干细胞的研究和应用无疑代表着生物科技的前沿

美国威斯康星州大学科学家在《发育》杂志上撰文说，他们已经成功从人类胚胎干细胞中培育出了能产生髓磷脂的细胞，这一发现为基础研究和临床研究开辟了新的前景。

研究人员培育出的这种细胞叫少突胶质细胞，它负责在中枢神经系统中产生髓磷脂。髓磷脂在神经纤维周围形成绝缘层保护神经，并加快神经冲动的传递。髓磷脂丧失或受到损坏会产生像多发性硬化这样的严重后果，因为没有髓磷脂神经就会失去相互之间传递神经冲动的能力，其功能就得不到正常发挥。

与人类干细胞不同，利用小鼠的胚胎干细胞形成少突胶质细胞相对容易一些，研究人员经常将小鼠的胚胎干细胞暴露于一种叫Sonic  Hedgehog的蛋白里使其在胚胎的脊髓中产生少突胶质细胞。研究人员张苏春博士和同事证明，利用人类胚胎干细胞和这种蛋白也可以产生少突胶质细胞，只是时间相对长一些，大约需要14周时间，而小鼠只需2周时间。此外，两者之间还有另外一种不同：促使小鼠胚胎干细胞发育成少突胶质细胞的生长因子Fgf2实际上会延缓人类胚胎干细胞成为少突胶质细胞的速度。

张博士说，这一发现十分意外，细胞对同一种因子的反应会有差别，这也许可以解释为什么过去十年里许多有关人类神经干细胞培育少突胶质细胞的研究不能成功的原因。

张博士认为这一发现也具有临床价值。我们现在已经可以产生相对丰富的、用来修复髓鞘的少突胶质细胞的前体细胞。通过这一研究发现也让我们认识到，在用动物研究人类生物学方面是有差别的。在这一点上，产生自人类胚胎干细胞或多能干细胞的人类少突胶质细胞为将来药物筛选提供了有用的工具。

Development 136, 1443-1452 (2009) doi: 10.1242/10.1242/dev.029447

Human oligodendrocytes from embryonic stem cells: conserved SHH signaling networks and divergent FGF effects

诱导多功能干细胞（iPS）的引发了生命科学与医学界干细胞研究的热潮。干细胞广泛应用的前提是明确其自我更新和定向分化的调控机制。OCT4是参与调控胚胎干细胞自我更新和维持其全能性的最为重要的转录因子之一，同时也是体外建立诱导多功能干细胞（iPS）的关键基因。中国科学院遗传发育所戴建武实验室从事再生医学研究,近年来在功能生物材料和干细胞研究中取得了一系列的创新成果。

最近，戴建武实验室在OCT4基因通过mRNA的选择性拼接形成OCT4A和OCT4B两种mRNA的基础上，首次发现了OCT4B mRNA存在选择性起始翻译现象，以两个AUG和一个CUG作为起始密码子翻译表达出OCT4B-265、OCT4B-190和OCT4B-164三种不同的蛋白异构。确认了其mRNA上存在内部核糖体插入位点（IRES）进行选择性起始翻译的调控。并发现该IRES调控元件在应激条件下的活性相对增强，由IRES调控翻译的内源OCT4B-190蛋白在应激条件下表达上调，过表达OCT4B-190蛋白能够增强细胞在应激条件下抵抗凋亡的能力。

这项研究表明OCT4基因在干细胞的增殖、分化、应激反应、凋亡过程等多个生物学过程中发挥着重要的作用。该研究对于了解OCT4基因蛋白质种类的多样性及功能的复杂性具有重要的参考价值。作为国家中长期重大科研计划“调控干细胞自我更新的分子网络研究”项目的首席科学家，戴建武研究员表示“这项工作为研究干细胞自我更新分子网络的调控开辟了新的途径”。该发现以该实验室博士研究生王霞为第一作者发表在《干细胞》（Stem Cells） 上。

Stem Cells，doi: 10.1002/stem.58，Xia Wang ，Jianwu Dai

Alternative Translation of OCT4 by an Internal Ribosome Entry Site and its Novel Function in Stress Response

斯坦福大学干细胞生物学和再生医学研究所，放射肿瘤治疗研究中心，儿科干细胞移植分部，霍华休斯医学研究所生物工程系等处的研究人员找出了癌症干细胞中活性氧簇水平与抗辐射性的内在关联，相关成果公布在最新一期的Nature上。

氧是人类生存必不可少的物质，但是在氧气的代谢过程中可能产生一种名为“活性氧簇”的物质，这一类物质对人体丝毫没有好处，它常常与癌症、心血管疾病以及老化有着千丝万缕的关系。

近期的研究发现，中枢神经细胞干细胞，造血干细胞和早期的其他祖细胞成熟前所含的“活性氧簇”水平比成熟后要低，据说，这一差别对维持干细胞的功能具有关键的意义。研究者推测，上皮组织干细胞与上皮组织癌症干细胞可能也具有类似的特征。以乳房上皮细胞为例，研究者发现，乳房上皮细胞成熟前的活性氧簇的含量比成熟后低。值得关注的是，人类和鼠类的乳腺癌干细胞亚群细胞比正常细胞的活性氧簇的含量低。

研究小组发现，低水平的活性氧簇有助癌症干细胞表达自由基清除系统。从药理学意义上来说，缺失活性氧簇的清除系统癌症干细胞的集落生成能力降低，导致癌症干细胞对辐射敏感。这些研究结果表明，部分癌症干细胞的亚细胞群与正常的组织干细胞相似，含有低水平的活性氧簇，与非致瘤性的祖细胞相比，这些细胞清除自由基的能力更强，这也可能是肿瘤细胞对辐射产生耐受性的一个机制。

Nature advance online publication 4 February 2009 | doi:10.1038/nature07733

Association of reactive oxygen species levels and radioresistance in cancer stem cells

美国研究人员宣布开发出了一种生物基因“开关”，该“开关”能让活体哺乳动物的肌肉干细胞内出现变异，从而帮助人们了解动物体内肌肉的再生机制。该项研究有望帮助科学家寻找到某种基因开关或药物，促使人体内生长新的肌肉细胞，取代那些因种种原因发生受损、衰弱或不工作的肌肉细胞。此项研究成果发表在《美国实验生物学学会联合会杂志》（FASEB J）网络版上。

研究人员是通过培育携带特殊基因“Cre”的实验鼠取得研究成果的。据介绍，“Cre”基因被激活时，能够触发肌肉干细胞内发生变异。这种“Cre”基因触发机理仅限于肌肉干细胞，且需要一种特殊的药物来激活。研究人员的工作分为两部分，一是利用荧光技术将干细胞和它们的衍生物进行可视化处理，以便准确地了解肌肉组织生成点；二是激活肌肉干细胞中导致癌症的变异，深入了解过去曾是难以琢磨的肌肉癌症的源头。

德克萨斯大学健康科学中心助理教授、高级研究员查理斯·凯勒表示，他们希望自己建立的基因工程实验鼠模型能够帮助科学家和临床医生更好地了解如何利用肌肉干细胞再生肌肉组织。对于自己从事的儿童肌肉癌症病研究，他表示实验鼠模型能让他们了解肿瘤是如何产生和发展的，同时希望能开发出比化疗副作用(毒性)小的肌肉癌症治疗方法。

美国实验生物学学会联合会杂志总编辑吉罗德·韦斯曼表示，在实验鼠上完成的研究不仅表明了在生命体中干细胞如何转化成肌肉，而且帮助人们进一步接近利用干细胞修复受伤肌肉或残体的未来。

据悉，2007年诺贝尔生理学或医学奖获得者马里奥·卡佩奇博士参与了此项研究。

FASEB J，doi: 10.1096/fj.08-128116，Koichi Nishijo，Charles Keller

Biomarker system for studying muscle, stem cells, and cancer in vivo

中科院上海生命科学院、上海交大医学院健康科学研究所研究员金颖教授带领的研究小组将在最新一期的Journal of Biological Chemistry上发表研究成果。文章标题为：Critical roles of coactivator p300 in mouse embryonic stem cell differentiation and nanog expression.

胚胎干细胞(ES cells)来源于植入前胚胎囊胚期的内细胞团，具有自我更新和全能性的特点。ES细胞的自我更新和全能性特性是由细胞外信号分子和细胞内的关键转录因子共同调控的，如Oct4和Nanog等。p300是一个具有组蛋白乙酰转移酶活性的转录共激活因子，它在胚胎发育和很多生理过程中都发挥着重要的作用。但是，p300对ES细胞的全能性维持和分化过程是否具有调控功能，目前为止还没有研究报道过。

在金颖研究员的指导下，健康所发育生物学实验室博士生钟小敏同学对p300在小鼠ES细胞中的功能进行了探索。研究发现，在自我更新能力和全能性分子标志的表达水平上，p300基因敲除的小鼠胚胎干细胞与野生型ES细胞没有任何区别。但是在体外诱导分化时，p300的缺失使ES细胞向内中外三个胚层的分化发生了异常，并且该表型可以部分地被Nanog基因的外源过量表达所恢复。通过对Nanog基因转录调控的分析和研究，p300被证明可以直接结合在Nanog基因的转录调控区并调节其表达。进一步的研究表明，p300调控Nanog基因表达的机制可能与组蛋白的乙酰化修饰密切相关。

该研究工作首次证明了p300在ES细胞分化过程中的作用及其对Nanog基因的表达调控功能，为以后进一步阐明ES细胞分化的机制以及Nanog基因的作用提供了参考。这项研究工作于2009年4月发表在《生物化学杂志》 (The Journal of Biological Chemistry)上。

J. Biol. Chem, 10.1074/jbc.M805562200

Critical roles of coactivator p300 in mouse embryonic stem cell differentiation and nanog expression

南开大学医学院病理与免疫学系，天津教育部生物活性物质重点实验室的研究者在最新一期的Cancer Research上发布研究性文章。文章的通讯作者是南开大学医学院特聘教授杨荣存博士。文章主要研究细胞因子信号转导抑制因子3（suppressor of cytokine Signaling 3，简称SOCS3）对骨髓细胞分化的调控。

在白细胞介素6，脂多糖或是肿瘤相关因子的刺激下，骨髓细胞（bone marrow cells，BMC）中的细胞因子信号转导抑制因子3的表达量会上升。尽管这一现象已经被发现，但是细胞因子信号转导抑制因子3的表达量增多对骨髓细胞的分化有什么影响，这一问题一直悬而未决。

在本研究中，杨荣存教授带领研究小组研究发现细胞因子信号转导抑制因子3的表达量上升可有效地促进骨髓细胞单向分化成为CD8 T细胞。更重要的是，肺可以成为一个无胸腺组织提供适应的场所供骨髓细胞分化成CD8+T细胞。在SOCS3促进骨髓细胞分化成CD8+ T细胞过程中，Notch1起关键的作用。因此，研究者得出结论，在某些病理条件（比如肿瘤，炎症）下，上调SOCS3的表达量可促进肺组织中的Notch1表达，最终促进骨髓细胞分化成为CD8+ T细胞。

这一结果为抗疾病尤其是抗肿瘤的理论增添了新内容。

Cancer Research 69, 1578-1586, February 15, 2009.doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-2744

Suppressor of Cytokine Signaling 3 Promotes Bone Marrow Cells to Differentiate into CD8+ T Lymphocytes in Lung Tissue via Up-Regulating Notch1 Expression

将人类皮肤细胞转化为诱导多功能干细胞需要植入相关基因，而这些外来基因有致癌等风险。美国科学家在最新一期《细胞》杂志上发表研究报告说，他们在上述转化完成后，首次成功地从所获得的诱导多功能干细胞中移除这些基因，且保证其基本功能不受影响。

这项研究是美国白头生物医学研究所等机构的科学家完成的。他们利用病毒将“c－Myc”等4个基因植入人类皮肤细胞，将其转化为诱导多功能干细胞。与此同时，他们使用一种基因编码技术，使得在基因序列中，外来基因的两端留存有特殊标志。转化完成后，他们再用一种名为“Cre”的酶识别这种标志，以此找到外来基因并将其移除。

外来基因被移除后的诱导多功能干细胞仍然具备和其他干细胞类似的基本功能，但却避免了“c－Myc”等外来基因可能带来的癌变风险和其他潜在风险。

参与此项研究的科学家鲁道夫·耶尼施说，有研究者曾用老鼠细胞做过类似实验，但利用人类细胞成功进行上述试验在世界上还是首次。

此次研究所用的皮肤细胞来自帕金森氏症患者，通过上述方法培育出诱导多功能干细胞后，又成功将其培育成为多巴胺神经元细胞，这是帕金森氏症患者大脑中所缺少的一种细胞。因此，相关成果有望为帕金森氏症的治疗研究带来福音。

Cell,6 March 2009 doi:10.1016/j.cell.2009.02.013

Parkinson's Disease Patient-Derived Induced Pluripotent Stem Cells Free of Viral Reprogramming Factors

美国加州大学洛杉矶分校科学家在干细胞研究领域获得新突破，首次将人工多能干细胞诱导分化成电活跃运动神经细胞（electricallyactivemotorneurons），这将有望助于人体神经系统疾病的治疗研究。

科学家还发现，从多能干细胞分化而来的运动神经细胞与人体胚胎干细胞分化而来的运动神经细胞，在功能和效率上看上去十分相似，但这点还需通过研究加以确认。如果它们之间的相似性最终得以认定，该新成果将为利用病人特定细胞治疗其神经系统疾病开启大门。相关论文发表在《干细胞》（Stem Cells）杂志上。

加州大学洛杉矶分校分子、细胞和发育生物学助理教授威廉·劳里是研究报告的主要作者，他表示，从现有的文献看，有许多研究数据表明，可以用人体多能干细胞获得多种不同类型的未成熟的细胞。然而，在从人体多能干细胞获得全功能细胞方面的研究数据不多。

神经细胞（神经元）是神经系统的响应细胞，神经系统通过电化学信号来处理和传送信息。运动神经细胞能接收从大脑和骨髓神经传来的信号，并控制肌肉的收缩。劳里小组先把皮肤纤维原细胞重组为胚胎状细胞，再利用其分化出运动神经细胞。

在脊髓受损、肌萎缩性脊髓侧索硬化和脊骨肌萎缩等多种情况下，人体内会出现运动神经细胞缺失现象。该研究展示了利用多能干细胞分化的运动神经细胞和其祖细胞取代疾病患者受损或死亡运动神经细胞的可行性，同时也为在实验室研究与神经细胞相关的疾病以揭示疾病的根源提供了可能性。

研究指出，人体胚胎干细胞和多能干细胞技术的重要目的是帮助人们获得相应的细胞，用以修复受损组织。这项研究表明，人们能从多种人体多能干细胞系获得电活跃运动神经细胞，同时证明这些神经细胞在分子和生理方面与从人体胚胎干细胞分化而来的运动神经细胞难以区分。

劳里他们同时表示，许多问题需要通过对多能干细胞分化的运动神经细胞进行研究以及将其与病人的运动神经细胞进行比较才能得到答案。他们打算下一步把运动神经细胞与肌肉细胞进行组合，以便了解神经细胞能否产生刺激反应。

STEM CELLS 23 Feb 2009 DOI:10.1002/stem.31

Directed differentiation of human induced pluripotent stem cells generates active motor neurons

德国科研人员已成功地自人类胚胎干细胞诱导出大脑干细胞。这些干细胞不仅能在培养皿中几乎无限期地保存，而且还能作为各类神经细胞的一种取之不尽的来源。科学家们还表明，这些神经细胞能在大脑中进行突触融合。这项研究结果发表在最新出版的《美国国家科学院院刊》上。

多年来，干细胞研究几乎分裂成为两个世界：一个是胚胎干细胞，它是万能的，具有无限的发展潜力；另一个是成体干细胞，它可以从成体组织获得，但再生和发展的能力却有限。现在，德国波恩大学科学家成功地将这两个世界合二为一：他们诱导出几乎能从人类胚胎干细胞无限再生和保存的大脑干细胞，利用这些稳定的干细胞系，研究人员就能持续不断地从体外获取各种不同的人类神经细胞，包括那些可挫败帕金森氏症的神经细胞。

使用这种新的细胞，研究人员还能减少目前对胚胎干细胞的需求，胚胎干细胞是迄今为止每一个独立细胞创建过程中不可或缺的基本材料。波恩大学重构神经生物学教授奥利佛·布鲁斯托说：“这种新的细胞，可长年累月源源不断地供应人类神经细胞，而无需求助于任何胚胎干细胞的补充。”

在动物实验中，研究人员找到了直接的证据证明这些人工诱导的神经细胞可发挥作用。这些细胞被移植入老鼠的大脑后，与受体大脑进行接触，随后都能发送和接受信令。研究论文的作者菲利普·科赫博士认为，这是自人类胚胎干细胞诱导出的神经细胞能在大脑中进行突触融合的第一个直接证据。研究人员希望藉此取之不尽的细胞源来研究神经退行性疾病，及可能存在于人类神经细胞中活性成分。

布鲁斯托和他的研究团队是德国首个获准进口人类胚胎干细胞的团队，他们在这一热门课题的公开讨论中发挥了重要作用。布鲁斯托强调说：“目前的研究结果已经清晰地表明了，胚胎干细胞和成体干细胞的研究可完美地结合起来，这非常重要。”

PNAS February 13, 2009, doi: 10.1073/pnas.0808387106

A rosette-type, self-renewing human ES cell-derived neural stem cell with potential for in vitro instruction and synaptic integration

来自北卡罗来那州维克森林大学（Wake Forest University）医学院，再生医学研究院，德州理工大学，先进细胞技术公司等处的研究人员发现虽然克隆人类胚胎能表达实现多能性需要的各种基因，但是动物－人类的杂合细胞却不具有多能性，这对于从治疗性克隆中分离人类胚胎干细胞意义重大，也是继黄禹锡的造假克隆实验之后的一项重大研究成果。这一研究成果公布在Cloning and Stem Cells杂志上。

领导这一研究的是先进细胞技术公司ACT的研究总监Robert Lanza，他表示，“这些卵细胞不能被重新编程”，人类－动物杂合胚胎无法进行多能性分化。

由于人类卵细胞的缺乏，许多研究人员希望能通过将人类细胞核注射到动物卵细胞中，获得病人特异性的人类胚胎干细胞，虽然这项工作目前并没有得到美国政府的资助，但是在世界各地的许多实验室中都开展了相关内容的研究，其中也包括允许进行动物－人类杂合胚胎研究的英国科学家。

Lanza博士和他的同事分析了体外培养的人－人克隆，人－牛克隆，人－大鼠克隆（主要手段为核移植技术）的早期胚胎的全基因组表达情况，结果他们发现虽然种间杂合的胚胎看起来和人类胚胎相似，但是它们并不具有相同的表达模式。

在人类－动物杂合胚胎中，有大约2300多个基因差异表达，其中大部分是负调控基因，而且引起科学家注意的是，只有人类胚胎能增加关键全能性基因： Oct-4, Sox-2和nanog的表达，“这些细胞不会开启正常的基因，相反，它们会将这些基因关闭或沉默”，Lanza表示。

Lanza的这一研究成果除了否定了杂合胚胎，也为人类治疗性克隆能获得定制的胚胎干细胞提供了新的证据，“这是第一次，不仅发现了细胞重新编程需要的关键的基因，而且捐献DNA重新编程途径与正常胚胎相同。”

而在08年发表在同一杂志上的，来自中国上海交通大学的盛辉（Hui Sheng，音译）等人的研究成果则与之不同，盛辉等人发现在人－牛杂合胚胎晚期，有5个多能性相关基因活跃，其中包括Lanza研究组中分析的3个。Lanza则对于中国的这一研究结果不以为然，对Sheng的研究组的研究成果表示怀疑。

Cloning and Stem Cells. ahead of print. doi:10.1089/clo.2009.0004.

