免疫调节（immunoregulation）是指在免疫应答过程中免疫系统内部各细胞间、免疫细胞与免疫分子间以及免疫系统与神经内分泌系统间的相互作用，从而构成一个相互协助又相互制约的网络结构，使免疫应答维持合适的强度以保证机体内环境的稳定。?

机体对某种抗原物质是否产生免疫应答以及应答的强弱程度是受遗传控制的，控制免疫应答的基因主要有两类：一是编码直接识别抗原分子的基因，如免疫球蛋白基因和T细胞抗原受体基因等；二是编码调控免疫应答分子的基因，存在于MHC基因群中，主要包括控制免疫细胞间相互作用的基因和控制机体对特定抗原发生免疫应答能力的基因，后者又称为免疫应答基因(immune response gene，Ir gene)。小鼠Ir基因位于H2-I区内，人的Ir基因位于HLA-Ⅱ类基因区内，由于HLA-Ⅱ类基因编码分子的多肽结合部位构型各异，故与不同抗原多肽结合并刺激TH细胞的能力也不相同，由此实现Ir基因对免疫应答的遗传控制，即具有不同MHCⅡ类等位基因的个体，对特定抗原的免疫应答能力各不相同。调整免疫细胞或靶细胞表面MHC抗原的表达，就能对机体免疫应答能力产生一定的影响。例如IFN-ｒ可明显增强一系列细胞包括：巨噬细胞、朗格罕氏细胞和肿瘤细胞表面MHC I、Ⅱ类分子的表达，因而可大大提高APC的抗原递呈能力和促进TC细胞对靶细胞的杀伤作用；前列腺素Ｅ2能抑制MHCⅡ类分子的表达，因而呈现免疫抑制作用。?

 在免疫应答过程中MHC限制性普遍存在于T-MΦ、T-B、TH-TS、TC-靶细胞之间。如致敏的TC细胞必须识别与MHCⅠ类分子结合的抗原肽才能发挥杀伤靶细胞的作用；TH细胞必须以其TCR识别APC上与MHCⅡ类分子结合的抗原肽才能活化，继而完成对B细胞及其他细胞的辅助作用，因此，MHCⅠ类和Ⅱ类分子与机体免疫应答的发生和调节密切相关。?

一、抗原的调节作用?

  抗原是引起免疫应答的始动因素，在一定数量范围内，增加抗原浓度可增强免疫应答。随着抗原在体内不断分解、清除而浓度降低，可使免疫应答逐渐减弱。低剂量或高剂量抗原在一定条件下可诱导机体的免疫耐受状态。当两种抗原先后进入同一机体时，先进入的抗原可抑制机体对后进入抗原的免疫应答，这种抗原之间的竞争抑制作用对维护机体的免疫平衡有重要调节作用。?

二、抗体的反馈调节?

由特异性抗原刺激而产生的相应抗体，可对体液免疫应答产生抑制作用，称为抗体的反馈性抑制（antibody feedback inhibition）。其机制可能有，一是免疫应答产生的抗体与抗原结合后促进吞噬细胞对抗原的吞噬，加速对抗原的清除，从而减少抗原对免疫活性细胞或记忆细胞的刺激，由此可抑制抗体的进一步产生；二是抗体与抗原特异性结合形成IC后，其中的抗原与B细胞上的BCR(SmIg)结合，抗体(IgG)凭借Fc段与B细胞上Fc受体(FcrRⅡ)发生交叉联接，向B细胞传入抑制信号，使B细胞不被活化，从而抑制抗体的产生。三是抗体的封闭功能，被动给予的抗体可与BCR竞争结合抗原，IgＧ抗体的封闭功能取决于抗体的浓度和亲和力，与IgG抗体的Fc段无关。

一、Ｔ细胞的免疫调节?

