结核病(tuberculosis)是由于结核杆菌感染所致的慢性传染性疾病，以肺结核最常见，还有结核性脑膜炎、肠结核、肾结核、骨结核等。在全世界范围内，结核病仍占感染性疾病致死的首位。结核杆菌和麻风杆菌均属于分枝杆菌属。分枝杆菌生长缓慢，甚至可处于对药物不敏感的休眠状态；分枝杆菌的细胞壁富含脂质，很多药物不易穿透；此外结核杆菌常生活在巨噬细胞内，或结核纤维化（或干酪样或厚壁空洞）病灶内，药物不易接近。故分枝杆菌感染对药物的治疗反应缓慢，需要长期治疗。目前根据疗效、毒副作用和病人耐受情况把抗结核病药分为两大类: ①第一线抗结核病药：异烟肼(isoniazid)、利福平(rifampicin及其类似药物）、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、乙胺丁醇(ethambutol)和链霉素(streptomycin)。②第二线抗结核病药：环丙沙星(ciprofloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、环丝氨酸(cycloserine)、卷曲霉素(capastatin)、阿米卡星(amikacin)、乙硫异烟胺(ethionamide)、对氨水杨酸(aminosalicylate)、卡那霉素(kanamycin)等。与第一线药物比较，第二线抗结核病药或一般疗效较差或毒副作用较多较重，因此，为抗结核病的次选药。

异烟肼  Isoniazid

Isoniazid,又名雷米封（rimifon）,为目前治疗各种结核病的首选药。与其他抗结核病药相较,isoniazid疗效高、毒性小、口服方便、价格低廉。

【抗菌作用与机制】　Isoniazid有强大的抗结核杆菌作用。体外实验证明，本药对结核杆菌的最小抑菌浓度为0.025μg～0.05μg/ml，10μg/ml具有杀菌作用；大于500μg/ml才可抑制其他细菌的生长。在体内isoniazid对结核杆菌的抗菌强度与结核杆菌所接触的药物浓度正相关；增殖期结核杆菌对isoniazid较静止期敏感。Isoniazid使结核杆菌细胞壁的脂质减少，细胞壁的屏障作用降低。其抗菌机制较复杂，尚未完全明了，可能为抑制分枝菌酸(mycolic acid)的合成。分枝菌酸为分枝杆菌的专有成分，是结核杆菌细胞壁的主要组分，因此isoniazid选择性抗结核杆菌而对其他微生物几无作用。结核杆菌对单用isoniazid易产生耐药性，故应与其他抗结核病药合用以增强抗结核病疗效，缩短疗程，防止或延缓耐药性的产生。

【体内过程】 Isoniazid穿透能力强(即跨膜能力强)，表现在：①口服易吸收，吸收率为90％，常规剂量用药后1h～2h血药浓度达峰值浓度（3μg～5μg/ml）；②体内分布广泛，吸收后迅速分布于全身各组织器官，Vd值为0.61L/kg。脑脊液、胸腹水、关节腔、肾组织药物含量较高，脑膜炎时脑脊液中isoniazid浓度与血浆相近；③易穿透细胞膜而作用于细胞内的结核杆菌；④能渗入纤维化或干酪样的结核病灶内。Isoniazid在肝乙酰化而失活，约75％～95％药物（其中绝大部分为代谢物）在药后24h内从尿中排出体外。Isoniazid在肝乙酰化速度有种族遗传的差别，有快、慢两种代谢型。快者ｔ1/2为70min左右，慢者ｔ1/2为2～5h。在黄种人中，慢代谢型占10％～20％，在黑人和白人中慢者约占50％。

【临床应用】　Isoniazid为目前治疗各种类型结核病的首选药。临床上常与其他抗结核病药合用，单用适用于结核病的预防。

【不良反应】　Isoniazid在常用治疗量时不良反应较少，大剂量时或慢代谢型病人较易出现不良反应。有研究表明，本药不良反应的发生率约为5.4％，其中皮疹2％，发热1.2％，黄疸0.6％，外周神经炎0.2％。

１、神经系统毒性   可引起:①周围神经炎,表现为手、脚麻木等；②中枢神经系统症状:眩晕、失眠等。Isoniazid化学结构与维生素B６相似，其神经毒性可能与其增加维生素Ｂ６排泄，竞争性抑制Ｂ６参与的神经递质的合成有关。嗜酒者、儿童、营养不良者更易出现神经毒性。用isoniazid治疗结核病时可同时预防性应用维生素B６，否则每日5mg/kg isoniazid周围神经炎发生率可达2％，大剂量时可高达10％～20％。Isoniazid大剂量中毒可用等剂量的维生素Ｂ６对抗。