Reprogramming of Human Somatic Cells Using Human and Animal Oocytes

日本的一个研究小组在1日出版的日本再生医疗学会刊物上报告说，他们利用牛胶原蛋白解决了实验鼠的胚胎干细胞在分化过程中容易癌变的问题。

胚胎干细胞和诱导多功能干细胞在分化过程中容易形成畸胎瘤，因此若用这两种干细胞分化成特定的组织或器官用于移植，就必须开发出确保干细胞不癌变的技术。

报告指出，在将胚胎干细胞培育成立体脏器的过程中要使用牛胶原蛋白，研究小组利用这种胶原蛋白制成拥有无数小孔且类似海绵的人造材料。研究人员用这种人造材料使实验鼠的胚胎干细胞增殖，再把49个经过如此增殖处理的人造材料植入实验鼠的肾脏。

约3个月后研究人员发现，这些植入实验鼠体内的胚胎干细胞只有2例发生癌变，而对照组的15只实验鼠只移植了胚胎干细胞，结果100％发生癌变。利用分化成神经细胞的胚胎干细胞进行的实验同样显示，使用上述人造材料后，胚胎干细胞完全没有癌变，而未使用这种材料的癌变几率超过60％。

研究人员指出，这项研究证实能发挥作用的是Ⅰ型牛胶原蛋白，但目前还不清楚上述干细胞癌变得到抑制的具体机制，这将是专家下一步重点研究的课题。

加拿大戴尔豪斯医学院癌症研究人员帕特里克﹒李博士证明，一种普通的病毒可以感染并杀死癌症干细胞。这一突破性发现发表在最近出版的美国基因疗法学会杂志《分子疗法》上。

科学界近几年才刚认识到癌症干细胞的作用，并迫切需要找到一种清除它的办法。“癌症干细胞是一种母细胞。”李博士解释说。“它们不断产生新的癌细胞并形成肿瘤。”由于癌症干细胞对化疗和放疗不敏感，因此要杀死它们非常困难。就像李博士所说，“我们可以杀死肿瘤里的所有常规癌细胞，但只要存在癌症干细胞，癌症就会复发。”

“我们认为呼肠孤病毒能有效杀死癌症干细胞，因为我们反复发现它能有效杀死常规癌细胞。”李博士说。他是世界上第一位发现一种良性自然病毒能有选择感染并杀死癌细胞而不损害健康细胞的人。加拿大一家生物技术公司对呼肠孤病毒进行临床试验发现，这种治疗安全而有效。

与大多数利用试验室培养癌细胞的研究不同，这次研究所用的是从患者身上切除的新鲜乳腺癌组织。

呼肠孤病毒除了具有杀死癌细胞和癌症干细胞的能力外，还能激发抗癌的免疫系统。由于这种治疗也能诱导抗癌反应，李博士和同事正在研究一种方法，在病毒感染并摧毁癌症细胞的同时能加强免疫系统抗击癌细胞的能力。“我们下一步工作就是让这种双重治疗的方法能够成熟。”李博士说。“我们要利用呼肠孤病毒固有的特点和免疫系统自身优势开发一种强有力的、基于病毒的抗癌疗法。”

呼肠孤病毒有效针对癌症干细胞这一研究发现已引起英国LeadDiscovery制药公司的注意，他们准备进行这一方面的药物研发。

Molecular Therapy (2009); doi:10.1038/mt.2009.58

Oncolytic Reovirus Effectively Targets Breast Cancer Stem Cells

《细胞与分子医学杂志》（Journal of Cellular and Molecular Medicine）在线发表了中科院健康所戴尅戎院士组关于骨髓间充质干细胞成骨与成脂分化平衡调控机制方面的研究进展。

在人类许多疾病中可以见到骨组织与脂肪组织“此消彼长”的现象。例如，在衰老、长期制动和大量使用皮质激素等情况下，骨形成的减少总是与骨髓中脂肪组织的增加相伴发生；患有进行性骨异生的病人在其脂肪组织内常发生异位骨化。由于成骨细胞和脂肪细胞共同来源于骨髓间充质干细胞，因此上述情况提示人们骨髓间充质干细胞成骨分化与成脂分化不是彼此孤立的过程，而是存在着相互制约的平衡关系。目前该领域已成为干细胞生物学研究的热点。在本研究中，范启明等研究人员着眼于骨髓间充质干细胞成骨与成脂分化平衡，选择C/EBPα为靶基因，研究它在BMP-2诱导的C3H10T1/2细胞向成骨细胞定向分化和成骨-成脂转分化过程中的基因表达模式、基因表达调控机制和它对C3H10T1/2细胞成骨分化的调节作用。结果显示，BMP-2诱导C3H10T1/2细胞向成骨细胞定向分化过程中C/EBPα表达量先上调后下调；过表达C/EBPα可以抑制BMP-2诱导的C3H10T1/2细胞的成骨分化；与早期相比，BMP-2诱导C3H10T1/2细胞向成骨细胞分化的末期细胞成脂分化潜能减弱，它是由于C/EBPα对成脂信号的可诱导性减弱造成的；与早期相比，BMP-2诱导C3H10T1/2细胞向成骨细胞分化的末期C/EBPα基因转录起始位点上游-1286bp/-1065bp区域呈现显著的DNA高甲基化和组蛋白H3、H4的去乙酰化；-1286bp/-1065bp区域的高甲基化不仅导致C/EBPα mRNA表达量下调，而且能使C/EBPα对成脂信号的可诱导性减弱。此项研究可以为积极预防和有效治疗以骨形成减少和脂肪异常增生为症状的疾病提供理论基础。

此项研究得到973计划（2007CB936101）、国家自然科学基金（30700402 & 30871435）和上海市启明星计划（07QA14062）的资金资助。

Journal of Cellular and Molecular Medicine 16 Dec 2008DOI:10.1111/j.1582-4934.2008.00606.x

The role of CCAAT/enhancer binding protein (C/EBP) alpha in osteogenesis of C3H10T1/2 cells induced by BMP-2.

来自卡内基研究所的研究者发现一种维持干细胞多能性的关键基因，这一成果将公布在1月9号出版的《科学》（Science）杂志上。

众所周知，干细胞具有无与伦比的多能性，它可以转变为任意一种细胞类型，因此干细胞是科研者的心头好，因为，对再生医学领域来说这是多么有意义的治疗手段。

现在，卡内基研究所的一队研究小组鉴定了一个维持干细胞多能性的关键基因，他们将这个基因命名为scrawny，研究结果发现在干细胞未分化期间，这个基因对保持干细胞的多能性具有关键的意义。研究小组认为，了解干细胞多能性的维持机制不仅对细胞生物学研究来说很重要，还对医学应用研究也十分有意义。

卡内基研究所胚胎学系的主任Allan C.Spradling说，每个生物体的组织器官的功能都依仗干细胞的多能性而得以维持。然而，到目前为止，科学家们还不了解干细胞的多能性是如何得以维持的。

在这项研究中，Spradling和同事Michael Buszczak，Shelley Paterno以果蝇为研究对象，鉴定了一个新基因，命名为scrawny，该基因具有修饰特殊染色体蛋白H2B的能力，H2B主要功能是包装DNA，使其成为染色体。研究者发现scrawny能修饰蛋白沉默基因表达借以控制干细胞的定向分化过程，比如说，控制干细胞分化成皮肤细胞或是肠细胞。

研究小组观察了果蝇的每种细胞类型的分化过程中scrawny的控制作用，如果scrawny发生突变，果蝇将失去组织修复再生的能力，具体来说，当皮肤受到损伤后干细胞生成新的皮肤细胞。

Spradling说，干细胞是维持机体修复功能的主要细胞，失去多能性的干细胞将无法修复组织。尽管现阶段的研究是在果蝇体内开展的，我们相信多细胞动物体内也有相似的基因存在，包括人类。这一研究成果是干细胞研究中的一个重大发现。对scrawny的了解有助人们加深对干细胞的了解，也为研究干细胞定向分化提供了新的途径。

Science，Vol. 323. no. 5911, pp. 248 - 251，Michael Buszczak，Allan C. Spradling

Drosophila Stem Cells Share a Common Requirement for the Histone H2B Ubiquitin Protease Scrawny

英国伦敦帝国理工学院研究人员近日开发出一种可诱使骨髓释放出额外的成体干细胞进入血液的技术，当人体罹患疾病或受伤时，骨髓可调动不同类型的干细胞来帮助人体修复和再生组织。新技术有望用于修复心脏损伤或骨折。该研究成果发表在1月9日出版的《细胞—干细胞》杂志上。

研究人员通过使用不同的药物组合，可使骨髓进入一种“红色警报”状态，从而调动各种特定类型的干细胞，这将有可能提高身体的自我修复能力，并加快修复进程。

在这项新的研究中，研究人员诱使健康小鼠的骨髓释放出两种成体干细胞：一种是可转变为骨头或软骨，且能抑制免疫系统的间质干细胞；另一种是能制作血管，可修复受损心脏的内皮祖细胞。这是首次由骨髓有选择性地调动间质干细胞和内皮祖细胞。而此前的技术只能调动造血干细胞（可创造新的血液细胞），在用于骨髓移植时可提高捐赠者血液中的造血干细胞数量。

研究人员对健康小鼠分别注射两种不同生长因子（VEGF和G-CSF），并同时给小鼠注射了一种新药Mozobil。结果发现，与空白对照组相比，接受VEGF和Mozobil治疗的小鼠，其骨髓释放了大约100倍的内皮祖细胞和间质干细胞进入血液；而利用G-CSF和Mo鄄zobil来调动造血干细胞的疗法已被运用于骨髓移植。

通过使用两种不同的疗法，研究人员已能选择性调控骨髓释放出哪一组干细胞，并希望在不久的将来，可运用该技术调动必要的干细胞来修复和再生心脏病或运动损伤患者的受损组织。另外，由于间质干细胞可抑制免疫系统，当调动间质干细胞行动时，身体就会遭受自身免疫系统的攻击，研究人员还希望利用该技术来治疗如风湿性关节炎等自身免疫性疾病。

目前，该项治疗技术还处在动物实验阶段，以研究利用该疗法释放到血液中的干细胞能否加快罹患心脏病小鼠的组织再生能力。而这种新型药物组合的人类临床试验，有望在未来10年内完成。研究人员也正在探索老化或疾病是否会影响骨髓产生各种不同类型成体干细胞的能力，及新技术是否能重振老年人的身体修复机制来帮助他们抵抗疾病和损伤。

Cell Stem Cell，doi:10.1016/j.stem.2008.10.017，Simon C. Pitchford，Sara M. Rankin

Differential Mobilization of Subsets of Progenitor Cells from the Bone Marrow

当前癌症治疗中面对的一个困难是，如何在治疗过程中只针对恶性细胞而不杀死健康细胞。加拿大科学家的一项最新研究将有可能帮助解决这一问题，开发能更好地对付癌细胞而不损害健康细胞的疗法和药物。相关论文1月4日在线发表于《自然—生物技术》（Nature Biotechnology）。

加拿大麦克马斯特大学研究人员第一次论证了人类正常干细胞和癌症干细胞的区别。这一发现最终能够帮助发展对个体病人的癌症治疗方法，并将会提供一个药物开发模型，通过自动筛选来寻找具有摧毁癌细胞潜力的分子。

麦克马斯特大学干细胞和癌症研究中心科学主管Mick Bhatia表示：“正常干细胞和癌症干细胞很难区分，现在我们有办法了。这一发现也让我们可以在实验室中比较正常干细胞和癌症干细胞，并按照其表达的基因和起反应的药物来定义这两者之间的差别。最重要的是，现在我们能够利用这一发现，找到一种或一系列可以杀灭癌症干细胞的药物，同时不会伤害正常的健康细胞。”

Bhatia说：“麦克马斯特大学有最好的筛选平台和化学实验室，发现可抗击传染病分子的Eric Brown和Gerry Wright教授也在这里，他们经验丰富，现在我们可以把这一切集中起来。研究小组的目标是消灭癌症。”

Nature Biotechnology 4 January 2009 | doi:10.1038/nbt.1516

Characterization of human embryonic stem cells with features of neoplastic progression

造血干细胞存在于骨髓中一个专门的调控环境中。现在，这一小环境的精确位置和特点因两项尖端的成像研究而变得更清楚了。

Lo Celso等人在动物活体中对各个造血干细胞进行了跟踪，发现成骨细胞陷入在由微血管构成的网中，不同造血干细胞群根据它们分化阶段的不同而位于不同地方。Xie等人利用新开发的“间接体内疗法”（ex vivo）实时成像技术和免疫测定对荧光标记的造血干细胞因响应辐照而发生的“寻的”（homing）行为进行了跟踪研究。他们报告说，骨髓腔里的薄膜形成一个特殊区域，在正常情况下会维持造血干细胞，但在发生骨髓损伤时会促使它们增加数量。

Nature 457, 92-96 (1 January 2009) | doi:10.1038/nature07434

Live-animal tracking of individual haematopoietic stem/progenitor cells in their niche

宾夕法尼亚大学医学院发育干细胞与再生生物学系教授Nancy A. Speck近期在在最新一期的Nature杂志发表干细胞转录研究新成果，该成果揭示了造血干细胞的分化调节因子Runx1的调节机制。

Runx是CBFs的组成部分，是其中的一个亚单位，CBFs有两个亚结构组成，一个是结合DNA的区域，一个是非DNA结合区域，Runx1就是结合DNA的区域，主要分三种，Runx1、Runx2和Runx3。造血干细胞是成年人造血系统中的重要基础细胞，但是造血干细胞是如何发育分化的机制一直没有破解。而Runx1是血管中造血干细胞发育的中枢转录控制因子，有研究认为造血干细胞来自于血管内皮细胞，先生成动脉内的细胞簇，接下来Runx1发挥调控作用，促进细胞簇转化成造血干细胞。

在本研究中Nancy A. Speck教授的研究小组将脉管内皮钙粘蛋白阳性的内皮细胞中表达Runx1的基因敲除，结果发现Runx1对动脉内细胞簇的生成具有关键的作用，失去Runx1就无法生成造血干细胞。而另一个有趣的现象是，Runx1的功能能被Vav1弥补，Vav1是首个造血干细胞的pan-Haematopoietic基因表达的蛋白产物。

这些研究成果表明，Runx1是控制造血干细胞生成的关键控制因子，不过，对能表达Vav的细胞来说，Runx1却并不是必须的。Runx1是内皮细胞-动脉细胞簇-造血干细胞转型过程中的过度调控因子。

Nature advance online publication 7 January 2009 | doi:10.1038/nature07619

Runx1 is required for the endothelial to haematopoietic cell transition but not thereafter

美国斯坦福大学医学院和加州大学旧金山分校的科学家们成功地分离出人类睾丸的干细胞。这些细胞虽然酷似胚胎干细胞，能分化成人体3种主要组织类型中的任何一种，但研究人员提醒说，不要将它们与人类胚胎干细胞混为一谈。睾丸干细胞具有不同与人类胚胎干细胞的基因表达和调控模式，其增殖和分化并不像人类胚胎干细胞那样积极。该项发现刊登在1月份的《干细胞》杂志上。

去年11月发表在《自然》杂志上的研究成果指出，睾丸干细胞像胚胎干细胞一样具有多能性。新的研究却发现，睾丸干细胞似乎徘徊在一个灰色地带，即介于真正的多能性和许多成体干细胞表现出的更为有限的特定组织多能性之间。研究人员将这些细胞称为“多能生殖干细胞”。生殖细胞是指可在人体分化成精子和卵子的那些细胞。

论文的共同作者之一、斯坦福大学人类胚胎干细胞研究和教育中心主任芮妮?雷爵佩拉博士认为，发挥这些细胞的优势，如用它们分化获得与男性生殖相关的细胞，可能要比把它们归类为胚胎干细胞的超级模仿者要明智得多。加州大学旧金山分校泌尿外科教授、男性不育症专家保罗?图雷克则认为，这些细胞具有治疗不孕不育症或其他男性疾病的潜力。

研究人员以生物切片方法从19名确诊为不育症的临床患者身上获取睾丸细胞，并用一种与人类胚胎干细胞相似的方式进行培养，结果19个样本中的2个产生了带有许多多能细胞特性的细胞系。