在免疫应答过程中，TH、TS等多类Ｔ细胞亚群参与免疫应答的调节，控制免疫应答的发生与强度。TH、TS在免疫应答调节中具有核心作用，分别发挥正、负调节作用，因而称为调节性T细胞。

（一） TH细胞的免疫调节

TH细胞是免疫应答中的主要反应细胞，因分泌细胞因子种类不同而分成TH１、TH2两类，它们在免疫调节中发挥不同的作用。TH1细胞分泌IL2、IFNγ和TNFβ，与TC、TD细胞增殖、分化、成熟有关，因此TH1细胞可促进细胞介导的免疫应答；而TH2细胞分泌的细胞因子与B细胞增殖、分化、成熟（IL4、IL5、IL6、IL10、IL13、TGFβ）和促抗体生成（特别是IL4与IgE生成）有关，故可增强抗体介导的体液免疫应答。清除ＴH2细胞可导致免疫系统功能失调，说明ＴH2细胞对免疫应答的调节是一种正常生理现象。

    TH1细胞和TH2细胞间也可相互调节。TH1细胞分泌的IFNγ能抑制ＴH2细胞的功能；而TH2细胞分泌的IL10可抑制APC B7分子的表达和IL12的合成，因而间接抑制TH1细胞的活化(图10.2)。TH1细胞或TH2细胞的优先活化常导致不同类型的免疫应答，即所谓的免疫偏离现象(immune deviation)。这种选择性效应的应答现象在变态反应的治疗中可能有重要意义。

（二）   TS细胞的免疫调节

TS细胞对免疫应答起负调节效应。按其功能可分为TS1、TS2、TS3三个亚群，分别起着诱导、转导和抑制效应，均通过分泌可溶性介质而相互作用，其中仅有TS3及其所分泌的抑制性T细胞因子（T suppressor factor，TSF）有抑制性效应。TS细胞的作用具有MHC限制性，只有当TS细胞与靶细胞的MHCⅠ类基因相同时才显示抑制作用。TS细胞在发挥功能时的复杂性和多步性，是保证TS细胞对免疫应答调节的精确性，因而具有十分重要的生物学意义。

二、B细胞的免疫调节?

 已知B细胞也有功能不同的亚群，可通过递呈抗原和分泌细胞因子两种方式调节免疫应答。B细胞递呈抗原的范围很广，包括大分子蛋白、微生物抗原、自身抗原等。Ｂ细胞摄取和处理抗原后，由MHCⅡ类分子将经过处理的抗原多肽片段递呈给Ｔ细胞以引起免疫应答，即使抗原浓度极低(0.01ug/ml)，B细胞也有高效递呈作用。B细胞能产生多种促进加强B细胞发育功能的淋巴因子，还可通过递呈抗原，分泌IL1等激活T细胞，从而构成一个单独由T、B细胞组成的环形免疫调节网。?

三、巨噬细胞的免疫调节?

 吞噬消化能力强的巨噬细胞(MΦ)，尤其是不表达MHCⅡ类分子的MΦ能将抗原物质完全降解，消除或削弱抗原的刺激作用，从而抑制免疫应答。表达MHCⅡ类分子的MΦ对所吞入的抗原，在加工处理中既可消化过多的抗原避免引起过高的免疫应答或高剂量免疫耐受性，又可浓集有效抗原决定簇使免疫应答恰如其分；机体对抗原产生的特异性免疫应答强度，在一定程度上取决于MHCⅡ类分子阳性MΦ存在的数量和比例。同时，MΦ能分泌至少有50种以上的活性分子，包括各种生长因子、前列腺素、白细胞介素、干扰素、补体、水解酶、TNF、毒性氧代谢物等，这些分子各自对免疫应答实施正、负调节效应。例如，MΦ与T细胞相互作用后，大量分泌IL１等细胞因子，在抗原刺激和IL1共同作用下，T细胞活化，进而介导免疫应答的发生。