２、肝损伤　　用药期间可出现转氨酶升高、黄疸、多发性肝小叶坏死，故用药期间应定期查肝功能。

３、皮疹、发烧、粒细胞减少、嗜酸白细胞增加、血小板减少、口干、上消化道不适等。

肝功不良、癫痫、精神病患者及孕妇慎用。

【药物相互作用】 含铝的抗酸药可干扰isoniazid 的吸收；isoniazid具有肝药酶抑制作用，可减慢香豆素类抗凝药、phenytoin sodium、theophylline、carbamazepine、sodium valproate等药的代谢；rifampin和ethanol可增强isoniazid的肝毒性。

利福平  Rifampin

Rifampin又名利福霉素（rifamycin）,为人工半合成衍生物，又名甲哌利福（力复）霉素。

【抗菌作用】  Rifampin抗菌谱广，对结核杆菌、麻风杆菌、革兰阳性菌尤其耐药性金葡菌有强大的抗菌作用；对革兰氏阴性菌、某些病毒和沙眼衣原体也有抑制作用。Rifampin最小抑菌浓度为0.1μg～0.8μg/ml，但0.005μg～2μg/ml即可抑制结核杆菌生长，4μg/ml可抑制大多数分枝杆菌。对结核杆菌的抗菌强度与isoniazid相当，对静止期和繁殖期细菌均有效。可渗入吞噬细胞而杀灭细胞内的结核杆菌。微生物对单用rifampin可迅速产生耐药性，这与其作用靶点基因突变有关，但rifampin与其他抗结核病药之间无交叉耐药。在体内rifampin可增强isoniazid和streptomycin的抗结核杆菌作用，并延缓耐药性的产生。Rifampin的抗菌机制为：特异性地抑制敏感微生物的依赖DNA的RNA多聚酶，而阻碍其mRNA的合成，其结合点为该酶的β亚单位。对人体细胞的此酶无影响。

【体内过程】 Rifampin穿透力强。口服吸收良好，吸收率可达90％以上，2～4h血药浓度达峰值，口服600mg峰值浓度可达7μg/ml，但个体差异较大，食物可减少其吸收；广泛分布于各组织和体液，Vd值为1.0L/kg，体内大部分组织和体液内均可达到有效抗菌浓度；能进入细胞内、结核空洞内和痰液中。Rifampin主要在肝脏代谢，代谢物去乙酰基利福平有一定的抗菌活性。利福平及其代谢物经胆汁排出，可形成肝肠循环，胆汁中药物浓度较高；约60％的药物从粪便，30％从尿中排出体外，其中少半为原形药物。Rifampin t1/2约为1.5～5h，rifampin具有肝药酶诱导作用，可加快自身的代谢，服药2周时其t1/2可缩短40％。

【临床应用】　①各种类型的结核病：是目前治疗结核病的主要药物之一，常与其他抗结核病药合用以增强疗效，防止耐药性的产生。②麻风病：是目前治疗麻风病的最重要的药物之一。③耐药金葡菌及其他敏感菌的感染。④严重的胆道感染。　　

【不良反应】　不良反应发生率＜4％，约1.5％患者出现恶心、呕吐等胃肠反应，多不严重。少数人可出现药疹（0.8％）、药热（0.5％）等过敏反应。可引起肝损伤，出现黄疸等，正常肝功者较少见；慢性肝病、酒精中毒或与isoniazid合用时较易出现肝损伤，用药期间应定期检查肝功。动物实验表明rifampin有致畸作用，妊娠早期禁用。此外，因药物及其代谢物为桔红色，用药者的粪、尿、泪、汗、痰、乳汁等可染成桔红色。

【药物相互作用】　对氨水杨酸可延缓rifampin吸收，故两者合用应隔8～12hr。Rifampin有肝药酶诱导作用，可缩短口服避孕药、口服降糖药、口服抗凝血药、cortical hormones、digoxin、quinidine、ketoconazole、propranolol、clofibrate、人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制药、非核苷类逆转录酶抑制药等药物的t1/2。

利福喷汀和利福定  Rifapentine and Rifandin

Rifapentine和rifandin均为利福霉素衍生物。其抗菌机制和抗菌谱与rifampin相同，对结核杆菌的抗菌效力分别比rifampin强8倍和3倍，与isoniazid、乙胺丁醇等抗结核病药物有协同作用。此二药的t1/2较rifampin长, rifapentine的消除t1/2为13h。此二药与rifampin有交叉耐药。