进一步研究显示，这两个多能细胞系能表达与多能性相关的很多基因，但非全部。这些细胞也能被诱导，进而明确地分化成非睾丸神经细胞前体，且能表达为对保持多能细胞年轻及非特定来说至关重要的端粒酶。然而，当研究人员检查细胞的甲基化模式（影响基因表达的DNA修改）时，他们发现，与人类胚胎干细胞相比，新产生的细胞系在某一区域并没有彻底地被甲基化；而在另一区域，甲基化现象要比人类胚胎干细胞更为严重。

最后，当研究人员将这种人体干细胞注入具有免疫缺陷的小鼠体内时，他们展现出了形成畸胎瘤（一种可形成多种细胞类型的肿瘤）的有限能力。干细胞积极增殖和分化形成的畸胎瘤是真正多能的标志。总之，研究表明，从男性睾丸分离出的干细胞只具有真正的多能细胞的一些而非全部特性。

芮妮认为，这些细胞与人类胚胎干细胞在基因表达、甲基化及形成畸胎瘤的能力上是不同的，由生殖细胞完全重建人类胚胎干细胞还不太可能。

Stem Cells，Nina Kossack，Renee A Reijo-Pera

Isolation and Characterization of Pluripotent Human Spermatogonial Stem Cell-Derived Cells

常见的失明是由神经视网膜上的光感受器退化所致，修复光感受器是治疗这类失明症的最佳方法。理论上来说，胚胎干细胞可以为患者提供光感受器，用于恢复患者的视力。先前的研究得出结论，人胚胎干细胞可作为生产光感受器的资源。

最近华盛顿大学结构生物学系的研究科学家将来源于人类胚胎干细胞的视网膜祖细胞通过眼球注射注入到小鼠的眼内，视网膜祖细胞会主动移行至小鼠眼睛的视网膜上，祖细胞在视网膜上逐渐适应找到适宜的环境，并开始分化成rod和cone感光细胞（也就是光感受器）。将这些祖细胞移植到成年Crx小鼠（利伯（氏）先天性黑曚疾病模型）的视网膜下间隙，有胚胎干细胞衍生的视网膜祖细胞进入后开始分化成感光细胞并开始恢复小鼠对光线的感受功能。

这些结果表明，干细胞疗法可以作为治疗利伯（氏）先天性黑曚疾病的有效手段。

Cell Stem Cell, 9 January 2009 doi:10.1016/j.stem.2008.10.015

Transplantation of Human Embryonic Stem Cell-Derived Photoreceptors Restores Some Visual Function in Crx-Deficient Mice

干细胞疗法可能是治疗血友病A的新疗法的关键。血友病是一种遗传病，其患者的血液不能正常凝结。Yupo Ma及其同事培育了一种改造的干细胞，它可以让血友病小鼠产生血友病A患者缺失的蛋白质，这可以让这些小鼠在受伤后停止出血。此前用基因疗法治疗血友病的尝试因为各种原因而失败了，包括被免疫系统排斥。

这组科学家使用了能制造第八因子蛋白质的小鼠纤维原细胞，然后把这些改造后的细胞注射进了血友病小鼠的肝脏。在注射的7天后，接受治疗的小鼠产生了当它们的尾巴被切掉时足以制止出血的第八因子，而未经治疗的小鼠在几小时之后就死亡了。接受治疗的小鼠产生的第八因子只有健康小鼠的大约16%，然而，这种治疗看上去足够防止大量出血，并可以逆转血友病A的主要症状。这组作者提出，这种类型的干细胞疗法还可能被证明对于治疗其他遗传病有用。

PNAS January 12, 2009, doi: 10.1073/pnas.0812090106

Phenotypic correction of murine hemophilia A using an iPS cell-based therapy

研究者们新近报道了一种存在于干细胞中的未知关系，即分化潜能与线粒体代谢效率之间的联系，后者是一种细胞的能量标志。干细胞的线粒体活性越强，它所拥有的分化能力就越高，而且形成肿瘤的可能性也更大。

这项发现能为从机体中富集适合治疗用途的干细胞提供方法，也能为干细胞在癌症中的作用研究提供信息。

该研究由国家心、肺、血液研究所（NHBLI）的Toren Finkel及其同事完成，他们以线粒体功能为指标，筛选小鼠的胚胎干细胞（检测线粒体质膜内外的电压差，类似于神经活性的检测），并且发现从外观上和干细胞关键标志因子的表达量上，都很难区别干细胞代谢水平的高低。

然而，这两种代谢水平不同的细胞移植到小鼠体内之后却表现出相反的特征，代谢率低的细胞分化为其他细胞的效率较高，而代谢率高的细胞则更倾向于分裂增殖，并形成畸胎瘤，这是一种由不同类型组织混合而成的肿瘤类似物。

干细胞会形成畸胎瘤的问题是其临床应用的一大障碍，此项结果至少从一个方面揭示了其中的机理。实际上，当Finkel及其同事将线粒体抑制剂雷帕霉素注入代谢率高的细胞时，它们形成畸胎瘤的能力就会显著降低。

尽管这项研究工作是在小鼠细胞中完成的，但研究者们认为在人的干细胞中也存在类似的关系。因此，开发一种能够去除高代谢率干细胞的方法能够提高干细胞应用的安全性。

J. Biol. Chem, 10.1074/jbc.M802763200

Mitochondrial metabolism modulates differentiation and teratoma formation capacity in mouse embryonic stem cells

研究人员近期发表的论文揭示了干细胞与其能量供给者——线粒体之间未知的关系：干细胞的效力与线粒体的新陈代谢速率息息相关，干细胞内的线粒体越有活力，该细胞就越容易分化，并有可能形成肿瘤。此项发现可为从干细胞群中提取优质干细胞并用于治疗奠定基础，也可使人类对干细胞在癌症中扮演的重要角色有更深入的了解。 
此项研究由美国国家心肺和血液研究所的托伦·芬克尔及其同事负责，研究人员依照小鼠胚胎干细胞内线粒体的活性，即流过线粒体膜的电荷量对干细胞进行分类，但却无法在视觉上或从干细胞的特殊标记上辨别出高速代谢的干细胞与低速代谢干细胞的差异。 
然而，当被植入小鼠体内后，两种干细胞显示出了截然不同的性质：低速新陈代谢的干细胞更易分化成其他类型的细胞，而高速代谢的干细胞则更易于保持分裂，并形成畸胎瘤，即各类细胞组织混合在一起的肿瘤。干细胞可形成畸胎瘤的潜在危险仍是其用作临床治疗的一大障碍，但当芬克尔和他的同事为高速代谢的干细胞注入线粒体抑制剂（雷帕霉素）后，其形成畸胎瘤的可能性大大降低了。 
虽然此次研究基于小鼠细胞，但研究人员确信人体干细胞及其线粒体也存在着相应的关联，因此，开发剔除干细胞群中高速代谢干细胞的治疗方式将为促进人类健康提供帮助。

台湾“中研院”基因体研究中心针对乳癌干细胞表面上的多醣抗原物质进行研究，获得重大突破，证实乳癌干细胞的表面存有“Globo H”以及“Gb5”醣分子，未来可针对此醣分子研发抗乳癌疫苗。

台“中研院”发布新闻指出，科学界近年来的研究显示，癌症细胞中也有干细胞的存在。这些癌症干细胞具有自力更生与分化新细胞的特殊能力，因此可能是癌症生长的源头；未来以癌症干细胞为治疗的主要标的，成为最新的研究趋势。

目前已有以“Globo H”作为对象所开发出的乳癌治疗性疫苗，可刺激患者免疫系统产生抗体反应，利用自体的免疫力量消灭癌细胞。近日在基因体研究中心副主任陈铃津主持下，研究结果证实“Globo H”以及“Gb5”都会表现在乳癌干细胞的表面，也将可协助研究小组设计出更新、更有效力的下一代抗乳癌疫苗。

另外，“中研院”院长翁启惠领导的研究团队更针对“Globo H”及其类似物，进行生物芯片的研究。这项生物芯片用来测试病患所产生的自体免疫反应有更快速的效果。

日前相关的两篇论文同时获刊于国际重量级刊物美国《国家科学院院刊》(Online EarlyEdition of PNAS, Proceedings of the National Academy of Sciences)。报道称，这项重要研究成果将提供乳癌治疗新的思考方向。PNAS，doi: 10.1073/pnas.0804979105，Wen-Wei Chang, Alice L. Yu

Expression of Globo H and SSEA3 in breast cancer stem cells and the involvement of fucosyl transferases 1 and 2 in Globo H synthesis

人体肿瘤中的癌症干细胞，已在功能实验中被定义为当移植进免疫缺陷小鼠体内时能形成肿瘤和自我更新的细胞。实验证明，对若干肿瘤类型来说，这种细胞相对较少见。据此，研究人员总结出了一些基于一个“癌症干细胞模型”的治疗方法，该模型正是以这些干细胞为目标，而不是以整个肿瘤或整个细胞群为目标。

新的研究工作表明，至少对人体黑素瘤来说，癌症干细胞模型可能并不适用。肿瘤形成潜力是黑素瘤细胞的一个共性。在这些实验中，研究人员从12位患者身上取来黑素瘤细胞，并进行异种移植分析，发现约四分之一的黑素瘤细胞可在小鼠身上形成肿瘤。这表明，一系列不同癌症细胞都有帮助肿瘤发展的潜力，从而也向专门针对“癌症干细胞”这一小细胞群的治疗方法提出了质疑。本期封面图片所示为黑素瘤细胞及从这种细胞形成的肿瘤。

Nature 456, 593-598 (4 December 2008) | doi:10.1038/nature07567

Efficient tumour formation by single human melanoma cells

美国俄克拉荷马大学癌症研究院科学家日前表示，通过多年研究，他们开发出了一种从肿瘤中分离出癌症干细胞的方法，并发现了癌症干细胞的标识蛋白。该研究成果有助于人们锁定癌症细胞靶标并将它们杀死，同时防止癌症卷土重来。  

俄克拉荷马大学癌症研究院的研究小组在考特尼·侯臣医学博士和希瑞堪特·安南特博士领导下，发现一种特殊的、仅仅在癌症干细胞中存在的蛋白。在此之前，研究人员所知的相同的蛋白既能在普通癌症细胞中找到，也能在癌症干细胞中找到，没有仅存在于癌症干细胞中的蛋白。  

据悉，研究人员现在已开始寻找将蛋白作为攻击目标的新化合物，计划利用其杀死癌症干细胞，从而消灭癌症。他们认为，通过杀灭癌症干细胞的方法，有望杜绝癌症死灰复燃。研究中，侯臣和安南特之所以将研究重点放在成人癌症干细胞上，其原因是癌症干细胞在癌症的出现、生长、扩散和复发中均具有十分重要的作用。  

现代癌症疗法通常并不以肿瘤中的干细胞为杀灭目标，这使得癌症干细胞能够等到化疗或放疗结束后再开始分化。研究人员相信，癌症干细胞是癌症患者接受治疗后旧病复发的主要因素。此次癌症干细胞标识蛋白的确认可以让研究人员开发以癌症干细胞为目标的新疗法。  

研究人员期望最早能在今后5年中对新的化合物药物进行首期临床试验。如果药物通过人体试验，那么，针对癌症干细胞的新药有望在10年内投入市场。  

研究人员表示，成人干细胞能补充坏死的细胞和再生受损的组织，如同器官中的基本组成单元。与胚胎干细胞不同，在研究和疗法中使用成人干细胞不会引起争议，其原因是获取成人干细胞不需要破坏人体胚胎。

上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科张殊博士在国际上首次成功从人卵巢癌组织中分离、鉴定出人卵巢癌干细胞，这一发现将使从根本上抑制卵巢癌的发生和发展成为可能。

新一期美国顶尖肿瘤研究杂志《癌症研究》发表了这项研究结果。

卵巢癌作为女性最常见的恶性肿瘤之一，虽然其发病率次于宫颈癌与子宫体癌，但由于卵巢肿瘤深藏于盆腔，患病初期很少有症状，一旦出现腹痛、腹水等症状并确诊为卵巢癌时，60%—70%的患者已属晚期。目前国外已着手卵巢恶性肿瘤早期诊断的研究，并普遍开展以手术为主的综合治疗，但由于其繁多的病理分类、组织结构复杂等因素，治疗效果一直不理想。

肿瘤干细胞学说是一门新近发展起来的全新理论，认为肿瘤干细胞虽然只占全部肿瘤组织的极少数，但它却是肿瘤形成、发展和恶化的根源。如何对肿瘤的干细胞进行分子或者形态上的鉴定，并加以识别和分离，是利用肿瘤干细胞来进行癌症治疗的关键环节。

张殊博士在仁济医院妇产科林其德教授和狄文教授的悉心指导下，长期从事卵巢癌的临床和科研工作。在美国留学期间，以她为首的研究团队，终于成功地从人卵巢癌组织中分离、鉴定出人卵巢癌干细胞，并发现卵巢癌干细胞拥有其特异的细胞表面标志物CD44和CD117。这类细胞具备极强的自我更新、增殖能力和多向分化潜能，研究证实，100个卵巢癌干细胞即可在免疫缺陷鼠模型上形成人卵巢癌组织。

随着卵巢癌干细胞被成功“锁定”，今后科研人员有可能依据其分子标志物，对患者进行早期诊断和早期治疗。而以彻底消灭肿瘤干细胞为目标的新化疗方案，也将给患者带来治愈的新曙光。据介绍，治疗卵巢癌的另一个难题是，多数卵巢癌患者对化疗表现出极强的耐药性，“卵巢癌干细胞的发现，为我们今后研发以彻底消灭肿瘤干细胞为指标的新化疗药物提供了新的靶点。”张殊说，“通过探索有效的综合治疗方案，有望极大地降低卵巢癌的复发率，从而提高治愈率和生存率。”

Cancer Res. 2008 68: 4311-4320.    June 1, 2008. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0364

Identification and Characterization of Ovarian Cancer-Initiating Cells from Primary Human Tumors

肿瘤干细胞学说认为在肿瘤中只有一小部分细胞能通过自我更新和分化再生出新的肿瘤。过去，CD133被认为是结肠癌干细胞的表面标记，并且认为只有表达CD133的肿瘤细胞才能生成新的肿瘤。

近日，美国霍华德休斯医学院的新研究挑战了这一传统观点。Shmelkov等人利用CD133启动子驱动报告基因lacZ转基因小鼠模型发现，CD133广泛表达于结肠中正常的已分化的表皮细胞。并且，AC133抗体染色证实，成年小鼠和人类所有的结肠内腔表皮细胞都表达CD133。通过利用携带CD133报告基因的小鼠和IL-10基因敲除的小鼠杂交以培育出携带CD133报告基因的自发型结肠癌小鼠证明，和人的原发性结肠癌一样，鼠的原发性结肠癌样品中所有的表皮细胞都表达CD133，而非表皮细胞不表达CD133。然而，令人惊奇的是，在结肠癌已转移至肝脏的不同病人的肿瘤样品中，有的表达CD133，有的不表达CD133。将表达CD133和不表达CD133的肿瘤细胞移植到NOD/SCID的小鼠体内，则两种细胞都能很快地生成肿瘤。而且，不表达CD133的肿瘤细胞更具有侵略性，形成肿瘤的速度更快，说明转移的结肠癌细胞不论是否表达CD133，都具有引发肿瘤生成的能力。因此，CD133不能作为结肠癌干细胞特异性的表面标记。

J. Clin. Invest. 118(6): 2111-2120 (2008). doi:10.1172/JCI34401.

CD133 expression is not restricted to stem cells, and both CD133+ and CD133– metastatic colon cancer cells initiate tumor

胚胎干细胞的面前有两条道路一一继续自我更新或者分化成其它细胞类型。这是一个两难的选择，需要许多复杂的基因调控途径环路进行监控，这些关键的调控因子就是所谓的“首要转录因子”（master transcription factors），即控制基因表达开启或关闭的蛋白。

在过去的几年当中，Whitehead生物医学研究所(Whitehead Institute for Biomedical Research）Richard Young实验室的研究人员绘制出了这个调控环路的关键部分，但是这个图谱中仍然缺少一些小RNA分子，即microRNAs。microRNA小分子成为了研究热点，这种RNA生物体内源长度约为 20-23个核苷酸的非编码小RNA，通过与靶mRNA的互补配对而在转录后水平上对基因的表达进行负调控，导致mRNA的降解或翻译抑制。研究发现miRNA在大多数动物和植物的基因调控方面扮演着关键的角色。 （Bioon）

由于miRNAs是指导干细胞是否保持原有状态的第二套调控因子，因此在发育中扮演了重要的角色。为了搞清楚miRNAs的作用，Young和他的同事进行了进一步的研究，将干细胞图谱上缺失的这一块“拼图”补上，并将研究成果公布在了最新（8月8日）的Cell杂志上。

在这项研究中，Young等人发现了miRNAs如何参与胚胎干细胞环路图谱中的，并且利用这张图谱，科学家们朝着了解成熟细胞如何重新编程，回到胚胎状态，再分化成其它类型细胞的过程又迈进了一步，也增进了对于癌症及其它疾病中miRNA的作用的了解。

Cell, Vol 134, 521-533, 08 August 2008

Connecting microRNA Genes to the Core Transcriptional Regulatory Circuitry of Embryonic Stem Cells

核移植来源的胚胎干细胞(NTES  cells)在以干细胞为基础的细胞治疗中扮演着非常重要的角色，得到全能性良好且表观遗传修饰正常的核移植胚胎干细胞是解决治疗性克隆安全问题的重要前提。DNA甲基化修饰在基因表达和印迹基因的表达中起非常重要的作用，两步法克隆可能存在的不完全重编程问题很可能存在于印迹基因的甲基化水平上，并可能遗传到子代细胞中。因此，研究核移植胚胎干细胞的印迹基因甲基化状态及其与全能性的关系对于干细胞依赖的细胞治疗的临床应用具有重要理论和实际上的指导意义。

