受食物和药物影响。血浆蛋白结合率高,主要经肝脏代谢,肾脏排泄。

【药理作用与临床应用】   本类药物为非选择性COX抑制剂。作用强大,抗炎作用突出,各药除效价存在差别外,其他药理学性质非常相似。其中naproxen的效价强度为aspirin的20倍,ibuprofen和fenopofen的效价强度与aspirin相当。但胃肠反应发生率低于aspirin。患者服用本类药物的耐受性明显优于aspirin和吲哚类NSAIDs。临床主要用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关节炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等,也可用于痛经的治疗。

【不良反应】  少数患者有皮肤粘膜过敏、血小板减少、头痛、头晕及视力障碍等不良反应。

选择性环氧酶-2抑制剂编辑本段回目录

大量研究证明,传统的解热镇痛抗炎药为非选择性COX抑制剂,其治疗作用主要与COX-2抑制有关,而其常见不良反应,乃是由于抑制COX-1所引起。因此发展高度选择性的COX-2抑制即是提供高效低毒的新型解热镇痛抗炎药物的关键所在。为此,近来已经合成了多种选择性COX-2抑制剂,如美洛昔康(meloxicam)、塞来昔布(celecoxib)和尼美舒利(nimesulide)等,化学结构见图20-3。临床用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎及其他炎症性疼痛。初步显示出此类药物疗效确实、不良反应较轻而且少等优点。但这类药物临床应用的远期疗效及不良反应有待进一步验证。

美洛昔康  Meloxicam

Meloxicam是酸性烯醇式羰酰胺化合物。该药口服吸收快而完全,吸收率为89%,血浆消除t1/2为20h,经肝脏代谢,并主要由肾脏排出。其效价强度高于indomethacin、naproxen、aspirin和双氯芬酸(diclofenac)。临床研究证明,每日口服7.5 mg~15 mg对风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经炎、软组织炎均有良好的抗炎镇痛作用,而对血小板聚集功能无明显影响。长期应用,胃粘膜损伤及胃肠出血发生率也远低于naproxen和diclofenac缓释片。

塞来昔布  Celecoxib

Celecoxib对COX-2具有高度的选择性,对靶组织和器官的COX-2抑制作用比COX-1强约375倍。分子中具有磺酰氨基样结构。该药口服吸收较好,血药浓度达峰时间2~4h。蛋白结合率高,分布广泛,血浆消除t1/2为11h。经肝脏代谢,并主要以与葡萄糖醛酸结合形式从肠道中排出,少量(7%~10%)从尿中排出。肝功不良者的时量曲线下面积增加40%~180%。临床主要用于骨关节炎、类风湿性关节炎和牙痛症的治疗。本药不良反应发生率远低于其他非选择性NSAIDs。其中消化道不良反应比传统NSAIDs低8倍,长期治疗(12~24周)胃、十二指肠溃疡发生率亦比传统NSAIDs低2.5倍~4倍。

尼美舒利  Nimesulide

Nimesulide是一新型的非甾体类抗炎药,具有较高的选择性抑制COX-2作用,抗炎作用强而不良反应较小。口服后吸收迅速、完全。其血浆蛋白结合率达99%,t1/2约2~3h。常用于类风湿性关节炎、骨关节炎及呼吸道、耳鼻喉、软组织和口腔的炎症。偶有消化系统的不良反应,但轻微而短暂。

其他解热镇痛抗炎药编辑本段回目录

保泰松  Phenylbutazone

Phenylbutazone为吡唑酮类衍生物,抗炎抗风湿作用强,而解热作用较弱;口服吸收完全,血浆蛋白结合率高,t1/2为60h。主要经肝脏代谢并由肾脏排泄。但此药不良反应多、程度严重且发生率高,常见如胃肠反应、肝肾损害、过敏反应、血细胞减少或再生障碍性贫血、水钠潴留、干扰甲状腺功能等,临床现已少用。目前仅作为抗炎和抗风湿及急性痛风症的备选药物;原因不明发热也可试用。

双氯芬酸  Diclofenac

Diclofenac为灭酸类(fenamates)化合物。属非选择性COX抑制剂,其效价强度大于indomethacin,并能降低花生四烯酸的生物利用度,因此具有显著的抗炎镇痛和解热作用。本药口服吸收率为50%,血浆蛋白结合率达99%,血浆t1/2为1~2h,在滑液囊中蓄积,肝内代谢,代谢物经肾脏(65%)和胆道(35%)排泄。临床也只作为风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、肩周炎等的治疗的备选药物。其钠盐溶液亦可用于白内障摘除术后滴眼预防术后炎症。本药不良反应发生率为20%,主要为上腹不适、胃肠出血和穿孔、转氨酶升高、头晕及皮肤粘膜过敏反应,也可见体液潴留和水肿等。

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