免疫功能异常和缺陷可引起机体多种疾病。免疫治疗（immunotherapy）是应用某些生物制剂或药物来改变机体的免疫状态，达到治疗疾病的目的。免疫治疗包括二个方面：一是免疫调节。即用物理、化学或生物学手段调节机体免疫功能。二是免疫重建。将正常个体的造血干细胞或淋巴细胞转移给免疫缺陷个体，以恢复其免疫功能。由于细胞生物学和分子生物学的迅速发展，对机体免疫功能的认识日趋完善，现已将免疫治疗推向一个新阶段。?

    Oldhan提出生物应答调节剂（biological response modifier, BRM）的概念：主要指来自生物体自身的一些分子和细胞，它们既是机体对内外环境刺激应答的效应机制，又是维持内环境稳定的重要因素。但许多非生物制剂亦有同样功效，现已研制出多种新型生物和非生物制剂，用于某些传染病、自身免疫病、抗移植物排斥和恶性肿瘤的治疗。?

（一）重组细胞因子?

    细胞因子是机体免疫系统内部、及免疫系统与其他系统间进行信息传递的工具。目前，已有多种细胞因子被重组成功，为临床应用奠定了基础。?

1、干扰素 

     干扰素（IFN）是一组具有特殊功能的糖蛋白。能与细胞表面相应受体结合，诱导细胞产生抗病毒蛋白，抑制病毒复制。可用于带状疱疹、乳头瘤病毒感染及各种疣等局部治疗。IFNα亦可降低患者血清中HBeAg滴度和病毒DNA水平，减轻肝脏受损程度，降低肝硬化发生率。另外，INFα和IFNβ可增强单核/巨噬细胞活性，促进FcrR表达，通过ADCC杀伤肿瘤细胞；亦能激活NK细胞发挥杀瘤效应。实验证明，造血系统肿瘤对IFNα和IFNβ敏感，而治疗实体瘤疗效较差，且毒副作用严重。若与某些化疗药物联合使用，可减少用量。IFN-γ则具有免疫调节作用。是单核/巨噬细胞强有力的激活剂；能促进多种细胞表达MHCⅡ类分子；促进Ｔ、Ｂ细胞分化和ＴC细胞成熟。但某些情况下，又能抑制ＴH2细胞；抑制FcεR表达，从而阻止I型超敏反应发生。?

2、白细胞介素 

     研究较多的是IL-2。它是Ｔ细胞最主要的生长因子，而Ｔ细胞在机体免疫应答及调节中均起重要作用，因此IL-2是保障机体正常免疫功能的关键。IL-2能促进活化Ｔ、Ｂ细胞的增殖和分化;诱导ＴC细胞分化为效应细胞；促使ＴC细胞产生IFN-γ；激活NK细胞，增强其杀伤肿瘤细胞活性等。业已证明，当ＴC细胞介导的抗瘤效应强烈时，低剂量IL-2即可激发机体抗瘤作用。鉴于IL-2单独注射时全身副作用大，临床上已试用IL-2体外激活患者外周血淋巴细胞，制成LAK细胞后再与小剂量IL-2联合应用，用于肿瘤治疗。亦可将IL-2基因导入肿瘤细胞，待扩增后再输入肿瘤病人。其疗效有待进一步观察。?

3、集落刺激因子

    集落刺激因子（CSFs）包括GM-CSF、G-CSF、M-CSF、IL-3、EPO等。不同的CSFS有不同的集落刺激作用。实验和临床观察表明，CSFS能明显促进造血过程，促进各类髓系白细胞的分化和成熟，并对成熟白细胞和白血病细胞亦有促生长作用。临床应用最多的是GM-CSF和G-CSF，对再生障碍性贫血有短期缓解作用；对化疗和放疗后机体造血系统功能之恢复，有明显治疗效果。近来又将CSFS与细胞周期特异性药物联用，以促进幼稚白血病向终末细胞分化，促使白血病细胞逆转。目前，CSFS已被认为是血液病和肿瘤治疗中一个令人振奋的新领域。?

4、肿瘤坏死因子

    肿瘤坏死因子（TNF）直接造成肿瘤细胞死亡的细胞因子。分TNFα和TNFβ，但两者生物活性相似。适当剂量的TNF表现为抗感染和炎症反应作用，如TNF促使白细胞粘附于血管内皮细胞，导致白细胞在炎症部位积聚，并可激活炎症白细胞发挥杀伤微生物作用；刺激免疫细胞释放细胞因子，包括CSF、IL-1、IL-6、IL-8、TNF和加强MHCI、Ⅱ类分子表达；但TNF单独应用人体毒性很大。TNF若与IFN、环磷酰胺联用，可产生协同效应，可望在肿瘤治疗方面，取得更好疗效。?