在本研究中，作者采用了具有不同遗传背景(C57/DBA,  C57/129)的小鼠体细胞核移植胚胎干细胞和正常来源的胚胎干细胞作为研究对象，首先用四倍体囊胚重建的方法鉴定了六株胚胎干细胞的全能性。然后利用Bisulfite  Genomic  Sequencing并结合COBRA方法，对于六株干细胞系的三个印迹基因(H19,  Peg1,  Peg3)进行分析。研究发现在长时间体外培养(p20)的四株核移植胚胎干细胞中均存在着不同程度的甲基化异常现象。其中H19表现出了高度动态的甲基化模式，而Peg3则具有相对稳定的甲基化模式。虽然核移植来源的胚胎干细胞具有很好的全能性，但是潜在的印迹异常将成为其在细胞治疗中的潜在危险，筛选具有正常表观遗传修饰的核移植胚胎干细胞系对于干细胞的临床应用将是不可或缺得。

常港(中科院动物研究所联合培养博士生)为本文的第一作者；参与此项工作的还有，刘胜(技术员)，王凤超博士，张郁(技术员)，寇朝辉(技术员)；北京生命科学研究所的高绍荣博士和中科院动物研究所的陈大元研究员是本文的共同通讯作者。

此项研究为科技部863和北京市科委资助课题，在北京生命科学研究所高绍荣实验室完成。

Genomics, In Press, Corrected Proof, Available online 13 November 2008

Differential methylation status of imprinted genes in nuclear transfer derived ES (NT-ES) cells

美国Genentech的研究人员通过让小鼠反复经历雄性激素缺乏和雄性激素补充的周期，其前列腺会反复缩小和再生。这表明存在前列腺干细胞。

研究人员曾用不同细胞表面标记来识别前列腺干细胞的候选目标，但它们对前列腺干细胞都没有特异性。现在，Leong等人报告说，他们识别出细胞因子受体CD117（也叫c-kit或干细胞因子受体）为一种罕见的小鼠前列腺干细胞群的一个标记。利用这个标记，并结合其他方法，他们分离出了在移植到活小鼠体内后能生成一个可以发挥功能的前列腺的单个细胞。

Nature 456, 804-808 (11 December 2008) | doi:10.1038/nature07427

Generation of a prostate from a single adult stem cell

血液、表皮和精液中的成年干细胞，通过非对称分裂维持高度分异的短寿命细胞群，在每次分裂时产生一个可以自我更新的干细胞和一个正在分异的细胞。打破更新与分异之间的平衡，会导致过度增殖（及形成肿瘤）或干细胞耗尽（及组织退化）。

Cheng等人利用果蝇雄性精细胞系作为模型，研究了组织衰老对非对称干细胞分裂的影响。正常情况下，生殖细胞中心体的取向精确地位于它们的小环境内，非对称干细胞分裂肯定可以进行。实验表明，干细胞取向随年龄的变化会阻止或延迟细胞分裂，造成精子生成量的减少。

Centrosome misorientation reduces stem cell division during ageing

肌肉卫星细胞是骨骼肌中位于肌细胞膜和基膜之间的具有增殖分化潜力的肌源性细胞。它们在一般情况下是处于静息状态的,当被激活后,具有增殖分化、融合成肌管、再形成肌细胞的能力。在那里它们通过形成与肌肉纤维融合的先驱细胞来对损伤做出反应。有研究报告说，它们能充当干细胞，但卫星细胞群的混合性质意味着，它们的干细胞身份难以证明。

最新一期Nature刊登由美国斯坦福大学医学院的Sacco等人的研究结果：研究小组通过利用克隆分析证实卫星细胞的确是干细胞、能够自我更新，从而澄清了相关问题。他们将一个表达荧光素酶的卫星细胞移植进了小鼠的肌肉中，发现它能够大量增殖，有助于肌肉纤维的形成，而且可以被再次移植。因此断定肌肉卫星细胞也是一种干细胞。

Nature 456, 502-506 (27 November 2008) | doi:10.1038/nature07384

Self-renewal and expansion of single transplanted muscle stem cells

以色列希伯来大学哈达沙医学院的科学家成功地用胚胎干细胞治好了实验鼠的先天性脑疾，研究人员认为，这一进展预示着有望在治疗先天性神经和行为缺陷方面取得重大突破。 
先天性神经和行为障碍是由一种称为畸胎原的物质在胚胎大脑中造成多处缺陷导致的。实验中，哈达沙医学院的约瑟夫·亚奈教授领导的研究小组将神经干细胞直接移植到受杀虫剂损害而出现行为缺陷的实验鼠大脑中，注入的干细胞在大脑中移动，找到病变部位后即分化为相应的脑细胞取代病变组织。结果显示，接受治疗的老鼠几乎100%恢复了正常的行为和学习能力，分子水平上的脑化学数据也基本恢复正常。 
干细胞是可发育为各种人体组织和器官的全能细胞，在发育的某个阶段，全能干细胞会演变为具有某方面功能的干细胞，如神经干细胞等，这类干细胞将在形成大脑及神经系统中发挥作用。神经干细胞进一步分化，会演变为神经系统中功能更明确的细胞，如神经细胞或神经胶质细胞等。 
目前，干细胞移植通常来自遗传特征不同的个体，移植后容易引起排斥反应。为防止这种现象，该医学院的科学家计划开发从患者自身提取干细胞的方法，以及通过血管等侵入性较小的输入方式，这样不仅能避免排斥反应，还可避免因使用胚胎干细胞而带来的伦理之争。

据俄罗斯新闻社报道，俄罗斯圣彼得堡巴列诺夫神经外科研究所，在利用干细胞治疗少儿脑瘫及相关神经系统疾病方面取得积极成果。该研究项目负责人康斯坦丁·列别捷夫在24日举行的俄罗斯医学科学院主席团会议上公布了这项研究成果。

列别捷夫表示，他的研究小组对19名年龄10岁以下的儿童进行了临床试验，这些儿童大都患有脑瘫、脑积水、癫痫等先天性疾病。他称，自从实施干细胞疗法后，有9名孩子的病情已经得到改善。其中，效果最为明显的是一名患有先天性失明的儿童。

列别捷夫介绍，这名儿童在治疗初只能分辨光源所在，但经过一个月的干细胞治疗，该儿童已可看到明亮的光线，可在房间里找到方向，并能辨认大的物体轮廓。9月份再次实施干细胞疗法后，这名儿童在3周后已能够辨认各种物体，辨别物体的准确率达到90%%。但他同时强调，“我们目前并不清楚，究竟是什么机能导致这一结果”，因为在对这名儿童进行检查后发现，其眼底的状况并没有任何改善，由于这些孩子年龄很小，所以很难说是否取得了决定性的成果。

巴列诺夫神经外科研究所所长维利亚姆·哈恰特良表示，仍应谨慎对待这一疗法，“最主要是不要轻易肯定，也不要轻易否定，而是要小心谨慎地去继续研究”。

干细胞是一种未充分分化，尚不成熟的细胞，具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，被医学界称为“万能细胞”。研究表明，可以从胚胎组织、新生儿脐带血以及成人的个别组织中提取干细胞。在24日举行的俄罗斯医学科学院主席团会议上，俄罗斯的医学专家们重点讨论了利用细胞技术治疗创伤后遗症、脑组织损伤、阿尔茨海默氏症以及个别精神类疾病的问题。

美国埃默里大学一个科研小组11日报告说，他们通过动物实验发现，取自猴子牙髓的干细胞可以刺激脑细胞的形成和生长。

研究小组在新一期《干细胞》杂志上介绍说，研究人员把取自恒河猴牙齿的牙髓干细胞植入实验鼠大脑中的海马区。结果发现，这些干细胞能够刺激生成几种类型的新神经细胞。

牙髓干细胞是存在于牙髓组织中的一种成体干细胞，可分化形成多种细胞类型。医学研究认为，牙髓干细胞具有重要的治疗潜力。此前，牙髓干细胞已应用于牙齿和颅面细胞的再生。研究小组说，他们的新研究结果表明，牙髓干细胞将来有望应用于细胞疗法和再生医疗领域，尤其是治疗与中枢神经系统相关的一些疾病。

研究小组还指出，牙髓干细胞提取方便，医生可以十分方便地从患者牙齿中分离出牙髓干细胞。因此，他们认为可尝试设立牙髓干细胞“银行”，人们一旦患病，就可以提取自己事先保存的牙髓干细胞用于治疗。自体干细胞治疗可大大降低目前移植医学领域常见的细胞排异反应。

接下来，该研究小组还计划进行实验，从患有亨廷顿病（一种遗传性脑病）猴子的牙齿中提取牙髓干细胞，观察患病猴子的牙髓干细胞是否也能像健康猴子的牙髓干细胞那样刺激大脑细胞发育。

Stem Cells Vol. 26 No. 10 October 2008, pp. 2654 -2663

Putative Dental Pulp-Derived Stem/Stromal Cells Promote Proliferation and Differentiation of Endogenous Neural Cells in the Hippocampus of Mice

圣保罗州立大学牙科系进行的一项博士答辩宣称，人类牙齿结缔组织滋生的干细胞，有明显的促进血管形成和增生的作用。该项研究表明，在血液的低氧状态下，这些干细胞能够刺激外伤情况下负责血管再造的蛋白质的形成。 
该项研究是在杰克斯·诺尔教授指导下，在美国密歇根大学的牙科实验室进行的。研究人员安德莱萨·玛利亚称，此项研究第一次显示，在缺氧状态下，牙齿内部结缔组织（牙髓结缔组织）的干细胞中出现这种分子现象，这与该结缔组织内其他种类的细胞在现有血管基础上增生新的血管的情形是不同的。她还称，这种机制将来可能会应用在因牙齿外伤而受到损伤的结缔组织的血管再造治疗，从而避免牙齿组织坏死或其他牙结构的损伤，目前试管实验结果有待于在临床上证实。 
安德莱萨·玛利亚在研究中将牙内结缔组织细胞置入低氧状态，主要包括三部分组织：牙釉部分、外部结缔组织、内部结缔组织（牙髓结缔组织），即一般所称的牙“神经”，具有丰富的血管组织。实验的目的是检验干细胞和成纤维细胞促进血管和内皮细胞形成的能力。结果证实，人类牙髓结缔组织衍生的干细胞和成纤维细胞，具有在低氧状态下促进血管形成的功能。

干细胞具有多能性，这是一种维持细胞自我更新以及产生三胚层衍生组织的能力。长久以来科学家们一直认为，干细胞多能性是一种单一的高阶基态，并且随着细胞分化的开始而逐步丧失。而在2008年10月31日出版的《细胞》（Cell）上，来自美国麻省综合医院的Yu-Fen Chou等科学家认为，事实上存在多个这样的基态，每一个基态都具有自身独特的分子和生物学特性。

在本期的封面文章中，研究小组证明了干细胞能从一个态转化到另一个态，而以上过程很大程度上取决于细胞生长因子微环境。多能干细胞系（pluripotent stem cell line）能由囊胚产生，这一部分最终得到胚胎干细胞系（embryonic stem cell line，ES cell line），而另一部分多能干细胞来自于上胚层，这部分最终得到上胚层干细胞系（epiblast stem cell line，EpiSCs line）。而ES细胞以及EpiSCs细胞在结合维持其多能状态的生长因子时表现出极大的差异。这两种干细胞种类的分子以及功能上的差别证明，组织来源和生长因子环境或许对于决定干细胞类型非常重要。

此外，科学家研究了组织来源以及生长因子是如何影响干细胞多能状态的。研究小组证实能从小鼠囊胚得到具有独特功能和分子特性的新干细胞系，并且生长因子培养环境和细胞间相互作用在确定独特且稳定的干细胞基态方面具有至关重要的作用。

Cell，Volume 135, Issue 3, 449-461, 31 October 2008，Yu-Fen Chou, Niels Geijsen

The Growth Factor Environment Defines Distinct Pluripotent Ground States in Novel Blastocyst-Derived Stem Cells

美国科学家近日利用单个干细胞，建造了小鼠完整的前列腺。这是继2006年科学家在小鼠中利用乳腺干细胞制造出乳腺后，第二次成功地利用单个干细胞制造出完整器官。这一成果代表了干细胞研究和人们对于前列腺发育理解的巨大进步。相关论文10月22日在线发表于《自然》（Nature）杂志上。 
之前的研究显示，最接近尿道的前列腺区可能含有丰富的干细胞。在最新的研究中，美国Genentech生物公司的Wei-Qiang Gao和同事将小鼠去势（杀伤了部分前列腺），并注射了睾丸激素以刺激再生。研究人员利用聚合酶链反应分析扫描细胞以寻找多种标记蛋白，其中一些之前在干细胞中发现，另一些已知在前列腺发育中发挥作用。 
结果发现，带有CD117+蛋白标记的细胞（先前并不与前列腺干细胞相关），在去势和注射睾丸激素后发生了增殖。当向小鼠肾脏中植入97个带有特殊标记（包括CD117+）的细胞后，其中14个形成了几乎实际大小的前列腺。这些干细胞产生的前列腺与正常前列腺分泌相同的蛋白。 
对人类前列腺的蛋白分析同样检测到了CD117+蛋白。Gao说，如果这一蛋白在人体中也是前列腺干细胞标记的话，它将有助于科学家研究前列腺癌是否起源于干细胞出错。 
美国匹兹堡大学的再生医学专家Stephen Badylak表示，“这是一项非常重要的发现”，它标志着迈向器官再生目标的重要一步。不过，还需要进行更多的研究，以确保再生器官中的细胞“知道”何时停止生长以及形成怎样的形状。 
Nature，doi:10.1038/nature07427，Kevin G. Leong，Wei-Qiang Gao

Generation of a prostate from a single adult stem cell

美国和澳大利亚科学家近日研究发现，果蝇成体干细胞内的一种分子信使就像城堡的岗哨一样，当感觉到癌症入侵风险的时候，会发出警报。随后，细胞分裂被中止，防止了细胞分裂失控及肿瘤的形成。相关论文10月15日在线发表于《自然》（Nature）杂志上。

美国密歇根大学生命科学研究所的Yukiko Yamashita和同事以果蝇作为实验对象，研究发现，细胞分裂部分由中心体（centrosome）控制，它提供了有助引导染色体分散到子细胞中的框架。正常情况下，中心体与临近的信使细胞相垂直，而当中心体出现不正确定位，就会破坏有丝分裂机器，使其朝向干细胞过度增殖和癌症方向进行。

检查站机制能感觉到中心体的偏离，随后拉响警报，终止细胞分裂，阻止癌症入侵。Yamashita说：“我们的研究显示，为了阻止会导致癌症的异常细胞增殖，干细胞发展出了这种自我检查系统，我们称作‘检查站’。如果一个细胞看起来要以错误的方式分裂，检查站就会感觉到并发出信号：‘别分裂！别分裂！’。”

但是存在一个平衡问题：如果检查站机制将细胞分裂降低到极低程度，那么就会缺乏新细胞，从而加速组织的衰老。她说：“衰老是过少的分裂，而癌症是过多的分裂，人们长期以来推测一定有程序控制着二者的平衡。我们可能发现了维持会导致癌症的过度增殖和衰老之间精致平衡的机制。”

如果人类具有相似的检查站机制并且将来能被研究人员利用的话，我们就能调整细胞分裂的速度，来控制肿瘤形成以及组织衰老。不过Yamashita强调，现在尚无类似的哺乳动物研究，谈人类应用还为时过早。

Yamashita说：“这是一把双刃剑，两面均可伤人。一条路径导致癌症，另一条则会导致衰老，而我们尚未找到能避免衰老且不会罹患癌症的方法。”

Nature，doi:10.1038/nature07386，Jun Cheng，Yukiko M. Yamashita

Centrosome misorientation reduces stem cell division during ageing

西班牙科学家采用新方法用头发代替皮肤成功培育出诱导式多能干细胞，大大提高了这种细胞的培育效率。

据西班牙《国家报》日前报道，自然界存在两种干细胞：能够发育成各种人体组织的胚胎细胞和存在于每种器官内的成熟细胞。去年，科学家发明了第三种干细胞：诱导式多能干细胞。这种细胞是通过“延迟”普通皮肤细胞的“生物钟”（重设基因程序）获得的，它具备上述两种干细胞在医学应用方面的优点，但其培育过程却十分困难且低效。

据报道，巴塞罗那再生医学中心的科学家采用新方法用一根头发就可以获得诱导式多能干细胞，将这种细胞培育过程效率提高了100倍，而且这种多能干细胞的增殖能力和发育的多样性与胚胎细胞不相上下。

另外，这种多能干细胞还具有胚胎细胞欠缺的一大优点：从某个病人的头发培育出的诱导式多能干细胞的基因与之匹配。这样将来科学家有可能培育出能治疗特定疾病的干细胞。

据报道，目前培育出的诱导式多能干细胞还不能真正用于治疗疾病，还需要通过多次病毒导入等研究，将其基因构型还原到“多能性”。

据英国每日邮报报道，科学家找到创造干细胞最好的来源，从男性睾丸中分离出干细胞。这项干细胞来源的新突破可能引发一场医学革命，并解决从人类胚胎上分离干细胞的伦理学难题。

干细胞(Stem Cell)是一种未充分分化，尚不成熟的细胞，具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，医学界称之为“万能细胞”，在一定的化学环境下可以培育成不同类型的组织和细胞。直到现在，科学家认为干细胞的最好来源是人类胚胎。胚胎干细胞是一种高度未分化细胞，它具有发育的全能性，能分化出成体动物的所有组织和器官，包括生殖细胞。但是出于社会伦理学方面的原因，最有希望治疗人类疾病的胚胎干细胞在使用问题上历来存在着争议，因为它是从人类早期胚胎上分离出来的。然而此次发现的干细胞新来源——从男性睾丸精原细胞中分离出干细胞，消除了这种伦理道德的顾虑，可以用于培育所需的细胞组织、为糖尿病、帕金森氏综合症和心脏病等许多疾病患者提供新疗法，而且因为这种细胞来自病人自身，所以不具有排斥性。