四、NK细胞的免疫调节

NK细胞除了抗肿瘤、抗病毒感染外，还具有广泛的免疫调节作用。早期可清除与抗原接触的APC，以维持适宜的特异性免疫应答。某些B细胞增生性自身免疫病，常伴NK细胞数量下降，可能由于NK细胞的活性低下时，B细胞等失去调控而过度增生，故NK细胞对B细胞的功能有负调节作用。NK细胞还可通过其产生的淋巴因子实现免疫调节作用，在致瘤病毒、肿瘤细胞、丝裂原等刺激下，NK细胞可产生IL1、IL2、IFNγ等细胞因子，既能调节T、B细胞的功能，又能增强NK活性。在IL2存在时，NK细胞自身也分泌IFNγ，进而激活更多的ＮＫ细胞，构成调节环路，调节免疫监视功能。细胞凋亡，即细胞程序化死亡(programmed cell death，PCD)，是指细胞在基因严格调控下的自我消亡过程，细胞凋亡的正常进行对于维持体内平衡、免疫系统的正常功能具有很重要的意义。“活化诱导的细胞死亡”(activation induced cell dead， AICD)从淋巴细胞功能和数量两方面揭示了免疫调节机理，是近年来免疫调节研究的重要进展；在免疫应答过程中，受抗原刺激活化的免疫细胞不仅增殖分化发挥效应功能，同时，表达的新膜蛋白分子（CD95L，CTLA-4等）或分泌的一些细胞因子（TNF，LT，TGF-β等）反能诱导活化的免疫细胞凋亡即AICD作用或功能抑制，进而对免疫应答进行负调节，以维持机体的生理平衡和内环境的稳定，否则，就可能发生免疫应答异常和自身免疫现象。?

五、细胞因子的免疫调节作用?

在免疫应答过程中，免疫细胞间的相互作用除通过直接接触外，更多地需要在相互作用过程中所释放的细胞因子（参见第7章）参与。细胞因子具有多功能性，其相互间的作用关系复杂，它们之间通过合成分泌的相互调节、受体表达的相互调控、生物学效应的相互影响而组成细胞因子网络（cytokine network），这一网络是免疫细胞间相互影响与调节的重要方式。例如在T-B细胞之间，Ｔ细胞产生IL2、4、5、6、10、13、IFNｒ等细胞因子刺激B细胞的分化、增殖和抗体产生；而B细胞又可产生IL12调节TH1细胞活性和TC细胞活性。在单核巨噬细胞与淋巴细胞之间，前者产生IL6、8、10、１2、IFNα、TNFα等细胞因子促进或抑制T、B、NK细胞功能，而淋巴细胞又产生IL2、6、10、IFNγ、GM-CSF等细胞因子调节单核巨噬细胞的功能。许多免疫细胞还可通过分泌细胞因子产生自身调节作用，例如T细胞产生的IL2可刺激T细胞的IL2受体表达和进一步分泌IL2，TH1细胞通过产生IFNγ抑制ＴH2细胞的细胞因子产生，TH2细胞又通过IL10、IL4和IL13抑制TH1细胞的细胞因子产生。?

通过研究细胞因子的免疫网络调节，可以更好地理解完整免疫系统的调节机制，并且有助于指导细胞因子作为生物应答调节剂（biologicalresponse modifier，BRM）应用于临床治疗免疫性疾病。图10.3表示在感染性存在的微环境条件下，MΦ与其他细胞间通过细胞因子介导相互作用而构成的细胞因子网络。MΦ在LPS刺激后产生IL1、IL6、TNF、CSF、IFNα等多种细胞因子，作用于微环境中的T细胞、B细胞、成纤维细胞、中性粒细胞和骨髓等；受MΦ作用后的细胞又分泌多种细胞因子，介导各自与其他细胞间的相互作用，或从不同途径作用于骨髓，刺激多能干细胞的产生和更新免疫细胞及其他细胞，形成多种细胞因子互相作用的网络，调节抗感染免疫应答的顺利进行。?

随着免疫学的发展，出现了许多有关免疫调节的学说，最有代表性的就是免疫网络学说。

一、独特型免疫网络学说

1974年，Jerne根据现代免疫学对抗体分子独特型的认识，在克隆选择学说的基础上提出了著名的独特型网络学说(idiotype network theory)，以阐明免疫系统内部对免疫应答的自我调节。该学说认为，任何抗体分子或淋巴细胞（T、B细胞）的抗原受体上都存在着独特型（idiotype，Id）决定簇，它们能被体内另一些淋巴细胞所识别并产生抗独特型抗体（Anti-idiotype，AId）。以独特型同抗独特型的相互识别为基础，免疫系统内部构成“网络”联系，通过Id和AId相互识别、相互刺激和相互制约对免疫应答进行调节。?