（二）化学合成制剂?

1、AS-101 

    AS-101的化学名为三氯（二氧乙烯-Ｏ，O'）合碲酸铵，是新合成的BRM。体外实验，AS-101能刺激淋巴细胞增殖，产生IL-2和CSFS；体内用药，可提高淋巴细胞对丝裂原的敏感性。其机理是：AS-101加速Ｃa2＋经钙通道回流。临床研究表明，艾滋病患者静注AS-101，可使Ｐ24抗原转阴，CD4＋Ｔ细胞明显增多。一些晚期癌症患者静脉用药后，体质增强（提高一个等级），CD4＋Ｔ细胞、CD4/CD8比值、TNF和IFN含量均有提高。研究者将AS-101的抗肿瘤作用，归因于AS-101的免疫促进作用。另外，由于AS-101与抗肿瘤药顺氯氨铂化学结构类似，故AS-101也有直接杀瘤作用。?

2 、胞壁酰二肽

     胞壁酰二肽（muramyl dipeptide，MDP）是分枝杆菌胞壁中最小免疫活性单位，具有非特异性抗感染和抗肿瘤作用。能直接刺激单核—巨噬细胞，使其活性增强10倍以至数百倍，促使IL-1、IL-6、IFN、CSFS和超氧离子释放；诱导内源性TNF生成，直接增强NK细胞杀伤力。临床发现MDP用于晚期肿瘤病人治疗时能恢复免疫功能，增强机体抵抗力。另外，MDP有弗氏完全佐剂的辅助活性。若将人工合成的MDP衍生物Ｂ30-MDP与经ｘ线照射的肿瘤细胞混合免疫动物，可激发ＴC细胞介导细胞毒效应，发挥特异性抗瘤作用，现已制成肿瘤疫苗用于临床。?

3、异丙肌苷

    异丙肌苷（isoprinosine,ISO）由N-二甲基氨基-2-丙醇和肌甙组成的复合物。ISO原是抗病毒药，其机理是干扰和抑制病毒RNA的复制。后来发现，ISO有类似胸腺素样活性，能诱导Ｔ细胞成熟；增强其对丝裂原（PHA）的敏感性，促进Ｔ、Ｂ细胞的活化、增殖和分化；激发体内MΦ和NK细胞的生物活性。临床研究表明，ISO的免疫增强作用，有利于艾滋病及肿瘤患者免疫功能的修复。?

（三）微生物制剂?

1、OK-432 

    是用溶血性链球菌弱毒株Su制备的细菌制剂，具有多种复杂的免疫作用。在体外能激活中性粒细胞、MΦ和NK细胞，发挥非特异性吞噬杀伤作用和抗肿瘤效应。在体内，可增强NK细胞活性。另外，OK-432能改善肿瘤患者淋巴细胞对丝裂原的敏感性；促进多种免疫细胞产生CSFS，刺激骨髓造血干细胞和各种祖细胞增殖和分化，使患者免疫状况明显改善。在临床上，已将OK-432单独或与化疗、放疗联合应用，以改善多种癌症患者免疫状况，修复和增强细胞免疫功能，达到延长生存期目的。?

2、卡介苗

     卡介苗（BCG）是免疫佐剂，具有良好的非特异性免疫增强作用。如能增强MΦ吞噬作用和溶菌酶活力；刺激MΦ释放IL-1；促进Ｔ、Ｂ细胞增殖和分化；增加NK细胞活性；促进造血干细胞成熟。还可引起某些肿瘤细胞坏死，阻止肿瘤细胞转移，消除机体对肿瘤抗原的耐受性，目前已用于某些肿瘤疾病的辅助治疗。?

（四）单克隆抗体及其交联物?