来自德国哥廷根再生生物学和医学中心托马斯·斯库泰拉是此项研究负责人，他说：“与胚胎干细胞相比，这种干细胞的优势是没有伦理道德问题的限制，是天然的。”过去十年中，科学家一直寻找人类干细胞最好的来源。去年，科学家发现利用成年皮肤细胞分离干细胞，现在找到第二种干细胞最好的来源——睾丸精原干细胞。

研究人员从17岁到81岁年龄段中选出22名男性，并利用他们的精原细胞进行研究试验，将这些精原细胞利用化学增长因子重新编排，数周之后，分化成了不同类型的细胞，同胚胎细胞分化结果一样。

如果进一步的试验验证这些细胞是正常的，就可以利用这种干细胞培育病人所需要的特定组织进行移植。从帕金森氏症病人的睾丸中提取细胞，在实验室中将它们培育成脑细胞。然后，这些细胞被植入患者大脑中取代患病的脑细胞。同样，利用该项技术可以用于培育心脏、胰腺或肝脏细胞。医学研究委员会国家医学研究所干细胞专家罗宾洛弗尔·巴德称：“这是非常重要的，获得病人所需要特定细胞的一种新方法，从而研究遗传性疾病的致病原因并最终可能得到治愈。”

精原干细胞可以和精原细胞捐赠者的免疫系统完全匹配，最终他们可以在基于细胞疗法中提供移植细胞。但是，目前细胞捐赠者都是男性，所以不能用于女性相关疾病的治疗。发表在《自然》（Nature）杂志上的这项关于干细胞新来源研究成果称，取自男性生殖器官上的精原干细胞同胚胎干细胞一样带给人类众多益处，但是科学家还无法在女性身上找到相等的干细胞来源，所以目前受益这种新成果的只能是男士。但是斯库泰拉博士认为在女性的卵子中同样可以发现如此完美的干细胞来源。下一步，科学家将在老鼠身上进行类似的研究。

虽然这种新的干细胞来源的发现令科学家十分兴奋，但是该项研究发起人承认还有一些问题有待深入的探讨。干细胞中脱氧核糖核酸缺少正常细胞中必要改变，今后更多的试验将发现这些改变能否影响细胞行为。

Nature，doi:10.1038/nature07404，Sabine Conrad，Thomas Skutella

Generation of pluripotent stem cells from adult human testis

科学家们发现了老鼠乳腺干细胞（MaSC）及其祖细胞群落，而这些发现大大促进了对于干细胞世系分化基因控制的研究。在2008年10月9日出版的《细胞—干细胞》（Cell Stem Cell）上，来自澳大利亚的Bouras等科学家发表文章称，他们发现了Notch信号途径在调控乳房干细胞功能和乳房上皮层级当中所发挥的作用。

Notch是一种跨膜的受体，它们广泛存在于各种动物细胞中。Notch信号途径对于多种组织和细胞命运非常重要，包括表皮、神经、血液和肌肉等。在本期的封面文章中，研究人员发现，敲除MaSC富集细胞群当中的规范Notch效应子Cbf-1，将导致干细胞活性的增强，并产生异常的结构。以上发现表明，内生的Notch信号对于限制MaSC扩展起到了一定作用。

同时科学家们还发现，在导管上皮（ductal luminal epithelium）中，Notch被预先激活，这表明Notch信号能特异性针对luminal祖细胞，luminal组细胞的扩展将导致增生肥大以及肿瘤的发生。因此在文章最后，作者认为他们的发现揭示了Notch信号在MaSC和luminal细胞决定方面所起到的作用，并且研究结果还进一步表明不当的Notch激活将促进luminal祖细胞的自我更新和转化。

Cell Stem Cell，Vol 3, 429-441, 09 October 2008，Toula Bouras, Jane E. Visvader

Notch Signaling Regulates Mammary Stem Cell Function and Luminal Cell-Fate Commitment

在我们的整个生命过程当中，干细胞都通过自我更新的分裂过程一直维持存在。干细胞的这种自我更新、维持的能力会随着年龄的增长而不断减弱，造成这一现象的原因部分在于肿瘤抑制子p16Ink4a的表达增强。在2008年10月17日出版的《细胞》（Cell）上，来自美国密歇根大学干细胞生物中心的科学家Nishino等人以封面文章的形式发表了他们在p16Ink4a的表达方面的最新研究结果。

文章中作者表示，他们发现在胚胎神经干细胞中，一种转录调节子Hmga2得到高度的表达，然而随着个体年龄的增长，这种表达将会逐渐减弱。在研究中科学家还发现，造成Hmga2表达减弱的部分原因在于小分子RNA let-7b表达的增加，科学家已经知道let-7b的作用目标正是Hmga2。缺乏Hmga2的小鼠在胚胎以及年幼时期中枢和周围神经系统都表现出干细胞数量的减少，以及自我更新的减弱，然而这种现象不会发生于年长的成年小鼠。

此外科学家还发现，在缺乏Hmga2的胚胎以及幼年小鼠干细胞中，p16Ink4a和p19Arf的表达都会有所增加，而去除p16Ink4a和/或p19Arf能部分恢复干细胞自我更新的能力。let-7b的过度表达能减少Hmga2表达，同时促进p16Ink4a和p19Arf的表达。

因此作者认为，Hmga2能通过降低p16Ink4a和p19Arf的表达来实现促进胚胎、幼年小鼠干细胞自我更新的目的。而衰老过程中let-7和Hmga2的改变是导致神经干细胞功能衰退的原因。

Cell，Vol 135, 227-239, 17 October 2008，Jinsuke Nishino, Sean J. Morrison

Hmga2 Promotes Neural Stem Cell Self-Renewal in Young but Not Old Mice by Reducing p16Ink4a and p19Arf Expression

干细胞在2007年无疑是万众瞩目的“巨星”——科学界的两大权威期刊  《自然》和《科学》分别将这项研究列为2007年十大重要发现之一，时代杂志甚至将这项实验结果列为2007年重大发现之首。世界上许多重要实验室都参与到了这项研究中，近期在《Science》和《Nature》杂志上公布了两项重要的干细胞研究成果。

在第一篇文章中，来自麻省总医院癌症中心与再生医学研究中心，哈佛干细胞研究院等处的研究人员突破了原有诱导式多能性干细胞（iPS）制备过程中的一个“致命弱点”——使用逆转录病毒载体会引发致癌基因的活性，获得了无毒害副作用的iPS细胞。

之前研究所利用的是逆转录病毒载体，早期的研究人员并不知道转录因子在体细胞基因组中被诱导需要多长的时间，因此利用逆转录病毒进行稳定表达，进行最佳的多能性重新编程。但是这种载体需要整合到基因组上，因此激活了致癌基因，在这项研究中，Hochedlinger等人首次利用了腺病毒，这种病毒载体则不会进行整合，瞬时表达Oct4,  Sox2,  Klf4和c-Myc这四种因子，因此不会引起肿瘤生长。

哈佛干细胞研究所执行主任Brock  Reeve表示这是一项里程碑式的发现，“但这并不是终结，也不意味着这一领域研究的中止，还需要继续寻找化合物来替代所有的病毒载体。”

而且腺病毒载体也有可能整合到基因组上去，虽然这种情况发生的很少，然而为了获得完全可以用于临床的iPS细胞，还是需要更好的方法。

第二篇文章则是由以色列特拉维夫大学和加利福尼亚Scripps研究所完成，他们发现了新的识别人类组织多能性干细胞的分类系统，并将这一研究成果公布在《Nature》上（中科院上海硅酸盐研究所  杨文编译  王小理校译）。

多能性干细胞能够分化为人体发育过程中各种细胞类型，在退行性疾病药物开发及治疗中有很大潜力。一直以来，科学人员对于将皮肤细胞或其他身体细胞转化为干细胞，以生成新的大脑神经细胞很有兴趣。特拉维夫大学研究人员认为利用自身的干细胞既是伦理可以接受的，而且想特定情形下相对于胚胎干细胞能更好生成新组织。

特拉维夫大学研究人员编写新的生物信息学算法，分析数据，将各分割的内容相互联系起来，有效地描述了不同的干细胞类型及特征。在此之前，如何区分干细胞类型一直是困扰科学家的问题。研究人员Ulitzky解释称，干细胞之间有细微但又显著的差异，了解这种属性对开展研究有很大作用。Ulitzky实验室根据干细胞不同机制开发了干细胞分类的新方法。

随着干细胞领域的快速发展——包括在各种细胞中（如人类皮肤细胞）诱导多功能化的方法——如何定义多功能越来越重要。尤其对于人类细胞系来说，因为无论伦理还是科学因素是不能和其他物种同等对待的。

Scripps研究所Mueller博士表示，目前还没有伦理上可以接受的证明人类细胞的多功能性试验，尽管有些干细胞被认为是多功能的，但实际上没有进行实践试验。用150  人的干细胞当作样本，研究者建立了全基因表达谱数据库，发现所有的多能性干细胞系都具有明显的相似性，但其他细胞类型就有所不同。分析表明，一种蛋白—蛋白网络与细胞多能性相关，指出这可能是使细胞分化为多能细胞类型的一个关键因素。此外，研究者计划继续研究此蛋白网络的功能，并开展人类基因治疗。

干细胞研究代表着医学研究的巨大进步。为避开伦理和法则的科学争议，部分科研人员已转向来自于个体本身的成人干细胞研究。成人干细胞现在可以来自各种组织——皮肤、骨骼甚至智齿。以色列特拉维夫大学和加利福尼亚Scripps研究所集中于此项研究，近来他们报道了一项新突破——关于识别人类组织多能性干细胞的分类系统，发表在《自然》（Nature）上。

多能性干细胞能够分化为人体发育过程中各种细胞类型，在退行性疾病药物开发及治疗中有很大潜力。一直以来，科学人员对于将皮肤细胞或其他身体细胞转化为干细胞，以生成新的大脑神经细胞很有兴趣。特拉维夫大学研究人员认为利用自身的干细胞既是伦理可以接受的，而且想特定情形下相对于胚胎干细胞能更好生成新组织。

特拉维夫大学研究人员编写新的生物信息学算法，分析数据，将各分割的内容相互联系起来，有效地描述了不同的干细胞类型及特征。在此之前，如何区分干细胞类型一直是困扰科学家的问题。研究人员Ulitzky解释称，干细胞之间有细微但又显著的差异，了解这种属性对开展研究有很大作用。Ulitzky实验室根据干细胞不同机制开发了干细胞分类的新方法。

随着干细胞领域的快速发展——包括在各种细胞中（如人类皮肤细胞）诱导多功能化的方法——如何定义多功能越来越重要。尤其对于人类细胞系来说，因为无论伦理还是科学因素是不能和其他物种同等对待的。

Scripps研究所Mueller博士表示，目前还没有伦理上可以接受的证明人类细胞的多功能性试验，尽管有些干细胞被认为是多功能的，但实际上没有进行实践试验。用150 人的干细胞当作样本，研究者建立了全基因表达谱数据库，发现所有的多能性干细胞系都具有明显的相似性，但其他细胞类型就有所不同。分析表明，一种蛋白—蛋白网络与细胞多能性相关，指出这可能是使细胞分化为多能细胞类型的一个关键因素。此外，研究者计划继续研究此蛋白网络的功能，并开展人类基因治疗。

Nature，455, 401-405，Franz-Josef Müller，Jeanne F. Loring

Regulatory networks define phenotypic classes of human stem cell lines

日本理化研究所的研究人员最近成功诱导实验鼠以及人类的胚胎干细胞分化成下丘脑神经细胞，这在世界范围内尚属首次。    

下丘脑位于大脑腹面，控制内脏活动和内分泌活动等，与睡眠、进食和排便等密切相关。把胚胎干细胞分化成下丘脑神经细胞，意味着在试管中大量培养下丘脑神经细胞成为可能，这将有助于人们寻找治疗进食障碍以及下丘脑受损引起的尿崩症等疾病的药物。  

日本理化研究所此前已开发出一种无血清浮游培养法，可以把实验鼠以及人类胚胎干细胞在试管内分化成大脑神经细胞。这种培养法中含胰岛素，而胰岛素强烈干扰干细胞分化成下丘脑祖细胞，因此在新实验中研究人员去除了胰岛素。  

使用实验鼠胚胎干细胞进行的研究发现，7天后所分化成的细胞中有六七成含下丘脑祖细胞特有的标记基因，研究人员有选择性地使这些祖细胞进一步分化，结果一部分分化成下丘脑背侧部的神经内分泌细胞，还有一部分分化成下丘脑腹侧部的控制进食的神经细胞。以人类胚胎干细胞为对象进行的诱导分化实验也同样获得成功。

美国研究人员指出，脊髓损伤后，如果脊髓中的干细胞被诱导分化成更多的愈合细胞和较少的疤痕细胞，将有望开发出一种脊髓损伤非手术治疗新法。

发表在《公共科学图书馆·生物学》（PLoS Biology）杂志7月号上的这项研究成果，是由美国麻省理工学院皮考尔研究所的康斯坦丁诺斯·麦勒提斯和瑞典卡罗林斯卡研究所的同事合作完成的。该成果将可能导致开发出新药，使世界各地每年3万名因脊髓受伤而造成行动不便的患者因此得以部分康复。

研究人员指出，在一个正在发育的胚胎中，干细胞分化为人体的各种特殊组织。在成年人身上，干细胞扮演着修复系统的作用，不仅能补充特殊细胞，还能维持再生器官（如血液、皮肤或肠组织）的正常运转。但成人脊髓中的少数干细胞增殖缓慢或很少增殖，从而不能促使自身再生。幸运的是，最近的实验表明，在实验室培养后返回受伤处的相同细胞，可以恢复瘫痪的啮齿动物和灵长类动物的部分功能。

研究人员发现，成人脊髓中的神经干细胞受限于一层呈立方形或柱形、覆有纤毛的细胞——室管膜细胞。这些细胞能形成衬于内脑脑室和连接脊髓中心柱的薄膜。

在对这种细胞的数量进行基因标记并跟踪其行为之后，研究人员发现，室管膜细胞拥有根据损伤转变成数个不同细胞类型的能力。脊髓受损后，室管膜细胞会增殖并迁移至受损区域，同时产生大量形成瘢痕的细胞，外加少量少突胶质细胞。该少突胶质细胞可恢复神经细胞长而纤细、能传达电脉冲的突出物（称为轴突）上的髓鞘质或外层。髓鞘质就像是电线外面的塑料绝缘层，没有髓鞘质，神经细胞就不能正常运作。

研究人员表示，中央神经系统受损后，相关的功能恢复通常是非常有限的，部分原因在于已脱离的轴突不能再生和重新连接至周围神经系统的目标细胞，而周围神经系统一直延伸至人体的四肢。如果科学家能够在脊髓受损后，通过基因操纵室管膜细胞以产生更多的髓鞘组织和更少的疤痕组织，就有可能避免或扭转此类损伤所产生的许多破坏性影响。

该研究揭示了已在啮齿动物和灵长类动物身上取得的诱人成果背后的分子机制，并向前又迈进了一步：通过首次确定这些细胞群被发现的位置，为对其实施药物操控、提高其修复受损神经细胞的先天能力铺平了道路。

PLoS Biology，doi:10.1371/journal.pbio.0060182，Konstantinos Meletis，Jonas Frisén

Spinal Cord Injury Reveals Multilineage Differentiation of Ependymal Cells

科学家发现，把来自骨髓的人类干细胞直接注射到小鼠的大脑可以减少中风导致的损伤。此前的实验提示注射干细胞可以缓解动物的中风效应，这可能是由于它诱导了新神经元的生长。

Darwin Prockop及其同事如今发现注射干细胞可以通过触发现有细胞——小胶质细胞（神经细胞）和巨噬细胞（免疫细胞）——产生保护神经元和减轻炎症的生化物质从而产生康复作用。这组科学家证明了注射干细胞可以减少小鼠死亡或损伤的神经元数量。他们还调查了小鼠大脑血流暂时中断的时候脑基因的表达如何改变。这组作者发现在血流终止之后，586个基因的表达水平更高。这组作者说，但是当干细胞注射进大脑后，不到10%的基因表达上调，这提示这些基因很可能参与了炎症和免疫应答。相关论文发表在美国《国家科学院院刊》（PNAS）上。

PNAS，doi: 10.1073/pnas.0803670105，Hirokazu Ohtaki，Darwin J. Prockop

Stem/progenitor cells from bone marrow decrease neuronal death in global ischemia by modulation of inflammatory/immune responses

台大跟荣总医院的科研团队，首度从人体心脏组织取出干细胞，而且还具有分化成心肌细胞的潜力，未来心肌梗塞病患，有望通过注射干细胞来修补受损的心肌。

显微镜底下的细微物体，就是从心脏中纯化出来的干细胞，台大和荣总医院的科研团队研究发现，和骨髓、脐带血一样，人体的心脏也存在干细胞。未来心肌梗塞、心肌坏死的患者可望通过注射干细胞来修补受损的心肌。

荣总教研部副教授李光申：「如果能够取得心肌干细胞，将来我们可以把这些细胞在体外大量放大培养，再对有需要的病患做细胞移植就可以，从捐赠者取得组织的干细胞，它依然有排斥的问题，不过相对来讲移植的量比较少，引起的排斥性比较小。」

医生表示，如果未来心肌干细胞可以靠注射，修复受损心肌，就能大大解决现在心脏捐赠来源不足的问题，还可以着手开发维护心肌功能的新药物。虽然这项新发现，还需要更多的动物实验来左证，但的确给心脏病患者带来了新的希望。　