Jerne认为构成免疫网络结构的淋巴细胞有四种类型:①ARC(抗原反应细胞)：外来抗原与ARC表面的抗原识别受体结合，刺激该细胞增殖，产生抗体，并以该细胞为主体，与另外三种淋巴细胞构成网络。②ARC抑制细胞（抗独特型组）:该细胞带有能识别ARC的Id受体，起抑制ARC反应的作用。③ARC激活细胞（内影像组）：其抗原受体上的Id与外来抗原决定簇相同，故能被ARC识别，刺激ARC增殖。④Id与ARC相同的细胞（非特异平行组）：该细胞Id的结构可被ARC抑制细胞识别，可刺激ARC抑制细胞增殖，间接抑制ARC反应，从而加强了网络的抑制作用。后三组细胞也各自通过独特型又与另三组细胞形成各自的上述网络，如此发展下去就形成一个较大的网络反应系统，通过连续不断的识别过程，使正和负作用相互制约，最终使免疫应答保持在正常生理状态。?

二、独特型-抗独特型网络学说

1975年，Ricer在Jerne上述学说的基础上提出独特型-抗独特型网络学说(idiotype- anti-idiotype network theory)，认为B细胞在抗原刺激下产生特异性Ab1，Ab1的Id被另一B细胞克隆识别产生抗Id的Ab2，继而Ab2的Id又可活化另一B细胞克隆产生具有抗?抗Id作用的Ab3，Ab3的Id又可激发Ab4的产生，以此类推将发生一系列连锁反应，从而构成了Id?抗Id的网络系统。Ab2可抑制Ab1的产生，免疫反应被抑制；Ab3可抑制Ab2有利于Ab1的产生，Ab4可抑制Ab3，于是Ab2产生从而抑制Ab1的产生。由此看出，该网络系统有二个作用：一是针对抗原产生相应抗体，如Ab1、Ab3…；二是抑制抗体产生，如Ab2、Ab4…。这两种不同的作用，通过相互平衡，使免疫应答倾向于抑制性平衡状态，以恢复正常的免疫稳定。

三、免疫网络理论的应用意义?

 免疫网络理论不仅对于免疫应答调节的理论研究具有重要意义，而且在传染性疾病的预防、自身免疫性疾病发病机理研究和恶性肿瘤的治疗等应用研究中也具有重要的价值。如应用抗原内影像，即AId可模拟抗原构象的性质代替抗原刺激产生抗体，开发出新型的人工疫苗抗独特型疫苗(anti-idiotype vaccine)，具有安全性好、易于大量制备等优点。

正常机体的免疫系统并非孤立存在，在表达免疫功能的过程中也受到神经、内分泌系统的调节，三者间相互作用、相互影响，构成复杂的神经-内分泌-免疫调节网络，共同维持机体内环境的平衡。

一、神经内分泌系统对免疫的调节?

 早已证明，胸腺、骨髓、脾、淋巴结等免疫组织和器官有交感神经、副交感神经和肽能神经纤维的分布并受其支配，从形态上体现出神经系统对免疫系统的直接影响。一般认为交感神经兴奋可减弱免疫机能，而副交感神经兴奋则作用相反。膜受体研究发现，免疫细胞膜上或胞内有众多激素、神经肽和神经递质的特异性受体，如ACTH受体，β-内啡肽受体、脑啡肽受体、血管活性肠肽受体、促生长激素受体、P物质受体、糖皮质激素受体、β-肾上腺素能和胆碱能受体、胰岛素受体等。不同免疫细胞的受体表达水平及对相应激素、神经递质和神经肽的应答在不同场合有所不同，表明神经内分泌系统通过这些神经内分泌信息分子与免疫细胞膜表面受体结合介导免疫系统的调节。体外实验证明，糖皮质激素、性激素、PGE等可抑制免疫应答，生长激素、甲状腺激素和胰岛素等能促进免疫应答，乙酰胆碱、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、内啡肽以及5羟色胺等神经递质对免疫应答的影响因免疫细胞的种类不同而作用各异。