    用杂交瘤技术制备针对多种抗原决定簇的单抗，如抗TCR-CD3单抗、抗CD4单抗、抗IL及其受体单抗等。其中CD4分子主要存在于具有免疫调节作用的ＴH细胞表面,当抗CD4单抗与CD4＋Ｔ细胞结合后,可阻断CD4分子与MHCⅡ类分子的结合,经补体作用或ADCC效应清除部分CD4＋Ｔ细胞，引起免疫抑制。已在动物实验中，治疗移植物排斥反应和自身免疫病，取得较好效果。类风湿关节炎患者关节滑液中有较高IL-1含量，若注入抗IL-1单抗，局部症状明显缓解。用单抗作导向载体，与毒素、化疗药物或放射性同位素交联，制成针对肿瘤细胞、具有高度特异性和高杀伤力的交联制剂称生物导向制剂或生物导弹。其中，单抗与细胞毒性物质（如蓖麻毒素、白喉毒素等）的交联物，称免疫毒素（immunotoxin）。该制剂在骨髓移植时应用较多：它一方面清除骨髓中肿瘤细胞，使白血病患者自体骨髓移植复发率下降；另一方面，用抗Ｔ细胞免疫毒素处理骨髓，可预防GVHR。若将单抗与放射性同位素（如125I、131I、111I等）交联，经单抗导向和同位素辐射，其交联物无需进入细胞，即能杀伤靶细胞。且所用放射性同位素比普通放疗剂量小得多，能较好地保护周围正常组织。?

（五）过继免疫细胞?

    输注过继免疫细胞，为肿瘤的生物治疗开创了新的领域，尤其在消除肿瘤转移病灶方面，有明显优势。目前已有多种免疫细胞被应用于这一疗法。

1、淋巴因子活化杀伤细胞 

    即LAK细胞，是由IL-2刺激后产生的免疫效应细胞，具有广泛杀伤肿瘤细胞能力，对正常细胞无毒性。直接杀伤肿瘤细胞或分泌TNF、IFNα等细胞因子间接杀伤。目前认为，LAK细胞无需抗原致敏，就能杀伤NK细胞所不能杀伤的体外传代细胞和新分离的肿瘤细胞，而且无MHC限制性。被认为是很有潜力的抗肿瘤效应细胞。?

2、肿瘤浸润淋巴细胞 

     肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating Lymphocyte，TIL）是将肿瘤组织中浸润的淋巴细胞分离出来，用IL-2在体外激活增殖后，再回输体内，其杀瘤效应较LAK细胞强50～100倍。由于TIL有特异性杀瘤活性，对IL-2的刺激比LAK细胞敏感，活化TIL在体内应用时对IL-2依赖性较小。若与环磷酰胺联合应用，可取得更好杀瘤效果。

3、细胞因子基因重组免疫细胞 

    利用基因工程技术，将有关细胞因子基因导入免疫效应细胞（如TIL），使细胞因子（如TNF）基因随回输的TIL导向肿瘤灶，细胞因子则以自分泌或旁分泌方式在局部集聚，从而协同TIL发挥抗瘤效应。其设想令人鼓舞。

（一）微生物制剂?

1、环孢霉素Ａ 

     环孢霉素Ａ（CyclosporinA,CsA）是真菌代谢产物的提取物，由11个氨基酸组成的环形多肽。对Ｔ细胞有较高的选择性抑制作用。CsA通常作用于ＴH细胞激活的早期阶段。如阻止其IL-1R的形成，抑制IL-2的合成和释放等。对ＴS细胞有中等程度的激活作用。并可阻止ＴC细胞前体分化为成熟ＴC细胞，导致ＴC细胞介导的细胞毒作用受阻。大剂量CsA可抑制Ｂ细胞，影响抗体生成。CsA在抗移植物排斥和抑制自身免疫反应的几个重要环节上起针对性的作用。因CsA选择性高，对骨髓造血干细胞毒性远较其他免疫抑制剂低，CsA对NK细胞无抑制作用。目前，CsA已作为抗排斥反应首选药物。?

2、FK-506 

     是继CsA后发现的又一高效免疫抑制剂。FK-506为大环内脂类药物，分子式与CsA相同，但结构却不同。现已明确，FK-506是Ｔ细胞特异性免疫抑制剂，通过与胞浆内特异性结合蛋白作用，干扰或抑制Ｔ细胞内依赖钙信号转导，从而阻止细胞因子基因的转录。在体外，FK-506可抑制抗原和有丝分裂原激活Ｔ细胞，阻止细胞因子（如IL-2、IFN-γ、TNFα、GM-CSF等）释放和有关受体(如IL-2R、TF-R)的表达、阻止ＴC细胞前体分化。FK-506的这种抑制能力比CsA强10~100倍。在体内，FK-506对移植物抗宿主反应和迟发型超敏反应的抑制活性比CsA强10倍以上。另外，FK-506有亲肝性，可刺激术后肝细胞再生，并对因缺血或灌注损伤的肝肾有保护作用，现已用于肝移植患者。?

（二）化学合成制剂?