日本研究人员经动物实验发现，神经嵴源性干细胞在老鼠身体不同部位存在的比例不同，并且不同部位提取的神经嵴源性干细胞性质也有所不同。

神经嵴是脊椎动物胚胎发育中的一种过渡性结构，是在神经管建成时位于神经管和表皮之间的一条纵向的细胞带。

据日本《每日新闻》日前报道，庆应大学教授冈野荣之等研究人员使用一种转基因实验鼠进行实验。这种实验鼠体内分化自神经嵴的细胞会发出荧光。他们从骨髓、皮肤和脊髓延伸出来的神经的一部分——背根神经节３个不同的部位提取源自神经嵴的细胞。从这些细胞中，研究人员挑选出处于未分化状态的干细胞，并确认了这些干细胞具备增殖能力和实际分化成神经和肌肉细胞的多功能性。

对比神经嵴源性干细胞存在的比例和性质，研究人员发现，提取自背根神经节的每１０００个细胞中就有１个神经嵴源性干细胞，而提取自骨髓的细胞每１０００万个细胞中才有１个神经嵴源性干细胞，干细胞的分化能力也因提取部位的不同而表现出差异。

人体内同样存在神经嵴源性干细胞。冈野荣之表示，背根神经节的位置靠近脊髓，将来有望提取脊髓损伤患者本人的神经嵴源性干细胞用于治疗。

美国研究人员在患糖尿病的老鼠身上做实验，将普通细胞转化成可分泌胰岛素的胰岛β细胞，减轻了病情。

据研究报道，利用基因重组技术，实现不同种类成体细胞间直接转化，代表再生医学的重大进步。

美国哈佛大学医学院和波士顿儿童医院研究人员开展了这项研究。

他们通过注射冷冻的普通腺病毒，把三种基因送入体内缺乏胰岛β细胞的病鼠胰腺内，结果胰腺内大约20%的外分泌细胞转化成胰岛β细胞。

胰岛β细胞增加，分泌的胰岛素相应增多，病鼠体内过高的血糖水平降低，糖尿病病情减轻。

实验证明，腺病毒携带的Ngn3、Pdx1和Mafa三种基因具备将普通细胞转化成胰岛β细胞的功能。胰岛β细胞数量稀少，一旦遭破坏，就会引发I型糖尿病。外分泌细胞较常见，在胰腺中大约占95%。

研究小组负责人道格拉斯·梅尔顿说:“这些(新转化的)胰岛β细胞状态稳定，分泌胰岛素，维系老鼠的生命。”

梅尔顿是霍华德·休斯医学研究所研究员和世界一流的干细胞研究专家。他两个孩子罹患I型糖尿病。

这项研究成果刊登在《自然》杂志上。路透社评论说，这一研究代表克隆技术新突破。

去年11月，美国和日本研究人员采用基因直接重组技术，把普通皮肤细胞转化成带有胚胎干细胞性质的细胞。

研究人员认为，这种细胞有望代替干细胞，分化为具备特定功能的成体细胞，实现人体组织或器官移植。但梅尔顿领导的研究小组实现成体细胞间直接转化，简化细胞转化过程，省略了将普通细胞转化成具备胚胎干细胞特点的细胞这一过程。而胚胎干细胞研究需要损毁几天大的胚胎，因此一直极具道德争议。

梅尔顿在研究报告中说，新技术理论上同样适用于人类细胞，如皮肤细胞和脂肪细胞。这一技术可能首先用于治疗II型糖尿病重症患者。

II型糖尿病患者一般体内有胰岛β细胞，仍分泌胰岛素，但周围组织对它不敏感，胰岛素的作用大打折扣。重症患者则不再分泌胰岛素。“对于I型糖尿病，我们仍面临自身免疫抵抗的棘手难题，”梅尔顿说。

I型糖尿病是由患者体内出现错误免疫反应、杀死胰岛β细胞所致。任何转化成具有胰岛β细胞功能的细胞同样难逃厄运。

梅尔顿希望找到避免使用病毒的方法，将三种基因注入人体实验，否则风险较大，可能招致美国药物管理部门反对。Nature Reports Stem Cells 27 August 2008 | doi:10.1038/stemcells.2008.115

Smash the (Cell) State

美国科学家４月３０日说，他们将实验鼠的皮肤细胞改造成干细胞，并首次成功使其分化成３种不同类型的心血管组织细胞。

加利福尼亚大学洛杉矶分校的科学家在《干细胞》杂志网络版上发表报告说，他们首先将实验鼠皮肤细胞改造成诱导多功能干细胞（ｉＰＳ细胞），然后成功使这些ｉＰＳ细胞分化成心肌细胞、血管平滑肌细胞以及造血细胞。

利用皮肤细胞改造成的ｉＰＳ细胞有时也被称为“皮肤干细胞”。这种干细胞具有可以和胚胎干细胞相媲美的功能，却绕开了胚胎干细胞研究面临的伦理等争议，因此前景被普遍看好。

虽然ｉＰＳ细胞具有类似胚胎干细胞的强大分化能力，但它们是否真正能够分化成特定的细胞类型，还需要研究证实。《干细胞》杂志的编辑斯托伊科维奇等专家指出，ｉＰＳ细胞理论上能够分化成２２０种不同的细胞类型，美国科学家首次利用实验鼠证明，这种细胞可以分化成功能性的心血管组织细胞。

参与研究的科学家说，这一研究成果将来也许可用于开发治疗多种心血管疾病的新疗法。他们认为，ｉＰＳ细胞能够克服胚胎干细胞的很多弱点，在再生医疗领域将具有重要应用价值。

日本东京大学医学研究所的科研人员利用正常实验鼠体细胞培养出的诱导多功能干细胞（iPS细胞），成功地在本应有缺陷的实验鼠体内形成了健康的胰腺。

据日本《读卖新闻》8月31日报道，研究人员使用的实验鼠体内没有形成胰腺所必需的基因。他们将这种实验鼠的受精卵培育到胚泡阶段后，为其注入用正常实验鼠体细胞培育出的iPS细胞，然后将胚泡移植入代孕母鼠的子宫。

研究人员确认，如此诞生的幼鼠拥有胰腺，胰腺内含有分泌胰岛素的贝塔细胞，胰腺能够发挥维持血糖值正常的功能。研究人员由此认为，注入的iPS细胞帮助新生幼鼠形成了原本不会存在的胰腺。

报道说，这个研究小组此前用胚胎干细胞成功培育出实验鼠的胰腺和肾脏，他们下一步计划给猴子和猪注入源自人类的iPS细胞，在这些动物体内培育人类脏器。

研究人员说，这项成果一旦完善，那么培育出糖尿病患者的iPS细胞，植入动物体内，就可能获得用于移植手术的胰腺。

iPS细胞、胚胎干细胞和成体干细胞因为能分化成多种器官和组织细胞，被称为“万能细胞”。不少研究者认为，iPS细胞不涉及伦理问题，在再生医疗领域具有更广阔的应用前景。

胰腺内产胰岛素细胞——β胰岛细胞能否再生一直是理解糖尿病和开发药物的关键因素。加拿大研究人员研究发现，β胰岛细胞可诱导再生是肯定的。有关结果发表在7  月期Laboratory  Investigation  上。

体外研究证实，β胰岛细胞可以脱分化形成一种更加原初的发育状态、具有干细胞性质的细胞。同样的脱分化现象同时也发生在其他三种组成兰氏小岛（islets  of  Langerhans）的细胞类型上。这些兰氏小岛细胞相互协调，一起分泌胰岛素和其他胰腺内产生的人体荷尔蒙。

研究人员表示，组成兰氏小岛细胞的各种类型的已分化细胞脱分化潜能是一个全新的发现。然而，当前还不能确定这些细胞在体内、自然条件下是否同时具备脱分化的能力。虽然如此，这个研究结果对于开发治疗糖尿病的药物而言相当有意义。这些细胞体外的可塑性开启了理解糖尿病发病机制的方法，并为证实创新性药物开发带来新机遇。

该研究是基于对一种短肽或胰岛新生相关蛋白（Islet  Neogenesis  Associated  Protein，INGAP）研究项目上。研究人员已经证实，INGAP  可以诱导胰脏中新的胰岛产生。临床试验也已表明，INGAP  可以促使糖尿病患者功能性β胰岛细胞的再生。

因为脂肪获取比较容易，在移植时又不会产生排斥反应，日本大阪大学和国立癌症中心研究所的研究小组近年来一直致力于从脂肪中提取可发育成各种细胞的多能干细胞，用于治疗心肌梗塞和肝病。近日，此项研究在动物实验方面取得了重大成功，一直以来让很多人烦恼不已的脂肪竟为再生医疗打开了一条新的道路。  

据日本《读卖新闻》报道，大阪大学未来医疗中心的科学家在脂肪中发现了一种干细胞，这种干细胞可以有效地成长为肝脏和胰脏细胞。用特殊的药剂进行处理后，这种细胞就能变为可发育成心肌的心肌芽细胞。将这种心肌芽细胞移植到患有心肌梗塞的兔子身上，兔子的心脏收缩率恢复到60％，并维持了4个月，而在没有移植的情况下兔子的心脏收缩率只有30％。  

研究人员用这种干细胞制成肝细胞的块状体，并移植到患有慢性肝炎的大鼠身上，大鼠的肝机能得到了改善。研究人员还用这种细胞制成像胰脏细胞那样可以分泌胰岛素的细胞，并移植到患有糖尿病的大鼠身上，结果显示，在3个星期的时间里，大鼠的血糖值一直在下降。  

另一方面，日本国立癌症中心研究所的研究人员也成功地用皮下脂肪制成了肝细胞。研究人员在这种肝细胞中，发现了14种只有肝脏才能合成的蛋白质。在将这种肝细胞注射到肝脏受损的大鼠身上后，研究人员发现大鼠血液中曾升高的氨浓度在24小时之后基本恢复正常。不过，由于肝脏具有500多种功能，这种人工制成的肝细胞是否能够全部复制其功能，目前还不得而知，对其机理的研究才刚刚开始。  

研究人员称，用胚胎干细胞制造肝细胞目前效率还很低，因此用原料充足的脂肪来制造肝细胞令人期待。目前，他们正考虑在进行肝脏切除手术时少量移植一些这种肝细胞，以作为促进肝脏功能恢复的辅助手段，但该技术要真正用于人类医疗，估计还要经过几年的临床实验。

美国科学家于6月8日《自然—遗传学》发表研究论文表示单个器官中或许包含不止一种类型的成体干细胞。这一小鼠肠中的发现会使干细胞治疗的前景变得更为复杂。

领导该项研究的是2007年诺贝尔生理或医学奖得主之一、美国犹他大学的遗传学家Mario Capecchi。他和Eugenio Sangiorgi发现，当利用一种名为Bmi1的基因标记小鼠肠内的成体干细胞后，那些特化的细胞大都位于上三分之一肠内。这意味着至少有一到两种其他类型的成体干细胞在维持和修复中间和下部三分之一的肠道。

成体干细胞是肌体内未分化的细胞，某一器官内的成体干细胞可以转变成该器官内任何类型的细胞。目前医学研究的一个热点，就是通过移植成体干细胞来取代受损组织，进而治疗各种疾病，比如移植入胰腺取代损伤的胰岛素制造细胞，移植入心脏取代死亡的心肌细胞，移植入大脑取代多巴胺制造细胞治疗帕金森症等。

Capecchi表示，由于人们对干细胞治疗的热情和关注，新的发现十分重要。人们通常认为每个器官中存在统一的干细胞，但现在研究结果表明特定器官中包含有多种干细胞群体。因此如果要用干细胞进行治疗，就必须认清这种复杂性。如果生成肠壁确实需要一种以上的成体干细胞，那么在其他器官中发现这一事实也将很正常。

Nature Genetics，doi:10.1038/ng.165，Eugenio Sangiorgi & Mario R Capecchi

Bmi1 is expressed in vivo in intestinal stem cells

美国科学家4月28日在新一期美国《国家科学院院刊》（PNAS）上发表报告说，他们在实验鼠的脑垂体中首次发现了成体干细胞。

成体干细胞是分化能力稍逊于胚胎干细胞的一类重要干细胞，存在于成年机体内，可以不断分化并修复受损组织、替代凋亡细胞等。科研人员此前曾报告在毛囊、肝脏、肌肉等组织或器官中发现过成体干细胞，但从未在脑垂体中发现这种干细胞。

垂体是大脑内分泌激素的腺体。人脑内的垂体大小仅如豌豆，分泌的激素负责调控体内各处的正常运转。老鼠的垂体从胚胎阶段即开始发育，但出生几星期后，垂体还会经历第二个发育高峰期。

美国科尔德斯普林实验室等机构的科学家在新研究中发现，实验鼠的脑垂体中共有6个主要的干细胞系，每一个干细胞都能分化出这6个干细胞系并分泌不同的激素。科学家说，正是这类干细胞不断分化，使得实验鼠在出生后脑垂体仍然经历发育高峰。

由于垂体分泌的激素与外界的压力、环境变化以及怀孕等自身变化息息相关，科学家认为，有关成体干细胞的新发现表明，即便发育到了青春期甚至成年期，老鼠的脑垂体仍然可通过成体干细胞分化的途径，不断适应身体内外的变化。

通常的成体干细胞在胚胎发育期也作出分化贡献，并在机体成年后一直保持干细胞的“身份”。与此不同的是，在实验鼠脑垂体中发现的成体干细胞在胚胎时期没有作出任何贡献。科学家因此推断，成年老鼠的脑垂体中有两种看似一样、实则不同的激素分泌细胞，一种直接来自胚胎发育时期，另一种是出生以后才出现的，这可以使它们以不同的方式适应不断变化的生长条件。

（PNAS），doi：10.1073/pnas.0801644105，Anatoli S. Gleiberman，Grigori Enikolopov

Genetic approaches identify adult pituitary stem cells

多能干细胞存在于脊椎动物的初期胚胎中，是一种具有分化为所有体细胞能力的未分化的细胞。这种细胞分化时，最开始形成三个胚叶，分别被称为外胚叶、中胚叶和内胚叶。其中外胚叶将分化成神经系统和皮肤表皮。日本理化学研究所的研究小组发现的就是控制多能干细胞向外胚叶发育的遗传基因，近日日本理化学研究所网站报道了这一消息。 

在过去，人们已经发现，多能干细胞分化发育成中胚叶（发育成肌肉、骨骼、血液等）和内胚叶（发育成消化器官、呼吸器官等）是由一种被称为“Nodal”的分泌性蛋白质控制的。而到底是什么物质决定多能干细胞向外胚叶发育却一直没有弄清楚。 

日本理化学研究所再生科学综合研究中心的科学家经过2万多次试验，采取将微量基因注入非洲金蛙胚胎的方法，最终证实了一种被称为“XFDL156”的核内蛋白质是决定多能干细胞向外胚叶分化的遗传基因。此外，研究人员还用白鼠胚胎进行试验，证实在哺乳动物胚胎中相当于“XFDL156”的两种被称为“Zfp12”和“Zfp74”的遗传基因也具有相同的作用。“XFDL156”在细胞核内与人们熟知的抗癌基因p53结合，而p53除了抑制癌细胞生长之外，还能促进中胚叶的生长，试验证明，“XFDL156”就是通过阻碍p53的活动来抑制中胚叶的分化，促进外胚叶的成长。 

目前在多能干细胞的生产和研制方面，主要有胚胎干细胞和ips细胞两种途径，而要将其发展到再生医学的临床应用，还要经过很多的试验积累。此次人们首次在分子级别弄清了多能干细胞向外胚叶分化的控制原理，研究人员认为这项研究成果在再生医学的应用方面可以称为是一项重要成果。

神经干细胞分化调控分子机制以及影响神经干细胞命运外在因素的研究对于神经发育、组织再生、神经系统退行性疾病以及脑肿瘤的发生发展和治疗都有非常重要的意义。虽然目前对神经干细胞增殖分化调控的研究很多，但是迄今为止，有关小分子化合物调控神经元增殖和定向分化的报道非常少。

AICAR是一个AMP类似物，广泛的用作细胞水平激活AMPK的工具化合物。目前对其的研究主要集中在代谢调节方面，而其绝大多数的作用都是通过激活单磷酸腺苷激活蛋白激酶（AMPK）而发挥的。AMPK 作为细胞中的“燃料开关”在动物抵御和适应环境应激的过程中起着重要作用。

该研究首次发现小分子化合物AICAR对于生化神经干细胞C17.2及来源于不同发展时期及不同部位来源的神经干细胞（P0-NSCs及E14-NSCs）均有明显的诱导分化作用。通过对神经元、胶质细胞等标志性蛋白的鉴定，明确了AICAR能定向诱导神经干细胞分化为星形胶质细胞。有意思的是AMPK的另一个传统激活剂二甲双胍却没有这个促分化的作用。而过表达功能缺失性AMPK等方式也不能逆转AICAR的促胶质细胞定向分化作用。研究中，还首次发现了AICAR能激活与神经干细胞向胶质细胞分化密切相关的JAK-STAT信号通路，Metformin则无法激活该通路，JAK 特异性抑制剂可完全逆转AICAR的促分化作用。这些结果表明，AICAR的定向诱导神经干细胞分化为胶质细胞的作用可能并不依赖于其传统胞内靶点AMPK信号通路，而有可能是通过激活JAK-STAT3信号通路而起作用的。

以上结果已在《生物化学杂志》（J. Biol. Chem.）杂志上发表，为定向诱导神经干细胞分化小分子诱导剂的发现及神经胶质细胞分化机制研究提供了线索。

（J. Biol. Chem.），Vol. 283, Issue 10, 6201-6208，Yi Zang，Jia Li

AICAR Induces Astroglial Differentiation of Neural Stem Cells via Activating the JAK/STAT3 Pathway Independently of AMP-activated Protein Kinase

成体神经干细胞是非常重要的一类细胞，它们保持着基本上皮特性，对于这类细胞的研究能大大改变我们对于成体神经原性小生境（niche）的认识。在2008年9月11日出版的《细胞—干细胞》（Cell Stem Cell）上，来自美国和西班牙的科学家发表文章称，他们发现大脑的成体神经干细胞生境存在一种独特的“纸风车型”结构。