吡嗪酰胺  Pyrazinamide

Pyrazinamide抗结核杆菌作用弱于isoniazid、rifampin和streptomycin，抗菌作用在酸性环境中较强。与isoniazid和rifampin合用有显著的协同作用。结核杆菌对单用本药迅速产生耐药性，但与其他抗结核病药无交叉耐药现象。口服易吸收，体内分布广泛，主要经肾滤过排泄，血浆t1/2 为9～10h。现临床上常采用低剂量（15 mg ~30mg/kg/d）、短疗程的pyrazinamide进行三联或四联联合用药，治疗其他抗结核病药疗效不佳的患者。较重且发生率较高的不良反应为肝损伤（剂量在40 mg ~50mg/kg/d范围时,肝损伤发生率可达15％，黄疸2％），很少发生肝坏死致死；现临床用量较安全。肝功异常者禁用。本药抑制尿酸的排泄，可诱发痛风。

乙胺丁醇  Ethambutol

Ethambutol抗结核杆菌作用比isoniazid、rifampin和streptomycin弱，对其他微生物几无作用。单用可产生耐药性，但较缓慢，且与其他抗结核病药无交叉耐药现象，对isoniazid和streptomycin耐药的菌株仍可有效。其抗菌机制可能为与二价离子Mg2＋结合，干扰细菌RNA合成。常与其他抗结核病药合用于治疗各型结核病，特别是用isoniazid 和streptomycin治疗无效的病人。口服吸收率约80％，2h～4h血药浓度达峰值。约75％的药物以原形经尿排出，t1/2 约为3h。目前常用量（15mg/kg/d）不良反应发生率低于2％。较严重的毒性反应为球后视神经炎（0.8％）, 表现为弱视、视野缩小、红绿色盲等，其发生率与剂量相关，停药可恢复。皮疹和药热的发生率分别为0.5％和0.3％。本药可引起50％患者的血尿酸盐水平增高。

链霉素  Streptomycin

Streptomycin是最早的抗结核病药，体外实验表明，本药0.4μg/ml即可抑制结核杆菌，高浓度可杀菌，10μg/ml对大多数结核杆菌有抗菌作用。本药不易透过细胞膜，故主要对细胞外结核杆菌有效；也不易透入纤维化、干酪化及厚壁空洞病灶内，故对这些病灶中的结核杆菌不易发挥抗菌作用；本药不易透过血脑屏障，故对结核性脑膜炎效果较差。结核杆菌对本药易产生耐药性，加之长期应用耳毒性增强，故本药在抗结核病药中的地位日趋下降。目前多联合用药治疗重症结核病，如播散性结核、结核性脑膜炎等。

对氨水杨酸  para-Aminosalicylic acid, PAS

PAS对结核杆菌仅有抑制作用，其作用远弱于isoniazid、rifampin和streptomycin。单用价值不大。耐药性产生缓慢。 注射剂应新鲜配制，避光保存，变色者不能再用。本药毒性低，但不良反应发生率可高达10％～30％，胃肠剌激症状较常见。其乙酰化物溶解度低，尿中浓度较高，少数病人可在肾析出结晶而损伤肾组织，加服碳酸氢钠可减轻这一不良反应。PAS可干扰甲状腺摄碘，使腺体肿大，停药后可恢复。由于现已有疗效好、病人耐受性好的抗结核病药物如rifampin和ethambutol，PAS已成为二线药物。

１、早期用药　早期结核多为浸润性，病灶血流量较大，药物容易进入病灶，而晚期常有纤维化、干酪化及厚壁空洞形成，药物不易接近结核杆菌；早期结核杆菌处于增殖期，对药物较敏感；早期病人抵抗力较好。

２、联合用药　大部分未接触过抗结核病药的结核杆菌对isoniazid、rifampin、ethambutol及streptomycin很敏感，但结核病对药物治疗反应缓慢，结核杆菌对单用药易产生耐药性，加之长期大剂量用药易产生毒性反应。因此为提高疗效、降低药物毒性、缩短疗程、防止或延缓耐药性产生，在结核病治疗中必须强调采用二联、三联甚至四联用药。联合用药中，必须保证至少有两个药对结核杆菌敏感。一般以isoniazid 为基础，加其他１～２个抗结核病药。对重症结核病如结核性脑膜炎、结核空洞、肾结核开始就应采用四个或更多抗结核病药合用。

３、长期全程规律用药　结核杆菌可处于对药物不敏感的静止状态，也可处于药物不易接近的环境，故治疗结核病需要长期全程规律用药。治疗结核在开始阶段多采用强化治疗，待病情得到控制后可采用维持治疗以巩固疗效防止复发。临床推荐的药物治疗方案有：①如无耐药现象，首先用isoniazid、rifampin和pyrazinamide治疗2个月，接着用isoniazid和rifampin治疗4个月；②isoniazid 和rifampin联合治疗9个月。