 近年来，对ACTH和内啡肽（End）研究较多，认为它们是神经内分泌系统与免疫系统相互联系的信使和渠道。ACTH和End既由垂体产生，又可由淋巴细胞产生。ACTH既可刺激肾上腺皮质产生和释放糖皮质类固醇激素，又可作用于免疫系统，抑制免疫功能；End既可与神经细胞的相应受体结合发挥镇痛作用，又可与淋巴细胞的相应受体结合，增强淋巴细胞的有丝分裂和ＮＫ细胞活性，促进单核细胞和中性粒细胞的趋化性，抑制抗体的产生。研究证实，下丘脑肽类激素促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）不仅作用于脑垂体细胞，调节ACTH及End的分泌，也作用于免疫细胞，调节免疫活性ACTH（irACTH）及免疫活性内啡肽（irEnd）的分泌，进而影响肾上腺皮质功能和免疫功能。?

 此外，神经细胞尚能产生许多细胞因子，如IL1、3、6、TNF、IFN、GM-CSF等，作用于免疫系统和神经内分泌系统；某些神经细胞如星形细胞、小胶质细胞等还能通过递呈抗原参与免疫应答。?

二、免疫系统对神经内分泌系统的影响?

 免疫系统在接受神经内分泌系统调节的同时，亦有反向调节作用，两者互相影响。个体发生学研究证实，无菌动物因未接受抗原刺激而免疫系统发育较差，其内分泌腺体(如甲状腺、肾上腺等)及神经组织的发育也明显延缓；先天性无胸腺小鼠在表现严重细胞免疫功能低下时，亦有严重的内分泌功能紊乱。受病毒感染的淋巴细胞在产生干扰素时，可同时产生irACTH和irEnd，淋巴细胞产生的这两种递质在结构和功能上都与垂体产生的相似。由此可见，免疫系统与神经内分泌系统之间在系统发育、功能表达上具有协调一致性。?

 近来发现，神经内分泌细胞膜上有免疫反应产物如白细胞介素（IL１、IL2、IL3、IL6等）、IFNγ、胸腺肽等细胞因子的受体。免疫系统可通过细胞因子对神经内分泌系统的功能产生影响。例如，在下丘脑神经元上有IL1特异的结合受体，IL1通过受体作用于下丘脑的CRF合成神经元，促进CRF的分泌，同时，IL1具有与41肽CRF同样的生物学效应，可以直接或协同CRF作用于垂体前叶腺细胞，促进ACTH分泌与合成；IL1还可诱导下丘脑前部PGE2的合成而介导发热反应，将IL1注入大脑侧室可增强动物慢波睡眠，抑制动物摄食活动。因此，有人认为IL1可能作为神经递质而介导神经元之间、神经元与胶质细胞之间、胶质细胞与胶质细胞之间或免疫细胞间的信息传递过程。随着大剂量IL2的临床应用，对IL2的副作用有了更多了解，如厌食、消瘦及钠水潴留，这些与其对神经、内分泌系统的影响有关。

    总之，免疫系统与神经内分泌系统之间通过共同的多肽因子如ACTH、End、IL1等相互联系、相互作用，形成复杂的调节网络。免疫系统中的淋巴细胞犹如巡逻的“神经细胞”，可接受不被神经系统识别的抗原性异物的刺激，产生免疫应答，并释放多肽因子，使神经内分泌系统出现生理或病理反应，同时，神经内分泌系统则通过多肽因子反馈调节免疫应答的进行；同样，神经内分泌系统接受可识别的刺激（如应激反应）后，通过多肽因子引起免疫系统的功能改变，免疫系统随之产生多肽因子对神经内分泌系统反应产生影响。?