神经干细胞（NSC，B1 cells）在成年侧脑室壁中得到保留，但是与胚胎神经干细胞有所不同的是，它们通过室膜管细胞（ependymal cell）从室管膜区（ventricular zone VZ）转移到室管膜下区（subventricular zone SVZ）。而对于胚胎神经干细胞的自我更新以及分化等功能起着关键作用的顶室、基底室等，在成体神经干细胞中并不明显。在封面文章中，科学家表示，他们发现成年小鼠的SVZ B1细胞延展出一个微小的顶部末梢来直接接触脑室，以及一个血管上的长底部末梢。对于脑室表面的更进一步分析显示，在成年神经发生区域存在令人意外的风车型结构。其中风车的中心含有B1细胞的顶端末梢，而在风车周围则包含两种室管膜细胞：其中一种是多纤毛的E1细胞，另一种则是具有2纤毛以及非常复杂基体的E2细胞。以上结果充分表明成体神经干细胞保留着基本上皮特征。

在本期刊物的另外两篇文章中，作者分别探究了脉管系统对于这类干细胞小生境的贡献。干细胞存在于特殊的小生境中，这些小生境能调节它们的自我更新以及分化。而脉管系统是这些干细胞小生境中重要组成部分。来自美国和西班牙的Tavazoie等人在文章中表示，成年室管膜下区（SVZ）神经干细胞小生境中存在一种平面脉管从，它们具有特殊的性质。在稳定情况以及再生时，干细胞及其子代细胞将紧紧吸附在SVZ血管上。它们在缺乏星形胶质细胞和周细胞包裹的位置会经常与脉管系统发生接触。此外，再生常常在这些地方发生。科学家还发现血液循环中的小分子能进入SVZ，因此，脉管系统是成体SVZ神经干细胞小生境的重要成分。

在另一篇来自美国和中国台湾科学家的文章中，作者研究了成年SVZ中神经干细胞是否紧密的位于血管周围，利用多种技术，科学家发现SVZ中成神经细胞链内以及周围含有丰富的血管丛。表达干细胞标记物（包括GFAP以及增生标记物）的细胞紧密结合在脉管内皮细胞周围含有层黏连蛋白的细胞外基质上。顶端GFAP+细胞与室管膜层混合，形成一个特殊的微环境。成年SVZ祖细胞表达层黏连蛋白受体α6β1整联蛋白，并通过抑制这些蛋白来阻止它们与内皮细胞的粘合，从而改变自身位置和增生情况。

Cell Stem Cell，Vol 3, 265-278, 11 September 2008，Zaman Mirzadeh, Arturo Alvarez-Buylla

Neural Stem Cells Confer Unique Pinwheel Architecture to the Ventricular Surface in Neurogenic Regions of the Adult Brain

数以百计的不同人类细胞系被统称为“干细胞”。它们可以来自胚胎、胎儿或者成年人体。而且，它们是多能的，即能够产生一系列不同细胞，或者产生种类有限的细胞类型。

Müller等人试图根据从超过150个细胞样品获取的一个转录谱数据库建立一个“干细胞诊断”体系，来统一人类干细胞的定性和分类。

生物信息分析显示，多能干细胞系有很多共性，它们都有一个典型的蛋白-蛋白网络，称之为“PluriNe”。其他细胞类型，包括来自大脑的神经干细胞系，要多样化得多。

这些结果为对干细胞进行分类提供了一个新策略，并且支持这样一个观点：多能性和自我更新能力受特定分子网络的严格控制。

Nature 455, 401-405 (18 September 2008) | doi:10.1038/nature07213

Regulatory networks define phenotypic classes of human stem cell lines

围绕肠壁的环形肌一个众所周知的功能就是产生肠蠕动，促进食物的推进。而在果蝇体内，它还有一个极为重要的功能，那就是维持肠上皮干细胞的自我更新。这项干细胞研究的最新发现由北京生命科学研究所袭荣文博士带领的课题组完成，并在线刊登在9月21日的《自然》（Nature）杂志上。

袭荣文利用果蝇作为实验模型，在分子和细胞水平上证明了干细胞的微环境对干细胞的调控作用。“环形肌构成了肠上皮干细胞的微环境。”他发现，环形肌分泌的信号因子维持着肠上皮干细胞的存在并控制着它的活性。

他说，这种控制着果蝇肠上皮干细胞自我更新的叫做Wnt信号因子，能够穿越一薄层由细胞外基质组成的基底膜，然后到达干细胞的表面，结合并激活干细胞膜上的受体，随之激活一系列下游成员和转录因子，从而在转录水平上调控基因的表达和干细胞的自我更新。抑制Wnt信号通路上任何一个环节都会导致干细胞的分化和丢失。相反，Wnt信号通路的过量激活可以直接导致干细胞的积聚和肿瘤的发生。Wnt信号通路在哺乳动物和人身上也被认为是控制肠上皮干细胞自我更新的一个主要机制。

此项发现证明了以果蝇作为一个模式来解析肠道干细胞调控机制的可行性。果蝇在遗传学上的优势将有助于进一步解析肠道干细胞的调节机制及肠道肿瘤等疾病的发生机制。另外，该研究也揭示了一个崭新的干细胞微环境结构。环形肌作为微环境细胞并不与肠上皮干细胞直接接触，而是被一层基底膜隔开。干细胞散布在基底膜上，并没有局部区域的聚集。研究干细胞的调控机制，对理解肿瘤等疾病的发生进而有针对性地制定干预措施，以期达到治愈目的具有重要意义。

Nature，doi:10.1038/nature07329，Guonan Lin，Rongwen Xi

Paracrine Wingless signalling controls self-renewal of Drosophila intestinal stem cells

像果蝇等能够进行基因操控的动物，是研究控制干细胞功能的基因网络的理想模型。现在，Takashima等人描述了果蝇的一个新体系——果蝇的后肠（hindgut），它对于研究一般意义上的干细胞分化和控制可能会具有价值。随着小肠细胞衰老，它们会被由自我更新的小肠干细胞（ISCs）所产生的新细胞取代。在果蝇中，ISCs局限在小肠内一个狭窄区域——后肠增殖区（HPZ）。这里的自我更新由Wingless（果蝇的Wnt同源基因）和Hedgehog信号通道控制，控制方式与在哺乳动物小肠中所见到的非常相似。（生物谷Bioon.com）

生物谷推荐原始出处：

Nature 454, 651-655 (24 July 2008) | doi:10.1038/nature07156

The behaviour of Drosophila adult hindgut stem cells is controlled by Wnt and Hh signalling

英国科学家发现了一种更准确地检测侵袭性肠癌的方法，他们希望该方法可以改善成千上万的肠癌患者的治疗效果并提高其生存率。  

该方法是由来自英国杜伦大学及东北英格兰肝细胞研究所（NESCI）的科学家们研究出来的，该研究是由英国国际癌症研究协会以及英国国家医疗服务系统资助的。  

研究者们研究了700名结直肠癌患者的组织样本，并对疾病的进展情况进行了跟踪。他们发现身患最具侵袭性的肠癌的患者，其机体组织内出现了一种名为LaminA的干细胞标记蛋白。他们因此得出结论，这种标记蛋白可以作为早期肠癌筛查中的一个标志。通常，早期发现的肠癌只采用手术治疗，而采用这种方法则可以及时发现患有侵袭力较强的肠癌的患者，从而同时给予化学治疗。  

依据病情进展情况，肠癌可分为4期，针对每期都有不同的治疗措施。在I期及II期中，癌症仍局限在原发灶而并未转移至淋巴结，因此通常给予手术治疗来去除原发病灶，而不一定给予化学治疗，因为这些病人通常年纪较大、身体虚弱，如果给予化疗，其对肌体的损伤可能大过治疗益处。  

但是基于该发现，研究者们估计有三分之一的早期肠癌患者肌体可能会表达LaminA干细胞标记，这标志着其所罹患的癌症具有较大的侵袭性。研究者表示，对于这类病人，医生应当给予其化学治疗以摧毁这些带有标记的干细胞，这有助于提高康复率和生存率。  

在英国，肠癌是第三大高发的癌症——每年有超过36,000人被确诊患有该病。在世界范围内，每年逾一百万人被发现患有肠癌，其中近四分之三的患者年龄在65岁以上。饮食习惯、生活方式和环境因素等被认为是导致该病产生的主要因素。  

研究者们目前正致力于将其研究成果转化为具有实际效用的临床工具。

美国研究人员8月7日宣布，利用患者体细胞培育出10种可用于观察遗传疾病在细胞内发展的干细胞。这一进展将有利于寻找这些疾病的治疗方法。

哈佛大学干细胞研究所博士乔治·戴利和同事利用患者皮肤细胞和骨髓，培育出这些干细胞。这些患者罹患疾病包括帕金森氏症、亨廷顿舞蹈病和唐氏综合症等。

这种新技术原理是将患者的普通细胞转化成具有胚胎干细胞特征的干细胞。胚胎干细胞可分化为不同种类的体细胞，进而成长为人体各种组织，例如心脏和大脑组织。这一研究成果发表在美国《细胞》（Cell）杂志网络版上。

干细胞研究所所长道格·梅尔顿说，这些干细胞将有助于研究人员观察这些疾病在人体细胞内的发展情况，“我认为，在数年内我们就会看到这为治疗疾病开启新的大门”。

梅尔顿说，研究所建立了一所实验室，专门储存这些人造干细胞，以加速这方面研究。

人体体细胞“转化”为干细胞曾有先例。美国和日本研究人员2007年11月报告说，他们利用重新编排基因技术，把人体皮肤细胞改造成皮肤干细胞，功能可媲美胚胎干细胞。上星期，哈佛大学另一研究小组说，他们把两名肌肉萎缩性侧索硬化症老年患者的皮肤细胞转化成干细胞，再把这些干细胞培育成神经细胞。

Cell，In press，In-Hyun Park, George Q. Daley

Disease-Specific Induced Pluripotent Stem Cells

美国干细胞科学家的一项最新研究，找到了培育人类胚胎干细胞（hESC）的新方法。相关论文8月20日发表在《公共科学图书馆 综合》（PLoS ONE）上。

大多数研究人员都是利用来自动物的原材料来培育人类胚胎干细胞。但这样做有可能将病毒和其他一些病原体传播到培育出的干细胞中，导致它们无法在医学治疗上使用。对此，美国加州大学河畔分校的生物化学副教授Noboru Sato和同事开发出一种新的培育方法，比传统手段更加清洁、方便，而且得到的胚胎干细胞具有不打折扣的多能性。

目前，全世界实验室中常用涂有Matrigel（一种从小鼠肿瘤细胞中提取出的凝胶，包含细胞外基质ECMs）的培养皿来培育人类胚胎干细胞。Matrigel涂层为干细胞的培养提供了支架，当少量的人类胚胎干细胞附着其上后，会生长为未分化细胞集落。

Sato解释说，“鉴于ECM的复杂性以及人们对hESC如何控制细胞间和细胞-ECM相互作用的认识不足，要开发出非动物（animal-free）涂层的培养方法仍是一大挑战。”

在最新的研究中，Sato小组鉴别出一个特殊的信号路径——Rho-Rock，它对细胞集落形成和hESC间物理相互作用起重要作用。当该信号路经被名为Y27632的物质阻断后，研究人员发现，正如预期的那样，hESC正常的集落形成被大大削弱。而研究人员同时注意到，hESC仍然保持着它们的多能性。

Sato说，“到目前为止，人们通常认为集落形成是维持胚胎干细胞多能性的关键，但我们的研究发现，多能性可以独立于紧密地细胞间联系而被保留下来。”

除此之外，研究人员还广泛筛选了可与Y27632结合的多种类型的支架材料，结果发现，Matrigel涂层可以被另一种物质poly-D-lysine取代。后者最主要的优点就是完全非动物的，容易操控而且质量稳定。同时，poly-D-lysine涂层与传统的Matrigel相比，培养得到的人类胚胎干细胞的多能性几乎没有差别。

加州大学河畔分校干细胞中心主任Prue Talbot表示，“Sato的工作无论对理解干细胞信号转导路径还是开发出改进的干细胞培育方法，都的确是重要的一步。”

据悉，研究人员目前正在尝试将新技术应用于最新的干细胞技术——诱导多能干细胞（iPS）。Sato说，“我们的下一个目标就是制造新的非动物iPS细胞系。”

PLoS ONE，3(8): e3001. doi:10.1371/journal.pone.0003001，Nicole Harb, Trevor K. Archer, Noboru Sato

The Rho-Rock-Myosin Signaling Axis Determines Cell-Cell Integrity of Self-Renewing Pluripotent Stem Cells

日本埼玉医科大学细菌学教授三谷幸之介为首的科研小组日前开发了有效操作胚胎干细胞(ES细胞)基因的技术，该成果被刊登在8月25日发行的美国《国家科学院院刊》（PNAS）上。

胚胎干细胞是一种可成长为任何人体器官组织的“万能细胞”。

据日本共同社报道，该科研小组称，人类ES细胞基因操作在技术上一直存在困难。据悉，若使用新开发的技术方法，科研人员可将疾病的基因植入ES细胞，从而为制成再现症状的细胞提供方便，可能将加快有效治疗药物的研究。

科研小组使用了三谷教授开发的低毒性改良型病毒媒介作为将基因植入细胞的携带媒介。实际实验中将基因植入人类ES细胞后，目标位置的基因植入率为45%左右，比以往的1%有大幅提高。据悉，病毒原本携带的基因已事先被除去，因此也不存在安全性的问题。

据三谷教授称，该技术也将有助于新型万能细胞“iPS细胞”的研究。

PNAS published August 25, 2008, doi:10.1073/pnas.0806136105

Heparin promotes the growth of human embryonic stem cells in a defined serum-free medium

利用人类胚胎干细胞用于治疗用途的关键之一是理解帮助干细胞增殖和分化成其他类型细胞的分子信号。如果商业培养基中的化学物质是私有的（这在科研环境中很常见），这项任务就变得更具挑战性。

目前，科学家可能不知道一个培养基中究竟有什么化合物，这导致了无法预测的生长行为，也导致了无法回答哪种成分可能刺激干细胞。Peter Andrews及其同事报告说他们开发了一种含有肝素的干细胞培养基，肝素是一种被美国食品和药品管理局批准使用的广为人知的抗凝血剂。迄今为止，所有报告的干细胞培养基都含有成纤维细胞生长因子2（FGF-2）和一些实验室定制的营养物质的混合。

这种新开发的培养基将在没有FGF-2的情况下支持人类干细胞，这可能提供一个标准，能够为干细胞如何发育提供关键的重要信息。只有在这之后科学家才有能力解释为什么人类胚胎干细胞系在不同的实验室产生了不同的结果。

以前的研究认为，一个表达被改变的基因与人类白血病和尤文肉瘤有关，现在研究人员发现，这种基因是血液干细胞功能正常发挥所必需的，新成果日前发表在在线出版的《自然—免疫学》（Nature Immunology）期刊上。科学家们说，这种名为Erg的基因保持了血液干细胞的适当数量，能持续向血液供应短命的成熟细胞。

利用对小鼠的基因扫描， Benjamin Kile和合作者在Erg基因中发现了一种可影响干细胞总量的变异。通过评估不同类的原始血液细胞形成成熟血液细胞的能力，他们发现当Erg基因发生变异时，血液中干细胞数量降低了。这样，Erg基因中的部分变异导致了血液干细胞数量的减少，而这又与人类白血病相关。

新发现揭示Erg基因独立于人类癌症的一个重要功能，同时也表明，利用模式小鼠和基因扫描来鉴别特定基因对人类癌症和其他疾病的影响是很重要的一种方法。

Nature Immunology，doi:10.1038/ni.1617，Stephen J Loughran，Benjamin T Kile

The transcription factor Erg is essential for definitive hematopoiesis and the function of adult hematopoietic stem cells

在2008年6月5日出版的《细胞—干细胞》（Cell Stem Cell）上，来自美国的一组科学家发表文章称，caspase的活动能调节胚胎干细胞的分化。Caspase酶是一种经典的细胞死亡程序调节因子，然而最近的一系列研究发现，caspase同时还能对干细胞的分化过程进行调节。胚胎干细胞可以进行自我更新，并保持着分化为三个不同胚层细胞的能力，这些胚层细胞最终将发育为构成身体的各种细胞。最近有一种观点认为，一组主要的转录因子，其中包括Oct4，Sox2以及Nanog形成了一个稳定的自我调节回路，以保持胚胎干细胞处于自我更新的状态。而文章作者认为，为了使得这些细胞获得分化为不同胚层的能力，应该存在一种翻译后机制，能逆向调节这些自我更新因子。

研究人员发现caspase能诱发分化中的胚胎干细胞发生Nanog的分裂。而缺少Casp3基因的干细胞则明显存在分化能力方面的缺陷，同时，加强caspase分裂抗性Nanog变异基因的表达能大大促进胚胎干细胞的自我更新。这表明细胞死亡程序路径的一个重要组成成分同时与胚胎干细胞的发育调节有关。

而在同时发表的另一篇文章中，来自美国、德国、瑞典和加拿大的一组科学家表示，造血干细胞（hematopoietic stem cell）对外源信号的反应会受到caspase-3的抑制。对于炎性细胞因子（inflammatory cytokine）反应的抑制是成年造血干细胞的特征之一，这能使干细胞数量保持相对的稳定。在研究中，科学家发现caspase-3参与了以上过程，这是令人感到意外的结果。缺乏caspase-3的小鼠其免疫表现型长期再生干细胞（immunophenotypic long-term repopulating stem cell）数量会有所增加，同时伴随着多种功能的改变。

研究人员表示，以上这些改变反应出外源信号激活的变化。Caspase-3−/− 细胞对特定的细胞因子做出反应，并对Ras-Raf-MEK-ERK路径的磷酸化成分表现出细胞种类特异性变化，而另外一些路径成分，例如pSTAT3，pSTAT5，pAKT，pp38 MAPK，pSmad2以及pSmad3并未受到影响。因此，caspase-3在干细胞静止中起到了作用，并降低了特定的信号，最终导致细胞对于微环境刺激的反应被抑制。