1、肾上腺皮质类固醇 

     可抑制ＭΦ趋化作用、阻止ＭΦ摄取和处理抗原、阻止IL-1释放。在一定浓度下，可控制淋巴细胞DNA复制、阻止IL-2释放、并能溶解破坏的Ｂ细胞、干扰ＴC细胞攻击杀伤靶细胞。因此，肾上腺皮质类固醇对免疫应答具有多方面的抑制作用。另外，还能稳定肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜，使C-AMP浓度升高，阻止血管活性物质释放，减轻炎症反应和某些超敏反应发生。已广泛用于预防和治疗超敏反应性疾病，自身免疫病的治疗以及预防和治疗移植物排斥反应。?

2、环磷酰胺

    环磷酰胺（Cyclophosphamide,CY）属烷化剂。主要作用是破坏DNA结构与功能，抑制DNA复制和蛋白质合成，阻止细胞分裂。对体液免疫有较强的抑制作用，亦可抑制细胞免疫,故应用广泛。实验发现，各种淋巴细胞及其亚群对CY敏感性不一致：Ts细胞和Ｂ细胞对CY敏感性高，而TH细胞较低，控制给药方式，可使CY选择性地杀伤ＴS细胞，导致细胞免疫应答增强。另外，CY又可诱发免疫耐受，产生特异性免疫抑制作用。临床上，CY多用于治疗肿瘤和多种自身免疫病，若与皮质激素联合应用，可减弱移植物排斥反应程度。?

（三）生物制剂?

1、抗淋巴细胞丙种球蛋白 

     抗淋巴细胞丙种球蛋白（antilymphocyte globulin,ALG）是将人外周血或胸导管淋巴细胞作抗原，免疫动物而获得的丙种球蛋白。ALG有较强的免疫抑制作用。进入机体后与淋巴细胞结合，经补体作用使淋巴细胞溶解，直接影响机体的特异性免疫应答。ALG主要用于移植排斥反应的治疗。?

2、免疫脂质体 

     脂质体（Liposome）是由类似胞膜的双层磷脂包裹毒性物质、或其他生物活性物质而形成的脂质微粒。若将抗体嵌入脂质体，即成为免疫脂质体(immunoliposome)。免疫脂质体可经抗体与靶细胞特异性结合，通过吞噬或胞饮方式进入靶细胞，并在胞内释放包裹物，杀伤靶细胞。?

  免疫重建（immune reconstruction）是将免疫功能正常个体的造血干细胞或淋巴细胞，移植给免疫缺陷个体，使后者免疫功能全部或部分得到恢复。由于造血干细胞来自骨髓或胚胎肝脏，故免疫重建疗法包括骨髓移植和胚胎肝移植。?

（一）骨髓移植?

1、同种异体骨髓移植

     由于供受者组织相容性差异和受者处于免疫缺陷状态，骨髓移植后常发生GVHR，使移植失败。若在术前用抗Ｔ细胞及其亚群单抗、或免疫毒素除去供者骨髓中成熟Ｔ细胞，即可避免GVHR。另外，由于Ｔ细胞分泌IL-3和GM-CSF，促进造血干细胞再生和其他细胞成熟，故临床上在除去供者骨髓Ｔ细胞的同时，常给予IL-3和GM-CSF，以提高骨髓移植成功率。异体骨髓移植长期存活的两种遗传基因细胞同时在受者体内存活和增殖；而受者体内的骨髓细胞、淋巴细胞和单核-巨噬细胞又完全来自供者，对于这种免疫重建后，受者能对供者组织相容性抗原产生耐受的机理尚不清楚。?

2、自体骨髓移植

    在肿瘤患者接受放疗或化疗前，常予先将患者骨髓取出，低温保存，待放疗或化疗结束后，再将低温保存的骨髓回输，以恢复其造血和免疫功能。目前该方法在多种肿瘤治疗中应用。?

（二）胚胎肝移植?

    胚胎肝含有大量造血多能干细胞，可作为免疫重建细胞来源。由于胚胎期免疫细胞遭受抗原刺激后易诱发免疫耐受，而胚胎肝组织中Ｔ细胞数含量极少，故移植后不易引起GVHR。过去，人们习惯于手术和服药来治疗疾病。自从首次应用疫苗，调动机体自身抗病能力后，在传染病预防领域取得辉煌成就。随着免疫学理论重大进展和生物学技术的飞速发展，使免疫治疗用药，从天然的细菌和真菌制剂，过渡到化学结构稳定和更有选择性制剂。大批针对免疫细胞膜受体、具有免疫应答调节作用的BRM被研制开发,并已用于血液、移植物排斥、肿瘤和自身免疫等疾病的治疗。未来的免疫治疗，有希望达到免疫定位修复、特异或高选择性免疫抑制、并免除复发。