Cell Stem Cell，Vol 2, 595-601, 05 June 2008，Jun Fujita, Thomas P. Zwaka

Caspase Activity Mediates the Differentiation of Embryonic Stem Cells

由于用途的无限可能，干细胞被赋予了“全能”的荣誉。那么，干细胞究竟能够分化成什么，怎样进行分化，走哪条路到达分化终点，这些过程又是由哪些因素决定的呢？

传统观点认为细胞进行分化时，路径和目的地是统一的，由固定的细胞信号通路决定。然而来自5月底《自然》（Nature）杂志的一项新的研究报告表明，干细胞分化路径是通过基因的选择性行为形成的一系列分化网络路径，但是分化终点却是相对固定的。研究人员用了一个形象的比喻：就如同山上的一块石头能够通过无限可能的路径下山，但是最终只能到达同一个山谷。

细胞特性决定分化目的地

通过详细研究造血干细胞是分化成白细胞前体还是红细胞前体的各种相关因素，研究人员得出了上述结论。首先他们通过检验典型的血液干细胞群，发现了一种普遍存在于干细胞中的细胞标记——Sca-1蛋白，该蛋白在每个细胞中的浓度都不尽相同，甚至有1000倍之多的差距。有人认为Sca-1蛋白含量低的细胞就会进行自动分化。然而当研究人员根据蛋白含量将细胞分为高、中、低三个种类并进行培养研究时发现，不同类型的细胞派生的细胞群落通过9天或9天以上的培养蛋白含量将趋于相同。

这些细胞的分化方向也相同吗？然而，进一步研究证明它们在分化过程中明显不同。研究表明，在红细胞生成素的刺激下，Sca-1蛋白含量低的血液干细胞分化成红细胞前体的机会比Sca-1蛋白含量高的干细胞高7倍。相反，干细胞在粒细胞——巨噬细胞刺激因子（一种白细胞生成刺激因子）的作用下，那些Sca-1蛋白含量高的干细胞更容易变成白细胞。

研究人员还对转录因子GATA1和PU.1进行了研究，它们分别促进干细胞转变成红细胞和白细胞。结果表明Sca-1蛋白含量低的血液干细胞（更倾向于转变成红细胞）拥有比其它两类细胞更多的GATA1；相对应地，Sca-1蛋白含量最高的血液干细胞（更倾向于转变成白细胞）拥有最高浓度的PU.1。

之前进行的一项研究也证明了这个结论：一个特定细胞可以表现出与众不同的基因行为，选择一个特别的“下山路径”，但是最终它仍然和它的同类细胞一样分化成同种细胞，到达同一个山谷。研究人员将细胞前体暴露在两个完全不同的药液中：DMSO和视黄酸，密切关注细胞的基因表达情况，尽管使用激素不同，在整个7天的分化过程中，它们的分子路径和基因的表达情况都完全不同，但是两组细胞最终都分化成了嗜中性白血球。

生物体中的稳定态

更重要的是，在三类细胞组中的Sca-1、GATA1和PU.1含量并不是保持不变的，经过一段时间后，它们之间的区别将不再明显，细胞分化的倾向性也会随之不断变化，这也表明，细胞间的不同是暂时的。

研究人员还用基因芯片检测了细胞的整个基因组。基因水平的实验同样证实了三类细胞组间的区别是可以变化的。在高低水平不同的细胞组中存在着多于3900个基因的表达差异，这些差异同样是可以变化的，并会随着时间而不断消失——高、低含量的两类细胞的基因活动越来越像中间含量的细胞组。

研究发现，基因行为的循环以及细胞状态的波动最终都是为了将细胞保持在一个稳定状态，为它们在条件合适时进行分化做好准备。此次发现挑战了生物学家以往对于生物体活动的印象。与物理学中的能态相似，生物系统同样倾向于维持在一个相对稳定的状态。在这种情况下，血液干细胞更倾向于保持干细胞的状态，然而当它们经历过基因活动以及蛋白生产等波动后，先前平衡好的稳定态被颠覆到另一个稳定态中，于是它们转变成白细胞或者血红细胞的前体。在平衡的颠覆中，一些特别的生长因子起到了一定的作用，但这些因子只是诱导细胞分化全部因素中的一部分。

生长和分化因子仅仅增加了细胞生长和分化的可能性，而细胞分化本身是整个细胞群的特质，一个石头到达山下最终都会抵达山谷，但是到达哪一个山谷取决于地形的形状。也就是说，细胞分化成什么取决于其本身的特质，而它走的路径，是它在继承系统结构和调节机制的同时，进行的一个选择性的行为。

研究人员表示，自然创造出一种最优化最简单的方式以满足其多样性的要求，并将其保持到一个稳定的水平，使细胞能够以一种系统、可控的方式来应答其所处环境的变化。

实践指导提高效率

这项研究也给了干细胞生物学家一点新的启示，他们将可能需要考虑改变一下当前实验室中应用的干细胞分化方式。黄穗表示，目前应用的分化方式并不高效，只有10%—50%的细胞对激素或其他物质的作用产生反应。这是由于细胞间的区别与生俱来，不同的细胞对不同的物质反应不同，所以人们发明了更多复杂激素的

混合物，但是我们可以利用细胞的区别分辨出那些已经准备好分化的细胞使得分化过程更高效。后续工作表明，通过选择适当的干细胞亚群，采用正确的方法刺激，分化效率会得到大幅度的提高。

上述地形类比和选择性决定的概念都不是生物学家所熟悉的，他们更倾向于单个基因以线性路径的方式发生行为，这在某种意义上说是一种思路的变革。对于生物学家来说，从思考单一路径到思考所有可能路径的整个网络是很难的，单一路径很难弄清楚整个过程，研究人员在了解了网络路径后，下一步要做的是研究路径选择背后的推动力。

Nature，453, 544-547，Hannah H. Chang，Sui Huang

Transcriptome-wide noise controls lineage choice in mammalian progenitor cells

科学家发现的一种特定蛋白分子和BMP-4蛋白相互作用，是决定人类干细胞最终发育成为胎盘的关键。而且这种作用独一无二，无法复制或移植。

据每日科学新闻网报道，近日科学家在人类胚胎干细胞研究领域获得重大突破，科学家在人类胚胎干细胞的发育过程中发现某种特定蛋白分子起到至关重要的作用，这种蛋白分子可以使得人类干细胞最终发育成为胎盘，而且这种蛋白分子的特殊作用独一无二，它无法被其他种类生物所复制或移植。

据报道，约翰·霍普金斯大学的成林召(音译)博士与他的同事是在一次医学研究中意外发现这个重大突破的。当时他们正在对一种罕见的人类血液紊乱疾病进行研究，寻找引起这种血液疾病的一种名叫PIG-A的基因。

科研人员将患病基因注射入怀孕母老鼠体内以观察母鼠体内小鼠的遗传特质，但在实验中科学家发现，体内具有这种血液疾病基因的小老鼠一般在母老鼠体内就已死亡，而没有死亡的小老鼠在出生后却与人类患者的症状明显的不同。

百思不得其解的科学家们为找到原因只得从向老鼠注射的人类干细胞中寻找突破口。科学家们首先设法将人干细胞中的这种突变基因PIG-A基因取出，然而却始终不能成功。

后来转向人类胚胎干细胞，希望在胚胎干细胞未发育时就去除掉PIG-A，最终得到所预想的实验目的。结果就在这个实验中，科学家们意外发现了胚胎干细胞中存在某种特定的蛋白质分子和BMP-4蛋白相互作用，是决定人类干细胞最终发育成为胎盘的关键。

据成林召博士介绍，他们经过一系列复杂的实验证明，人类胚胎的分化取决于胚胎干细胞表层的某种特定蛋白质能否接收到BMP-4蛋白所发出的信号；而且这种特定蛋白质和BMP-4蛋白所产生的作用是独一无二的，根本无法在其他生物体内复制或移植，这也就意味着人类的形成是独一无二的。目前，科学家仍然再作进一步研究，他们希望以这个重大突破为开始，揭开人类形成的奥秘，同时也将有助于进一步对人类胚胎干细胞进行深入的研究。他们这次的重大发现也将刊登到即将出版的权威期刊杂志《细胞干细胞》(Cell Stem Cell)中。

Cell Stem Cell, Vol 2, 345-355, 10 April 2008

Trophoblast Differentiation Defect in Human Embryonic Stem Cells Lacking PIG-A and GPI-Anchored Cell-Surface Proteins

美国食品与药品管理局（FDA）近日搁置了首例胚胎干细胞治疗临床试验。研究人员表示，这反映了此类治疗的风险仍不为人知。

位于美国加州的Geron生物公司已经与FDA磋商了4年多，Geron建议向患有脊髓损害的病人注射来自胚胎干细胞的少突神经胶质祖细胞。该公司的临床试验申请上周收到了搁置的答复，但是FDA尚未给出具体原因。

研究人员并不清楚FDA的这个决定是基于Geron试验的具体问题，还是基于更广泛的对于胚胎干细胞治疗安全性的考虑。如果是后者的话，其它相关的悬而未决的试验同样可能被推迟。哈佛医学院的神经学家Ole Isacson表示，公司要想进行试验，需要提供有力的证据证明移植细胞是安全的，特别是不会导致肿瘤或其它伤害。然而，证明这一切的标准尚未建立。他说：“我相信FDA自己仍在不断摸索，没人清楚胚胎干细胞会带来什么样的风险。”

这一搁置决定是在FDA举办的首届干细胞产品评估咨询会议一个月后做出的。美国WBB Securities行业分析师Steven Brozak担心，这一决定可能受到了政治上反对干细胞研究的推动。不过有业内研究人员不太同意这种说法，认为FDA确实不清楚怎样确保安全性。

在四月份的咨询会议上，FDA指出，批准那些针对晚期病人的试验要容易一些，因为已经没有其它的选择方案；但是Geron公司的产品及其它的试验大多数临床应用是很早期的，并不属于这一范畴。除了Geron之外，加州的Advanced Cell Technology公司希望使用胚胎干细胞治疗黄斑变性（macular degeneration），而圣地亚哥的Novocell公司则希望用胚胎干细胞治疗糖尿病。

美国科罗拉多大学医学院神经移植主任Curt Freed表示，过去FDA曾经搁置过一些其它类型的细胞治疗的临床试验，在公司解决了安全性的担忧后，最终都继续进行了。不过他补充说，FDA要求的额外实验有时会成为到达临床阶段前无法逾越的障碍。

美国加州伯恩汉姆医学研究所干细胞生物学家、FDA干细胞治疗顾问Evan Snyder相信，这一试验最终将继续进行。他说，FDA的极端谨慎反映了他们希望避免任何不利的反应，因为这种不利反应有可能给整个领域带来沉重的打击，致使研究倒退。

自我更新（self-renewal）是干细胞和癌细胞的共同特征，但是对于它们是否拥有共同的干性（stemness）程序，科学界一直存在争议。目前的干细胞模型认为，有少量的祖细胞维持着自我更新的能力以及组织的结构。胚胎干细胞（embryonic stem cell，ESC）和成体干细胞自我更新以及发育出多种细胞的能力构成了“干性”的最基本定义。而大量的证据表明，肿瘤同样存在相应的肿瘤干细胞，因此，发现、消灭这些细胞对于诊断和治疗癌症就很重要。

在2008年4月10日出版的《细胞—干细胞》（Cell Stem Cell）上，来自美国和以色列的一组科学家发表文章称，他们成功地建立了一种基因模块图谱（gene module map），这种图谱能将胚胎干细胞、成年组织干细胞、以及人类癌症组织的转录程序系统连接起来。图谱还揭示了两种区分胚胎干细胞和成年组织干细胞的主要基因模块。类胚胎干细胞转录程序在多种人类上皮癌（epithelial cancers）中都得到激活，并且能预测转移和死亡率。肿瘤基因c-Myc能重新激活正常和癌变细胞中的类胚胎干细胞程序。在Ras和IκBα转化而来的人类原代角质形成细胞（primary human keratinocytes）中，c-Myc会使得肿瘤起源细胞（tumor-initiating cell）增加150倍。这种c-Myc增加的肿瘤发生不受到基因组不稳定性（genomic instability）的影响。因此，激发分化成年细胞中的类胚胎干细胞转录程序或许会诱导癌干细胞的病态自我更新发生。

研究结果显示，类胚胎干细胞程序不仅仅只是增生信号。从基因模块图谱得到的类胚胎干细胞程序在各种人类癌症中得到激发，并且能预测患者死亡率和转移可能。此外，科学家发现c-Myc除了推动细胞增生外还存在其它作用，但目前研究人员还无法证明类胚胎干细胞信号能提供独立的诊断价值，并且也不清楚类胚胎干细胞信号究竟是在少量的肿瘤干细胞或大量人体癌症组织中得到表达。所以作者表示，还需要进行进一步研究来解决这些问题。

（Cell Stem Cell），Vol 2, 333-344, 10 April 2008，David J. Wong, Howard Y. Chang

Module Map of Stem Cell Genes Guides Creation of Epithelial Cancer Stem Cells

完全成熟的已分化B细胞，在无需使用卵子的情况下，能被重组成一种准胚胎干细胞状态。这项研究成果发表在4月18日《细胞》（Cell）杂志上。

在先前研究中，多能干细胞（iPS）可由成纤维细胞创造出来，成纤维细胞是一种特殊类型的皮肤细胞，能分化成其他类型的皮肤细胞。由于无法分辨这些成纤维细胞是否已完全分化，先前实验中使用的细胞也许分化得比较少，因此更容易转化为如同胚胎干细胞状态的iPS细胞。

B细胞是一种能与特定抗原结合的免疫细胞，特定抗原是指诸如来自细菌、病毒或微生物的蛋白。与成纤维细胞不同的是，成熟B细胞的DNA有特定的一部分在最终成熟阶段会被剔除。论文的第一作者，美国怀特黑德生物医学研究所鲁道夫·詹尼士实验室的博士后研究员雅克布·汉娜表示，那段DNA一旦被剔除，就无法再回来了。对基因组进行检查，就能给研究人员赋予一种方式来确定所产生的iPS细胞并非来自未成熟的细胞。

汉娜等人通过从成熟B细胞产生iPS细胞开始实验。利用类似于以成纤维细胞制造iPS细胞的方法，研究人员使用反转录病毒将4个基因（Oct4、Sox2、c-Myc与Klf4）转移至细胞的DNA中，成功地将成熟B细胞重组为iPS细胞。不过，研究人员还使用了另外一个因子CCATT/增强子结合蛋白（C/EBPα），来刺激成熟B细胞能被重组为如iPS般的细胞。

与先前成纤维细胞研究而来的iPS细胞一样，来自成熟与非成熟B细胞的iPS细胞能用来制造老鼠。这些来自重组成熟B细胞的老鼠，同成熟B细胞一样缺失了相同部分的DNA，这证明汉娜等人已成功地重组了已完全分化的细胞。

除了证明重组的威力之外，该项研究也为诸如多发性硬化症与Ⅰ型糖尿病等自身免疫疾病提供了功能强大的新的老鼠模型。例如，神经细胞专有的成熟B细胞或T细胞——神经胶质细胞，可重组成iPS细胞，然后用于制造整个免疫系统主要只攻击神经胶质细胞的老鼠，从而为多发性硬化症的研究创造出一种老鼠模型。

詹尼士预言，研究人员最终将能通过类似的方法用人类细胞来研究疾病。原则上，这使得研究人员可将复杂的人类遗传疾病转移到培养皿上来进行研究，这将可能是分析疾病并确定疗法的第一步。

（Cell），Vol 133, 250-264, 18 April 2008，Jacob Hanna, Rudolf Jaenisch

Direct Reprogramming of Terminally Differentiated Mature B Lymphocytes to Pluripotency

2008年4月15日，动物所陈大华研究员有关干细胞命运调控的研究成果在国际著名的发育生物学杂志Developmental  Cell上发表。此项工作得到了科技部“生殖发育重大研究计划”、973项目和国家基金委重点项目以及中国科学院“百人计划”的资助。

成体干细胞是生物体内少数处于无限增殖，未分化或低分化状态并具有多种或一种分化潜能的细胞群。干细胞的独特能力表现在于，通过不对称分裂产生具有相反命运的两个子代细胞，一个是通过自我更新，重新产生维持干细胞特性的新干细胞；而另一个子细胞则步入分化程序，进而形成新的组织，或替代生物体中损伤或丢失的组织和器官以维持生命活动的延续。干细胞不对称分裂机制的研究是干细胞理论研究前沿中核心的课题。

核膜蛋白在染色质组织、基因调控、信号转导等方面起着非常重要的作用。然而至今这类蛋白的生理功能仍未阐明。以果蝇为模型，动物研究所陈大华研究组发现了一个核膜蛋白Otefin  (ote),  在维持果蝇生殖干细胞（GSC）自我更新过程中起关键调控作用。通过遗传学方法，研究者证明Ote是作为内源因子来调节GSC命运的因子；进一步机制研究表明，Ote蛋白通过调控BMP/Dpp信号途径，进而关闭控制干细胞分化的关键bam基因的的转录表达来实现干细胞的自我更新。通过结构与功能的关系分析，研究者发现Ote蛋白作用位点为干细胞的核内膜，并由此推测Ote蛋白可能与BMP/Dpp信号途径的核内组分相互作用完成其功能。通过生物化学方法研究者发现Ote能够与Smad4/Medea直接发生相互作用，从而结合到bam沉默子上来调节GSC的命运。该工作的意义在于：1、证明了核膜蛋白参与干细胞的命运调控，并可能推广到哺乳动物；2、为核膜蛋白如何参与TGFβ/BMP-介导的“基因沉默”提供初步的机制性解释；3、已知编码核膜蛋白的导致人类的慢性疾病，本工作可能为解析人类的核膜蛋白的编码基因缺失相关疾病的发病机制提供一定线索。

Developmental Cell, Vol 14, 494-506, 15 April 2008

Otefin, a Nuclear Membrane Protein, Determines the Fate of Germline Stem Cells in Drosophila via Interaction with Smad Complexes